Злокачественные неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности ( агрессивные )
Этот вид ЗЛ составляет около 30% детских и 5-10% ЗЛ взрослых. Среди больных преобладают больные мужского пола.
Клиническая картина
Часто поражаются узлы шеи, надключичных областей и подмышечные. В
половине случаев больные предъявляют жалобы на кашель, одышку, боли в
грудной клетке, что обусловлено поражением переднего средостения,
плевры, легких.
В отличие от индолентных лимфом при ЗНЛ высокой степени злокачественности характерными являются В-симптомы - ночные поты, лихорад-
ка, потеря массы тела и др.
У 4-13% больных заболевание может начинаться с диспептических проявлений или болей в животе, что связано с первичным поражением ЗЛ различных отделов желудочно-кишечного тракта. Первое место по частоте поражения занимает желудок, затем следуют тонкая и толстая кишка.
У 7-16% больных ЗНЛ высокой степени злокачественности процесс может первично развиваться в зоне кольца Вальдейера, в котором чаще всего поражаются небные миндалины (37-66%). Отсюда идет метастазирование процесса в регионарные л/у шеи и отдаленные группы лимфатических узлов.
При поражении ЦНС больные могут предъявлять жалобы на головную боль, дискоординацию, головокружения, что обусловлено метастатическим заносом опухолевых клеток в мозговые оболочки.
Течение заболевания агрессивное с быстрым увеличением массы опухоли, выраженным синдромом опухолевой интоксикации, обширным метастазированием, тяжелыми осложнениями.
Лабораторные и инструментальные исследования.
В начале заболевания показатели периферической крови и костного мозга могут быть нормальными. В дальнейшем в зависимости от морфологического варианта опухоли у 10-30% больных агрессивными лимфомами может наблюдаться лейкемизация, т.е. в костном мозге и периферической крови появляются клетки, составляющие морфологический субстрат опухоли, а в дальнейшем гематологическая картина соответствует таковой при остром лимфобластном лейкозе. Особенно высок риск лейкемической трансформации у больных Т-клеточными лимфомами высокой степени злокачественности. Он достигает 30-50%, причем лейкемизация развивается в течение первых месяцев заболевания.
Больным агрессивными лимфомами проводится полный биохимический скрининг, включая так называемые системные маркеры: лактатдегидрогеназу (ЛДГ) сыворотки, церулоплазмин, М-градиент. Биохимические показатели дают важную информацию о состоянии многих внутренних органов и могут помочь врачу в диагностике метастатических поражений печени, почек, поджелудочной железы и других органов.
Системные маркеры позволяют косвенно судить о массе опухоли и ее биологической активности. При агрессивных лимфомах показатели ЛДГ и церулоплазмина бывают повышенными в 2-8 раз. Определение исходного уровня системных маркеров ЗЛ важно как с точки зрения первичной диагностики, так и с точки зрения оценки эффективности лечения.
При рентгенологическом исследовании грудной клетки у больных могут быть выявлены специфические поражения легких с инфильтративным ростом из лимфатических узлов средостения, развитием отдельных очагов или диффузных инфильтратов, компрессионные ателектазы. Довольно часто у этих больных обнаруживается экссудативный плеврит. В таких случаях показано проведение плевральной пункции с полной эвакуацией жидкости и ее цитологическим анализом.
При обследовании лимфатических узлов и органов брюшной полости ниже диафрагмы у больных агрессивными лимфомами выявляются конгломератный или инфильтративный типы поражения, причем плотность узлов при КТ в отличие от больных индолентными лимфомами неоднородная. У некоторых больных опухолевые конгломераты в брюшной полости или забрюшинном пространстве превышают в диаметре 10 см, что относится к прогностически неблагоприятным признакам. С помощью КТ у больных могут быть выявлены очаговые метастатические поражения печени, селезенки, почек в диаметре превышающие 10 мм. Значительно сложнее диагностировать диффузные поражения паренхиматозных органов, так как денситометрическая плотность лимфоидной ткани близка к плотности ткани печени и селезенки. Тем не менее, по комплексу КТ-признаков можно выявить вовлечение в процесс печени у 50% и селезенки у 30% больных.
Учитывая высокий риск поражения ЦНС больным агрессивными лимфомами показана консультация невропатолога, а при наличии патологической симптоматики - люмбальная пункция и КТ головного мозга.
