Гены иммуноглобулинов и их экспрессия

Иммуноглобулины, уникальный маркер B-клеточных линий, являются гликопротеинами, состоящими из тяжелых и легких полипептидных цепей. Различают 5 видов тяжелых (H – heavy) цепей: g, m, a, e, d и два типа легких цепей (L – light): k и l. Особенностью иммуноглобулинов является отсутствие единого гена, кодирующего структуру всей полипептидной цепи, их экспрессия зависит от упорядоченной серии генных перестановок (реаранжировок) в локусах тяжелой и легкой цепей. Гипервариабельный регион тяжелой цепи включает сегменты V (variable – вариабельность), D (diversity – многообразие) и J (joining – присоединение) и является первым, перестраивающимся в течение развития B-клетки (рис. 4.2.2). Начальным событием в перестановке генов тяжелых цепей (H) является присоединение одного из нескольких сегментов D-области к сегменту J_H. Впоследствии сегмент V_H присоединяется к комплексу D/J_H. В процессе реаранжировки генов тяжелых цепей нуклеотиды, отсутствовашие внутри перечисленных сегментов в их зародышевой конфигурации, могут быть добавлены к структурам D-J_H и V_H-D-J_H ферментом терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой (TdT).

Константная область гена тяжелой цепи (C_H) остается отделенной от перестроенного комплекса VDJ интроном, и вся эта последовательность транскрибируется. При последующем созревании РНК происходит вырезание интрона (сплайсинг) между комплексом VDJ и проксимальным концом C-области; после трансляции белок m тяжелой цепи находится в цитоплазме пре-B-клеток. Каждая клетка-предшественник имеет два набора генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, но экспрессируется только один аллель. Этот феномен обозначают термином аллельное исключение.

После экспрессии m-белка происходит реаранжировка генов легкой цепи иммуноглобулинов. Первым шагом является присоединение сегмента V к сегменту J. Этот комплекс, отделенный от константной (C) области интроном, транскрибируется, и далее вырезание интрона между сегментами J и C приводит к формированию зрелого транскрипта V-J-C. Как и в случае тяжелых цепей, только один аллель легкой цепи экспрессируется в каждом B-лимфоците.

В результате экспрессии генов тяжелых и легких цепей на поверхности B-клетки появляется молекула иммуноглобулина, состоящая из двух тяжелых и двух легких цепей. Молекула иммуноглобулина закреплена на мембране B-клетки. Цитоплазматический карбоксильный конец тяжелой цепи состоит только из трех аминокислотных остатков и не может непосредственно проводить сигнал внутрь клетки. Сигнальную трансдукцию (передачу регуляторного сигнала) через иммуноглобулиновый рецептор осуществляют два трансмембранных белка (Iga и Igb), нековалентно связанных с молекулой тяжелой цепи.

Использование множества V-, D- и J-сегментов тяжелых и легких цепей, вставка и выпадение нуклеотидов при реаранжировке, а также соматические мутации в V-областях генов приводят к формированию репертуара B-клеток с различными антигенсвязывающими рецепторами. Полный репертуар иммуноглобулинов не представлен при рождении. Лимфоциты, экспрессирующие на мембране аутореактивный иммуноглобулиновый рецептор, подвергаются программируемой смерти (апоптозу) при связывании его со специфическим аутоантигеном (табл. 4.2.2.).