5. Лекарственные средства

Препараты, используемые в лечении больных бронхиальной астмой имеют

своей целью воздействие на воспалительные изменения слизистой

оболочки бронхов и связанные с ними механизмы формирования

обструкции. Для предотвращения развития бронхиальной обструкции и

восстановления нормальной проходимости дыхательных путей в основном

применяются две группы лекарственных препаратов.

противовоспалительные средства и бронходилататоры.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ / интал, ломудал, кромолин /

Кромогликат натрия является нестероидным противовоспалительным

препаратом несистемного действия, применяемым при лечении астмы. Он

не является бронходилататором, антигистаминным или стероидоподобным

лекарственным средством. Наиболее широко используемым препаратом

является Интал.

Интал угнетает активность фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению

цАМФ, стабилизирует мембраны тучных клеток и блокирует поступление в

них Са++. При этом подавляется освобождение медиаторов. Препарат

более эффективен у больных аллергической формой бронхиальной

астмы молодого и среднего возраста. Однако и при неаллергических

формах его эффективность достаточно высока. Важно подчеркнуть, что

эффект наступает обычно через 2-4 недели от начала приема

препарата.

Лекарственные формы Интала:

• Интал в капсулах в виде порошка - 20 мг для вдыхания с помощью

турбоингалятора /спинхайлера/. Доза: 3-4 капсулы в сутки

• Интал-аэрозоль 1 мг, содержащий 200 ингаляционных доз натрия

кромогликата по 1 мг. Доза: 2 ингаляции 3-4 раза в сутки

• Интал-аэрозоль - 5 мг, содержащий 112 ингаляционных доз натрия

кромогликата по 5 мг. Доза: 2 ингаляции 3-4 раза в сутки /для

взрослых/,

• Интал в ампулах для ингаляций - 20 мг вещества в 2 мл водного

раствора. Используется через специальный распылитель /небулайзер/

Доза: 1 ампула 3-4 раза в сутки.

При необходимости доза может быть увеличена в 1,5-2 раза.

Прием препарата должен быть регулярным и длительным /месяцы/. При

отмене осуществляется постепенное снижение дозы. На фоне приема

интала возможно постепенное уменьшение дозы кортикостероидных

препаратов Водные растворы интала /оптикром, ломузол/ и

капсулированный препарат налкром используются при лечении

внелегочных аллергических поражений /аллергический конъюнктивит,

ринит, пищевая аллергия!.

При приеме интала /особенно его порошкообразной формы/ возможны

побочные эффекты - першение в горле, кашель, бронхоспазм, кожные

аллергические реакции. При выраженных побочных эффектах препарат

должен быть отменен. Применение бронходилататоров непосредственно

перед ингаляцией интала может предупредить появление кашля и

реактивного бронхоспазма.

НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ / тайлед /

Недокромил натрия - новый противовоспалительный препарат, который

при ингаляционном пути введения в 4 - 10 раз превосходит

кромогликат натрия по способности предотвращать развитие

бронхоспастических реакций. Тайлед представляет собой новое

противовоспалительное средство пиранохинолинового ряда, созданное в

целях локального воздействия на дыхательные пути.

Механизм его действия связан с ингибированием активации и выхода

медиаторов из различных клеток воспаления. Он оказывает защитное

действие в отношении антигенных раздражителей, физических и

химических факторов, а таюке при нейрогенном воздействии,

осуществляемом через систему тахикининов.

Тайлед эффективен при аллергической и неаллергической формах

бронхиальной астмы. Эффективность препарата была показана на

широком контингенте взрослых больных независимо от их возраста,

характера и тяжести течения бронхиальной астмы. Тайлед, как правило,

дает возможность отказаться от применения бронхолитических

препаратов, снизить дозу кортикостероидных гормонов /особенно их

ингаляционных форм/.

Лекарственная форма:

Тайлед - аэрозоль 2 мг, содержащий 112 ингаляций натрия недокромила

по 2 мг на одну ингаляцию. Доза: 2 ингаляции 2 раза в сутки.