Выделяют группу больных агрессивными лимфомами с высоким риском поражения ЦНС (при вовлечении в процесс орбит, костного мозга, периферической крови, яичек, назально-параназальных синусов и костей). Данной группе больных даже при отсутствии клинических проявлений поражения ЦНС показано проведение КТ головного и исследование спинно-мозговой жидкости.
Осложнения ЗЛ. Осложнения ЗЛ могут быть обусловлены прогрессирующим увеличением лимфатических узлов, метастазированием опухолевых клеток в паренхиматозные органы, гематологическими, метаболическими и иммунологическими нарушениями. Поражение кожи является следствием гематогенной диссеминации клеток ЗЛ и часто наблюдается при синдроме острой Т-клеточной лимфомы/лейкемии.
Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов может вести к компрессии окружающих органов и тканей, таких как сосудистые структуры (верхняя полая вена), дыхательные пути (трахея, бронхи), пищевод, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути. Серьезные нарушения возникают при инфильтративном росте ЗЛ из лимфатических узлов средостения в паренхиму легкого, плевру, перикард или миокард. Прорастание опухоли из лимфатических узлов сальника в стенку кишки нередко ведет к образованию язв, перфорации, кровотечениям, инвагинации или развитию синдрома нарушенного всасывания.
Поражение печени отмечается либо при подпеченочном блоке конгломератом лимфатических узлов с клинической картиной обтурационной желтухи, либо при гематогенном заносе опухолевых клеток в паренхиму печени и развитием очаговых или инфильтративных поражений.
Поражения ЦНС могут наблюдаться при прорастании опухоли в спинно-мозговой канал. Компрессия спинного мозга опухолью чаще встречается у больных агрессивными лимфомами. Имеют место также поражения головного мозга и черепно-мозговых нервов. При этом типично вовлечение в процесс мозговых оболочек. Относительно редко наблюдаются прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, подострая дегенерация мозжечка, миелопатия и нейропатия.
Вовлечение в процесс костного мозга наблюдается у 50-60% больных ЗНЛ низкой степени и у 10% - ЗНЛ высокой степени злокачественности. Анемия, нейтропения и тромбоцитопения встречаются у больных с поражением костного мозга ,как правило, в далеко зашедшей фазе заболевания. Метаболические нарушения могут проявляться в виде гиперурикемии у больных с большой массой опухоли. Это необходимо учитывать при проведении лечения, так как быстрое разрушение опухоли, ведущее к резкому повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови может вызвать резкое ухудшение функции почек и привести к почечной недостаточности. У 10% больных наблюдается гиперкальциемия, обычно связанная с костными деструкциями, вызванными метастатическими поражениями.
На фоне ЗЛ может развиваться вторая злокачественная опухоль с частотой 1-8%.
Прогноз зависит от морфологии опухоли и стадии заболевания. При индолентных лимфомах в I-II стадии после адекватной лучевой и химиотерапии 5-летняя безрецидивная выживаемость достигает 95%. Средняя продолжительность жизни больных с генерализованными формами (III-IV стадии) на фоне химиотерапии составляет 7-10 лет. Значительно хуже прогноз при агрессивных лимфомах. И, хотя он отличается у больных с различными морфологическими вариантами опухоли, в целом 5-летний рубеж преодолевают не более 35% больных.
Формулировка диагноза. Правильно сформулированный диагноз должен отражать название опухоли в соответствии с существующими классификациями, с указанием ее морфологической характеристики и стадии процесса.
Пример: Злокачественная неходжкинская лимфома, низкой степени злокачественности (лимфоцитарная), IV А стадия.
Злокачественная неходжкинская лимфома, высокой степени злокачественности (лимфобластная), III В стадия.
Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов. В перечень этих заболеваний могут быть включены:
1. Хронический лимфолейкоз
2. Болезнь Ходжкина
3. Инфекционные процессы,сопровождающиеся лимфаденопатией:
- инфекционный мононуклеоз
- ангина
- токсоплазмоз
- краснуха
- респираторные вирусные инфекции
- сепсис
4. Туберкулез
5. Саркоидоз
6. Сифилис
7. Злокачественные солидные опухоли с метастазами в лимфатические узлы (опухоли легких, средостения и др.)
