25

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ГЕМАТОЛОГИИ И КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ

“УТВЕРЖДАЮ”

Начальник кафедры

полковник медицинской службы

А.А.Новик

“____” сентября 1997 г.

доктор медицинских наук полковник медицинской службы

НОВИК А.А.

Л Е К Ц И Я

по гематологии

Л И М Ф О М Ы

для слушателей VI факультета

Обсуждена на заседании кафедры

“____” _______________ 1997 г.

___________________________

Санкт-Петербург

1997 г.

С О Д Е Р Ж А Н И Е

Введение

1. Определение.

2. История вопроса.

3. Распространенность и эпидемиология.

4. Классификация.

5. Этиология и патогенез.

6. Характеристика различных видов лимфом.

7. Лабораторные и инструментальные исследования.

8. Дифференциальный диагноз.

9. Лечение.

10. Медицинская реабилитация больных лимфомами.

Заключение

Л И Т Е Р А Т У Р А

а) Использованная при подготовке текста лекции:

1. Руководство по гематологии под ред. А.И.Воробьева в 2-х томах, М. Медицина, 1985.

2. В.И.Мазуров, Н.Н.Климко. Клиническая гематология, СПб, 1993.

3. Начальная гематология под ред. А.В.Хоффбранда, Лондон, 1993.

б) Рекомендуемая слушателям для самостоятельной работы по теме лекции:

1. Руководство по гематологии под ред. А.И.Воробьева в 2-х томах, м. Медицина, 1985.

2. В.И.Мазуров, Н.Н.Климко/Клиническая гематология, Спб, 1993.

Н А Г Л Я Д Н Ы Е П О С О Б И Я

1. Таблицы:

- схема кроветворения;

- классификация гемобластозов;

- классификация злокачественных лимфом;

- программы цитостатической терапии злокачественных лимфом.

Слайды по теме лекции № 1-19

2. Эпидиаскоп, диапроектор.

“____” _________________ 199 ___ г.

Цель лекции - дать современные представления об этиологии, патогенезе, диагностике, лечении различных видов лимфом.

Определение. Лимфомы - гетерогенная группа опухолей иммунной системы внекостномозгового происхождения, субстратом которых являются лимфоидные клетки.

История вопроса. Представления о лимфомах менялись в зависимости от описания природы клеток, составляющих субстрат опухоли. Среди первых названий, использованных для обозначения этого заболевания, фигурирует “лимфосаркома”, предложенная немецким патологом Р.Вирховым в 18863 году. С 1928 года широкое распространение получил диагноз “ретикулосаркома”, который ввел Oberling для обозначения одной из форм опухолей костей, которая по своей природе, как он считал, существенно не отличалась от такой же опухоли лимфатических узлов. Длительное время различные опухоли лимфоузлов обозначались как “ретикулосаркомы”. В 1960-70 гг. Р.Д.Штерн, Н.А. Краевский и другие патоморфологи предлагали отказаться от диагноза “лимфосаркома” и использовать термины “ретикулосаркома” или “ретикулез”. Эти тенденции отражали представления о ретикулярной клетке, как родоначальной кроветворной, материнской по отношению к лимфоидным элементам. Многочисленные классификации ретикулосарком, предложенные в тот период, в настоящее время имеют лишь исторический интерес.

Среди первых классификаций, отражающих особенности клинического течения и ориентирующих на дифференциальный подход, следует выделить классификацию Rappaport (1966 г.). Он же ввел в обиход впервые использованный в 1883 году Billrott термин “злокачественная лимфома”. В большинстве стран Европы и США этот термин получил широкое распространение. В России он принят не всеми авторами. Так, в “Руководстве по гематологии” под редакцией А.И.Воробьева (1975 г.), предложено обозначать лимфомы как нелейкемические гемобластозы и выделять среди них лимфоцитомы - внекостномозговые опухоли из зрелых лимфоцитов и лимфосаркомы - внекостномозговые опухоли из бластных клеток лимфатической природы. При этом обращается внимание на важность первичной локализации процесса и рекомендуется ставить диагноз, учитывая в нем как название опухоли, так и пораженный орган: например, лимфоцитома желудка, лимфосаркома селезенки и т.д.

Однако следует признать, что общепринятым в среде клиницистов и патоморфологов в настоящее время является термин “злокачественная лимфома”.

Распространенность и эпидемиология. Максимальный уровень заболеваемости злокачественными лимфомами составляет 10,6 - 13,7% для мужчин и 7,0 - 9,5% для женщин в высокоразвитых странах. Минимальная заболеваемость лимфомами характерна для Индии, Пакистана. Некоторые виды ЗЛ имеют географические особенности. Так, лимфома Беркитта встречается преимущественно в Центральной Африке, а лимфома тонкой кишки с секрецией тяжелых цепей свойственна для Средиземноморья. На территории бывшего СССР в 1990 году ЗЛ составляли 51,3% от числа всех зарегистрированных гемобластозов. Наибольший удельный вес ЗЛ отмечается в Азербайджане (до 63,6%), Узбекистане и Туркмении (до 64,6%), самый низкий - в Белоруссии (40,4%). В России в 1990 году заболеваемость ЗЛ составила 6 человек на 100000 населения. В структуре смертности от злокачественных новообразований (1990 г.) населения СНГ ЗЛ составляют 2,5%. Смертность мальчиков наиболее выражена в 4 года (2,4%), девочек в 3 года (1,3%), второй пик у лиц обоего пола приходится на 70 - 74 года. Мужчины умирают в 2 раза чаще женщин.