Временное повышение дозы в 2 раза рекомендуется больным со средним

и особенно тяжелым течением астмы в начале курса лечения. Применение

препарата длительное, развитие эффекта - постепенное. Тайлед не

рекомендуется назначать детям, беременным и женщинам в период

лактации.

Возможные побочные эффекты: головная боль, тошнота, боли в животе,

аллергические реакции. Тайлед в момент ингаляции может вызывать

кашель или бронхоспазм. При значительной выраженности этих симптомов

необходима отмена препарата.

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ /ГКС/

Важнейшее место в терапии бронхиальной астмы отводится

глюкокортикостероидным гормонам. Их мощный лечебный эффект связан с

воздействием препаратов на различные звенья патогенеза бронхиальной

астмы /торможение синтеза или высвобождения медиаторов воспаления,

повышение уровня цАМФ и снижение цГМФ/. ГКС показаны всем больным

бронхиальной астмой тяжелого течения и значительной части больных с

течением средней тяжести /преимущественно ингаляционные формы/.

Широкий спектр побочных действий, возникающих при лечении ГКС,

требует врача повышенного внимания и высокого врачебного искусства

при их назначении. Сила терапевтического эффекта, его

продолжительность и выраженность побочных явлений в значительной

степени определяются дозой и способом введения препаратов. Больным

бронхиальной астмой ГКС назначают местно, парентерально и внутрь.

Местное /ингаляционное/ применение ГКС играет существенную роль в

терапии больных бронхиальной астмой и нередко дает возможность,

ограничив применение ГКС внутрь, снизить риск побочных эффектов,

наблюдаемых при их системном применении.

БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ /бекломет, бекотид/ - высоко

эффективный преп'арат местного применения.

Лекарственные формы:

• микроаэрозоль во фторуглеродном распылителе /ванцерил/ по 50, 100

и 200 мкг на 1 ингаляцию,

• капсулы по 50 мкг,

* суспензия для использования в небулайзере /в 1 мл 50 мкг/,

• дисковые формы /бекодиски по 100 и 200 мкг/, ингалируемые с

помощью дискового ингалятора "Дискхайлер".

Средние поддерживающие суточные дозы составляют 200-400 мкг, а при

лечении тяжелых форм заболевания - до 800-1000 мкг.

Отрицательные системные эффекты проявляются при длительном

применении высоких суточных - более 800 мкг доз препарата.

Местные побочные явления: сухость во рту, кашель, иногда кандидоз

полости рта. Для профилактики последнего рекомендуется полоскание

полости рта слабым раствором бикарбоната натрия. На фоне приема

беклометазона возможно постепенное снижение дозы или даже отмена

системных стероидов /требуется осторожность - "синдром отмены"/.

Беклометазон не следует применять при наличии выраженной обструкции.

Его назначают, когда бронхоспазм и гиперсекреция слиэи уменьшаются на

фоне приема бронхолитических препаратов и парентерального или

перорального применения ГКС.

ФЛУНИЗОЛИД /ингакорт/ - фторированный ГКС.

Лекарственная форма: аэрозоль для ингаляций - 120 доз по 250 мкг.

Суточная поддерживающая доза - 1 мг /2 ингаляции 2 раза в сутки/,

максимальная - 2 мг.

Побочные эффекты: локальные микозы, желудочно-кишечные

расстройства, изредка отмечаются системные эффекты.

БУДЕСОНИД - негалогенизированный ГКС.

Лекарственная форма: капсулы для ингаляций по 200 мкг 2 раза в сутки.

При необходимости доза может быть увеличена в 2-4 раза. Ингаляционное

введение используется для длительного лечения больных.

В купировании выраженных обострений роль ингаляционных

стероидов ограничена. Для купирования обострений в необходимых

случаях используется системное введение ГКС, чаще парентеральное.

Основным правилом системного лечения ГКС является назначение с

с самого начала высоких /адекватных тяжести состояния/ доз препаратов с

последующим их снижением. Величина доз и темпы их снижения

индивидуальны и зависят от многих факторов /степени тяжести

заболевания и данного обострения, индивидуальной чувствительности к

препарату, возраста, сопутствующих заболеваний/.

Препараты, используемые для парентерального и орального введения,

содержащие ГКС, представлены в Таблице 2.