8. Реактивные гиперплазии лимфатических узлов
9. Редкие формы поражения лимфатических узлов:
- синусный гистиоцитоз
- ангиоиммунобластная лимфаденопатия
- доброкачественная ангиофолликулярная гиперплазия
- доброкачественный синусный гистиоцитоз
При дифференциальном диагнозе ЗЛ с инфекционными заболеваниями обычно не возникает больших затруднений, так как часто очевиден диагноз основного процесса (инфекционного мононуклеоза, фолликулярной ангины, токсоплазмоза и т.д.), вызвавшего увеличение лимфатических узлов.
Так же прост диагноз реактивного лимфаденита, обусловленного наличием хронического очага инфекции.
Отличить ЗЛ от всех остальных групп заболеваний неинфекционной природы по физикальной картине и динамике процесса весьма сложно. Окончательное суждение может быть вынесено только после гистологического исследования лимфоузла.
Врачу следует придерживаться некоторых принципов в последовательности действий при проведении дифференциального диагноза у больных с лимфаденопатией:
- не начинать местного лечения до выяснения точного диагноза.
Особенно это касается местных тепловых и физиотерапевтических процедур, которые в случае опухолевой природы лимфаденопатии ведут к стимуляции метастазирования процесса;
- лимфоузел, превышающий 10 мм в диаметре, не обнаруживающий тенденции к уменьшению размеров в течение 6 недель, должен быть подвергнут биопсии и гистологическому анализу;
- выявление плотного, безболезненного лимфоузла в диаметре более 1,5 см или группы лимфоузлов с такими же характеристиками и тенденцией к увеличению у лиц пожилого возраста является поводом к срочному направлению больного на консультацию к онкологу.
Лечение. Выбор терапии ЗНЛ определяется морфологическим вариантом опухоли и стадией заболевания.
При оценке эффективности лечения больных ЗЛ используется терминология, несколько отличающаяся от таковой при острых лейкозах:
ПОЛНАЯ РЕМИССИЯ - нормализация размеров лимфатических узлов, печени, селезенки, исчезновение В-симптомов, экстранодальных поражений, восстановление нормальной картины периферической крови и костного мозга (признаки сохраняются не менее 1 месяца);
ЧАСТИЧНАЯ РЕМИССИЯ - уменьшение на 50% и более диаметра наиболее крупного конгломерата или лимфатического узла, улучшение общего состояния больного (0признаки сохраняются не менее 1 месяца);
ОТСУТСТВИЕ ЭФФЕКТА - 0не удается добиться уменьшения опухоли (лимфатических узлов, селезенки, эктранодальных поражений), улучшения соматического состояния, но при этом не отмечается и признаков прогрессирования заболевания;
ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ констатируют, когда, несмотря на проводимую терапию, у больного отмечается увеличение массы опухоли (лимфатических узлов, селезенки, печени, экстранодальных поражений).
Больным индолентными лимфомами в I стадии показана только лучевая терапия на область пораженных лимфоузлов. Максимальный терапевтический эффект наблюдается при суммарной дозе облучения не менее 35 Гр. Эта программа лечения обеспечивает 5-летнюю выживаемость 95% больных. Дополнительная химиотерапия у этих больных не улучшает результатов лечения. Исключение составляют больные с первичной локализацией в кольце Вальдейера. Этим больным в связи с высоким риском метастазирования показано проведение 3-х курсов полихимиотерапии (ПХТ) СОР или CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон) с последующей лучевой терапией и повторными 3-мя курса ПХТ по той же программе.
Во II стадии ИЛ 4-6 курсов ПХТ СОР, проводимые после лучевой терапии, являются необходимым этапом, снижающим частоту рецидивов.
Больным с III стадией ИЛ показана химиотерапия в виде монохимиотерапии или полихимиотерапии. Хорошо зарекомендовала себя программа "6+6", в соответствии с которой больному назначается хлорбутин в дозе 10 мг/сут в течение 6 недель, затем с 2-х недельными интервалами проводится еще 6 2-х недельных курсов лечения хлорбутином в той же дозировке. При наличии у больного В-симптомов, быстрого роста лимфоузлов или явлений компрессии внутренних органов показано назначение схем ПХТ: СОР, CVP, СНОР (циклофосфан, адриамицин, винкристин, преднизолон) 4-6 курсов в комбинации с лучевой терапией на опухолевые конгломераты. При отсутствии эффекта после 3-х курсов ПХТ, что является плохим прогностическим признаком, необходим переход на другую химитерапевтическую программу.
Задача в лечении больных ИЛ IV стадии состоит в индукции ремиссии путем проведения вышеназванных курсов моно- или полихимиотерапии с последующим применением консолидирующей лучевой терапии (ЛТ) на пораженные очаги.