Таблица 2

ЭКВИВАЛЕНТНЫЕ ДОЗЫ И ПЕРИОД БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПОЛУЖИЗНИ

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ (Белоусов Ю.Б. и др.,1993)

Препарат Эквивалентная доза, мг Период биологической полужизни Т ?

Кортизон 25 8-12 Быстродействующие

Гидрокортизон 20 ГКС

Преднизолон 5 12-36 Средней

Преднизон 5 12-36 продолжительности

Метилпреднизолон 4 12-36 действия

Триамцинолон 4 12-36

Дексаметазон 0,75 36-54 Длительного действия

По терапевтической активности таблетированные формы каждого из препаратов приблизительно эквивалентны.

При выраженных обострениях, тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматических осложнениях рекомендуется примененять большие дозы кортикостероидных гормонов через короткие интервалы, что достигается внутривенным введением препаратов. Считается, что требуемая концентрация ГКС в плазме может быть достигнута при введении 4-8 мг/кг гидрокортизона-гемисукцината или эквивалентных доз других препаратов с интервалами в 4-6 часов.

Противопоказаний для назначения больших доз стероидов в течение короткого времени /3-5 суток/ не существует, так как при астматическом статусе риск прогрессируюцей обструкции бронхов выше, чем возможность осложнений от глюкокортикоидной терапии. В терапевтической практике для купирования обострений чаще используются средние дозы ГКС /250- 500 мг гидрокортизона в сутки/, снижение дозы после ликвидации явлений обструкции, как правило, постепенное /5-7 дней/ с переводом больного на поддерживающие дозы ГКС, вводимые перорально или ингаляционно в сочетании с другими противоастматическими препаратами. Пероральное назначение ГКС показано в тех случаях, когда назначение других видов терапии, в том числе и парентеральное введение ГКС, оказывается недостаточно эффективным и требуется длительное системное введение препаратов. Возможно проведение кратковременных /10-14 дней/ курсов пероральных ГКС. Начальные дозы обычно средние - суточная доза 20-30 мг /в пересчете на преднизолон/. Побочные эффекты при коротких курсах /менее 10 дней/, как правило, не наблюдаются, отменять ГКС после кратковременного лечения можно сразу.

Если лечение пероральными ГКС проводится в течение нескольких недель или месяцев, целесообразна постепенная отмена препарата /темпы снижения доз индивидуальны/ с введением в терапию ингаляционных ГКС в сочетании с другой терапией.

Длительный прием препаратов, особенно в случаях, когда поддерживающие дозы превышают 10 мг, может вызывать развитие различных побочных эффектов: симптомокомплекс Иценко-Кушинга, усиление выделения кальция с ыочой и сстеопороз, замедление процессов регенерации, изъяэвления н пищеварительном тракте, повышение свертываемости крови со склонностью к тромбообразованиям, миопатии, подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с нарушением секреции многих гормонов /половых, роста и т.д./

Некотсрье побочные явления, особенно связанные с задежкой натрия и воды, менее выражены при применении синтетических ГКС /триамцинолон, дексаметазон/ в связи с их меньшим минералокортикоидныы действием.

Дексаметазон следует использовать в виде коротких курсов, поскольку он обладает выраженным угнетающим действием на кортикотропную функцию гипофиза.

Для ослабления побочных эффектов системное назначение ГКС должно согласовываться с суточным ритмом функциональной активности коры надпочечников /прием препаратов утром и днем в соотношении 2:1/. Этой же цели служит применение различных схем альтернирующего приема препаратов.

В большинстве случаев побочные действия ГКС поддаются коррекции и не требуют отмены препаратов. По показаниям следует назначать препараты калия, кальция и мочегонные. Катаболическое действие гормонов можно уменьшить анаболическими средствами. В некоторых случаях возможно назначение препаратов пролонгированного действия: кеналог-40, со сроком действия до 4 недель, флостерон - 7-8 недель. Однако они также не лишены побочных эффектов.