У больных ИЛ нет повода стремиться во что бы то ни стало добиться полной ремиссии (ПР) путем интенсификации проводимой химиотерапии. Как показали крупномасштабные рандомизированные исследования отсутствие ПР в процессе лечения не влияет на выживаемость больных, которая при 5-летнем наблюдении оказалась одинаковой при полных и частичных ремиссиях (ЧР) у больных ИЛ.
У больных с медленным стабильным течением ИЛ допустима отсрочка цитостатической терапии на месяцы и годы до момента появления признаков прогрессирования опухоли: быстрого увеличения лимфоузлов, селезенки, появления симптомов опухолевой интоксикации.
Программы ПХТ, применяемые в лечении индолентных лимфом:
СОР:
Циклофосфан 400 мг/м внутримышечно или внутривенно 1-5 дни
Винкристин 1,4 мг/м внутривенно 1-й день
Преднизолон 60 мг/м внутрь 1-5 дни
Повторение цикла через 21 день (от 1-го дня предыдущего цикла).
Всего проводится 6-8 циклов.
СНОР:
Циклофосфан 750 мг/м внутримышечно или внутривенно 1-й день
Адриабластин 50 мг/м внутривенно 1-й день
(доксорубицин)
Винкристин 1,4 мг/м внутривенно 1-й день
Преднизолон 100 мг/м внутрь 1-5 дни
Повторение цикла через 21 день (от 1-го дня предыдущего цикла).
Всего проводиться 6-8 циклов.
В отличие от ИЛ лимфомы агрессивные требуют безотлагательного назначения химиотерапии и дополнительной ЛТ на очаги поражения больших размеров, не регрессировавшие или регрессировавшие не полностью в результате применения комбинации цитостатиков. Монохимиотерапия у больных этой группы является малоэффективной.
При лечении больных АЛ с I-II стадией рекомендуется первоначально проводить лучевую терапию с последующей ПХТ для закрепления полученного результата. При выборе тактики лечения в этой группе следует учитывать неблагоприятные прогностические факторы, снижающие эффективность лечения: фолликулярный тип строения опухоли, низкое содержание в опухолевой массе клеток в фазе клеточного цикла, наличие обширных (более 10 см в диаметре) опухолевых масс, большое число пораженных лимфатических узлов и лимфоидных органов, возраст больных старше 60 лет, серьезная сопутствующая патология, высокий уровень ЛДГ (более 500 ед/л), ремиссия, получаемая после проведения более, чем 3 курсов ПХТ и более).
При лечении больных с благоприятным прогнозом можно ограничиться облучением регионарных лимфоузлов по одну сторону диафрагмы в комбинации с ПХТ.
Пациентам с неблагоприятным прогнозом рекомендуется в начале проводить химиотерапию по схемам ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон) или СНОР с последующим облучением пораженных лимфоузлов.
Тактикой выбора лечения больных ЗНЛ промежуточной степени злокачественности III-IV стадий является курсовая химиотерапия. Схемы I поколения - СОР, МОРР, С-МОРР - обеспечили получение полной ремиссии (ПР) у 45-60% больных, а длительные ремиссии отмечены лишь у 30-40% лиц. Недостатком всех схем I поколения является относительно высокая частота межкурсовых рецидивов и поражение ЦНС.
Схемы II поколения (СНОР-Bleo, BACOD, M-BACOD, COP-BLAM) включают препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер и обеспечивающие снижение частоты изолированных поражений ЦНС.
Для лечения больных ЗНЛ промежуточной степени злокачественности с резистентностью к ПХТ были разработаны программы химиотерапии III поколения, включающие несколько высокоактивных химиопрепаратов, к которым не развивается перекрестная резистентность (МАСОР-В, ProMAGE/Cyta BOM). Наиболее перспективной из названных программ является МАСОР-В, которая позволяет получать длительную, свободную от рецидивов выживаемость у 75% больных.
При лечении больных ЗНЛ высокой степени злокачественности с благоприятным набором прогностических факторов используется комбинированная химио- и лучевая терапия. Индукцию ремиссии начинают со стандартной схемы СНОР с последующими 2 курсами консолидации после достижения ремиссии. Облучение верхней половины тела обычно проводится в дозе 40 Гр, а области живота - в дозе 25,5 Гр. При развитии панцитопении, а также при достижении ПР после ПХТ дозу ЛТ уменьшают до 30 Гр. Использование этой методики позволяет добиться 2-летней выживаемости у 40-50% больных лимфобластной лимфомой и 50-60% больных лимфомой Беркитта. Преимуществом предложенной комбинации химиотерапии и облучения считают независимость результатов от возможностей диагностики по стадиям.