БРОНХОДИЛАТАТОРЫ

Препараты этой группы, повышающие внутриклеточную концентрацию цАМФ и/или понижающие уровень цГМФ, весьма значимы в лечении бронхиальной астмы, так как способны обеспечивать активную бронходилатацию. Наиболее существенное значение имеют препараты трех групп: стимуляторы адренергических рецепторов СИМПАТОМИМЕТИКИ; АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА;

М-холинолитики; МЕТИЛКСАНТИНЫ - препараты, действующие на гладкую мускулатуру бронхов /миолитики/.

СИМПАТОМИМЕТИКИ

В зависимости от сродства к адренергическим рецепторам все симпатомиметики делятся на три группы: вещества, возбуждающие альфа- и бетта- адренорецепторы; вещества, возбуждающие преимущественно бетта-1- и бетта-2- адренорецепторы; селективные бетта-2-адреностимуляторы, возбуждающие преимущественно бетта-2-адренорецепторы. В настоящее время в лечении боьных бронхиальной астмой используются, как правило, последние поскольку имеют менее выраженнные побочные эффекты.

ОРЦИПРЕНАЛИН /алупент, астмопент, ипрадол, метапротеренол/

Лекарственные формы: дозированный аэрозоль /400 доз по 0,75 мг /, таблетки по 20 и 10 мг, ампулы по 1 мл 0,05% раствора /0,5 мг/. Для купирования приступов применяется парентеральное введение /1 мл 0,05% раствора /. Длительность действия препарата 3-5 часов.

САЛЬБУТАМОЛ /альбутерол, вентолин/

Лекарственные формы: дозированный аэрозоль /200 доз по 0,1 мг/, таблетки по 2 и 4 мг, дисковая форма - вентодиски содержащие мельчайший порошок сальбутамола в дозах 200 или 400 мкг для ингаляций через "Дискхайлер". Ингаляции препарата рекомендуется использовать эпизодически для купирования приступов удушья. Пероральный прием препарата оказывает профилактическое в отношении приступов действие, назначается 2-4 таблетки в сутки.

ВОЛМАКС - таблетированный препарат, содержащий 4 и 8 мг сальбутамола. Однократный или двукратный прием внутрь обеспечивает бронходилатирующий эффект в течение суток.

САЛЬТОС - отечественный препарат с контролируемым замедленным высвобождением активного вещества /6 мг/ Средняя суточная доза 12 мг.

ФЕНОТЕРОЛ /беротек/ - Лекарственная форма: дозированный аэрозоль, содержащий 300 разовых доз по 0,2 мг. По длительности эффекта /7-8 часов / превышает другие бетта-2-адреностимуляторы. Препарат считается наиболее эффективным и наименее токсичным.

Существенное место в лечении должны занять новые ингаляционные бетта-2-адреностимуляторы длительного действия: салметерол и форматерол. Они ингибируют раннюю и позднюю фазы воспаления и снижают неспецифическую гиперчувствительность дыхательных путей.

СЕРЕВЕНТ /салметерол/ - ингалятор на 120 доз по 25 мкг, прием 2 раза в сутки, длительность действия 12 часов, дисковые формы салметерола по 50 мкг /ротодиски /. ФОРМАТЕРОЛ - обеспечивает. после ингаляции /24 и 48 мкг/ бронходилатирующий зффект в течение 10 -12 часов. Хотя бетта-2-адреностимугяторы не оказывают выраженных побочных действий на сердечно-сосудистую систему /тахикардия, артериальная гипертензия, нарушения ритма, токсическое влияние на сердечную мышцу/, НЕЛЬЗЯ ПОЛЬЗОВАТЬСЯ ЭТИМИ ПРЕПАРАТАМИ БЕСКОНТРОЛЬНО.

При избыточной терапии может возникнуть или усилиться блокада бетта-2-адренорецепторов. БОЛЬНЫМ СЛЕДУЕТ ОГРАНИЧИВАТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СИМПАТОМИМЕТИКОВ ДО 3-4 РАЗ В СУТКИ /6-8 ИНГАЛЯЦИЙ/. Особая осторожность требуется у лиц пожилого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью.

Нежелательно применение этой группы препаратов при наличии судорожной готовности, а также у больных тиреотоксикозом.

АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эффективность применения М-холинолитических препаратов в терапии бронхиальной астмы определяется ролью, которую играет парасимпатическая нервная система, в формировании бронхиальной обструкции,выраженной в разной степени у различных больных Главными представителями этой группы препаратов являются атропин и его аналоги, однако в настоящее время они почти не используются в лечения больных бронхиальной астмой в связи с выраженными побочными эффектами /резкое снижение секреции бронхиальных желез, высушивание слизистых, сгущение мокроты/. Обычно применяются аэрозольные дериваты атропина, лишенные нежелательных системных побочных действий.

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД /атровент/ - оказывает местное действие при минимальном системном всасывании. Лекарственная форма: дозированный аэрозоль, содержащий 300 доз по 20 мг на ингаляцию.

Назначается по 20-40 мкг 3 раза в сутки. Препарат обладает пролонгированным действием и используется скорее в качестве профилактического средства, чем для купирования приступов. Он более эффективен у пожилых людей независимо от формы астмы.

БЕРОДУАЛ - комбинированный препарат, содержащий беротек /50 мкг/ и атровент /20 мкг/. По клиническим наблюдениям, комбинация симпатомиметиков и холинолитических препаратов является более эффективной и быстродействующей, чем их раздельное использование.

ТРОВЕНТОЛ - новый отечественный антихолинергический препарат.

Дозированный аэрозоль по 40 мкг назначается 3-4 раза в сутки.

МЕТИЛКСАНТИНЫ

Метилксантины обладают бронходилатирующими свойствами и достаточно широко используются в лечении больных бронхиальной астмой.

Терапевтический эффект этой группы препаратов базируется на миолитическом действии и торможении высвобождения медиаторов, что в свою очередь связано с подавлением активности фосфодиэстераэы, блокированием аденозиновых рецепторов, усилением синтеза и высвобождением эндогенных катехоламинов.

Препараты применяются перорально в виде таблеток, капсул, спиртовых растворов и парентерально. Короткодействующие препараты теофиллина /максимум концентрации в крови достигается через 30-60 минут после приема/ используются, когда необходимо получить быстрый эффект при их применении,

ТЕОФИЛЛИН - назначается внутрь по 0,1-0,2 г 2-4 раза в день /после еды/.

Высшая суточная доза - 1,2 г.

ЭУФИЛЛИН (аминофиллин, диафиллин, синтофиллин) назначают внутрь по 0,1-0,15 г 2-3 раза в сутки в таблетках или капсулах. Внутримышечно эуфиллин вводят по 1-1,5 мл 24% раствора или по 2-3 мл 12% раствора, для внутривенного введения используется 2,4% раствор. Введение препарата должно производиться медленно, лучше капельно в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Максимальная суточная доза препарата 1,5-2 г.

При применении теофиллина важным является поддержание концентрации препарата в сыворотке крови на уровне между 5 и 15 мкг/мл, что обеспечивает отчетливый бронхолитический эффект при минимальном риске побочных реакций. Рекомендуется контролировать концентрацию препарата в крови.

Для длительного лечения предпочтительнее применять пролонгированные препараты, Они назначаются 1-2 раза в сутки, при этом в крови в течение 12-24 часов сохраняется постоянный уровень лекарственного вещества.

Существует значительное число импортных препаратов теофиллина пролонгированного действия, выпускаемых в таблетках или капсулах: теодур, теотард, дурофиллин, теобиолонг, слофиллин, слобид частота приема 2 раза в сутки; теодур - 24, унифил, эуфилонг - для однократного приема.

Отечественные пролонгированные препараты теофиллина /теопек и теобилонг/ применяются 2 раза в сутки по 300 мг, что обеспечивает поддержание терапевтической концентрации.

Побочные эффекты теофиллина - возбуждение, тремор, реже судороги, эпилептиформные приступы, тошнота, рвота, боли в желудке, выраженный диуретический эффект, повышение температуры тела. Наиболее тяжелыми бывают осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде нарушений ритма, гипотонических реакций. Эти отрицательные действия значительно менее выражены при приеме препаратов пролонгированного действия /более постоянная концентрация/.

Снотворные и никотин ускоряют элиминацию теофиллина, а прием макролидов, аллопуринола, замедляют ее.