Неблагоприятными являются те случаи ЗНЛ высокой степени злокачественности, когда первоначальная химитерапия не обеспечивает достижения ПР, а ЛТ применяется вслед за ПХТ не с целью консолидации, а с целью лечения.
Частота полных ремиссий при ЗНЛ высокой степени злокачественности III-IV стадий может быть увеличена до 80-90% при использовании многофазовой ПХТ по таким программам, как СОР/ВLАМ/IMVP-16, или СОР-ВLАМ. Введение в лечебную практику таких программ основывается на концепции применения "гибридных" режимов, заключающихся в быстрой последовательной смене химиотерапевтических комбинаций и синергическом действии нескольких противоопухолевых препаратов, обеспечивающих повышение эффективность лечения. Терапия лимфом всегда должна носить интенсивный характер и проводиться длительно (не менее 2 лет), предусматривая обязательную профилактику поражений ЦНС. Дозы химиопрепаратов являются критической детерминантой адекватности лечения, однако при этом необходимо четкое сопоставление терапевтического и токсического эффектов.
Программы ПХТ, применяемые в лечении агрессивных лимфом:
СОРBLAM.
Циклофосфан 400 мг/м внутримышечно или внутривенно 1-й день
Винкристин 1 мг/м внутривенно 1-й день
Адриабластин 40 мг/м внутривенно 1-й день
(доксорубицин)
Преднизолон 40 мг/м внутрь 1-10 дни
Натулан 100 мг/м внутрь 1-10 дни
(прокарбазин)
Блеоцин 15 мг внутривенно 14-й день
(блеомицн)
Повторение цикла через 21 день (от 1-го дня предыдущего цикла).
Всего проводиться 6-8 циклов.
MACOP-B.
Метотрексат 400 мг/м внутривенно 2,6,10 дни
Адриабластин 50 мг/м внутривенно 1,3,5,7,9,11 дни
(доксорубицин)
Циклофосфан 350 мг/м внутривенно 1,3,5,7,9,11 дни
Винкристин 1,4 мг/м внутривенно 2,4,6,8,10,12 дни
Блеоцин 10 мг внутривенно 4,8,12 дни
(блеомицин)
Преднизолон 75 мг/м внутрь 1-15 дни
Ко-тримоксазол 2 таб. 2 раза в день внутрь 1-15 дни
Кетоконазол 200 мг 1 раз в день внутрь 1-15 дни
Циклы проводятся каждые 3 недели в течение 6 месяцев.
Перспективным методом, предотвращающим нежелательные эффекты агрессивной химиотерапии, является трансплантация костного мозга (ТКМ). Опыт крупных гематологических центров показывает, что использование ТКМ наряду с химио-лучевой терапией, позволяет увеличить эффективность лечения ЗНЛ.
Медицинская реабилитация может проводится в местных домах отдыха или санаториях (физиотерапия не проводится).
При экспертизе трудоспособности больных ЗЛ необходим строго индивидуальный подход в каждом случае. Так, при заболевании I-II и IIIA стадий больные нуждаются в продлении больничного листа на весь период лечения (4-6 мес и более). По окончании лечения больные должны быть признаны трудоспособными, если характер и условия их труда не противопоказаны им в связи с заболеванием. Таким больным определяется III группа инвалидности для приобретения новой профессии и перевода на другую работу. При IIБ, IIIБ стадиях, требующих длительного лечения, особенно при наличии осложнений, профессиональная деятельность больных может стать затруднительной, а иногда и невозможной. Ряду больных может быть определена II группа инвалидности, другим - целесообразно обеспечить работу в специально созданных условиях. В дальнейшем при повторных освидетельствованиях в случаях достижения полной ремиссии они могут быть признаны трудоспособными. В IV стадии заболевания, при частичных и коротких ремиссиях, прогрессировании процесса должна предоставляться I группа инвалидности.
Всем больным ЗЛ противопоказаны работы, связанные с воздействием повышенной радиации, инсоляции, токов высокой частоты, токсических веществ, солей тяжелых металлов и др.