Классификация. ЗЛ подразделяются на 2 группы:

1) болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз),

2) неходжкинские ЗЛ (ЗНЛ).

Если в классификации лимфогранулематоза у патоморфологов и клиницистов различных школ нет каких-либо разногласий, то в вопросе выбора оптимальной классификации ЗНЛ существует много нерешенных проблем. Число гистологических классификаций ЗНЛ с их модификациями приближается к десятку, что отражает незавершенность попыток слить воедино морфологические, иммунологические, генетические, кинетические и клинические особенности этой разнородной группы опухолей иммунной системы.

В основу каждой классификации легли представления о биологическом содержании и морфологических проявлениях дифференцировки лимфоцитов. Общепризнанными положениями остаются следующие:

1. Лимфоциты являются основой системы иммунитета, главная их функция заключается в формировании ответа на вторжение в организм биологически чужеродных субстанций. Лимфоциты тесно взаимодействуют при этом с системой фагоцитирующих макрофагов.

2. Лимфоциты, возникающие в костном мозге, являются некоммитированными и дифференцируются в первичных лимфоидных органах (в вилочковой желез и, вероятно, у человека в костном мозге), циркулируют в лимфатических сосудах, поселяясь во вторичных лимфоидных органах (лимфатических узлах, селезенке, миндалинах, лимфоидных образованиях стенки ЖКТ и дыхательных путей, кожи и др.).

3. Т- и В-лимфоциты заселяют определенные различные топографические зоны вторичных лимфоидных органов: например, В-лимфоциты располагаются в лимфоидных фолликулах и мякотных шнурах, а Т-лимфоциты - в паракортикальной зоне лимфатических узлов.

4. Лимфоциты способны к морфологическим проявлениям дифференцировки (бласттрансформация) после соответствующего антигенного воздействия.

5. В-лимфоциты (малые лимфоциты) в ходе трансформации могут становиться пролимфоцитами с “расщепленными” ядрами и иммунобластами, в итоге превращаясь в плазмоциты. Возможна обратная трансформация в малый лимфоцит (клетка иммунологической памяти). Подобно этому, в паракортикальной зоне Т-лимфоциты могут трансформироваться в Т-иммунобласты, которые затем становятся эффекторными клетками иммунной системы.

6. В-клетки формируют гуморальный иммунитет, т-клетки - клеточный.

7. В- и Т-клетки могут быть точно идентифицированы иммунологическими методами и с помощью ДНК-гибридизации.

8. Соотношение В- и Т-лимфоцитов в крови, лимфатических узлах, селезенке, миндалинах, костном мозге в нормальных условиях относительно постоянно.

Кульминация попыток создать морфологическую классификацию ЗНЛ, несущую биологический смысл, отразилась в серии статей, опубликованных в 70-х годах . Усилия разрешить сложности и противоречия, возникшие в результате такого внезапного прилива классификаций, были организованы Национальным Раковым Институтом США и привели к созданию Рабочей формулировки ЗНЛ для клинического применения (1982 г.). Рабочая формулировка не претендует на роль новой гистологической классификации и предложена как Среда для перевода терминологии существующих классификационных систем из одной в любую другую, что позволяет, таким образом, сделать результаты лечения лимфом в центрах, пользующихся разными классификациями ЗНЛ, сопоставимыми. Следует подчеркнуть, что Рабочая формулировка основана на критериях, применимых к гистологическим срезам, окрашенным гематоксилин-эозином, и не использует результаты других методов исследования, в том числе иммунологических. Это ограничивает применение Рабочей формулировки в условиях, когда заметно возрастает доля Т-клеточных ЗНЛ. Новый вариант широко используемой в европейских странах Кильской классификации (Lennert K., Feller A.C., 1992) вводит в качестве систематических признаков деление лимфо: 1) по степеням злокачественности, 2) по клеточным типам (В- и Т-клеточные лимфомы) и 3) по сходству опухолевых клеток с клетками различных фаз дифференцировки и функциональной активности лимфоидного ряда.

Мы приводим 2 наиболее распространенные классификации, каждая из которых с одинаковым успехом может быть использована в клинической практике.

Рабочая классификация ЗНЛ: рекомендации экспертов международной

группы

1. ЗЛ низкой степени злокачественности (ЗЛ НСЗ)

а) из малых лимфоцитов, подобных лимфоцитам при ХЛЛ; плазмоцитоидная;

б) фолликулярная, преимущественно из малых клеток с расщепленным ядром;

в) фолликулярная, смешанная, из малых с расщепленным ядром и больших клеток.

2. ЗЛ промежуточной степени злокачественности (ЗЛ ПСЗ):

а) фолликулярная, преимущественно из больших клеток;

б) диффузная из малых клеток с расщепленным ядром;

в) диффузная, смешанная, из малых и больших клеток;

г) диффузная из больших клеток с расщепленным и нерасщепленным ядром.

3. ЗЛ высокой степени злокачественности (ЗЛ ВСЗ):

а) иммунобластная из больших клеток;

б) лимфобластная;

в) из малых клеток с неращепленным ядром; лимфома Беркитта.

Кильская классификация

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

В-клеточные лимфомы Т-клеточные лимфомы

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

Низкой степени злокачественности

Лимфоцитарные:

ХЛЛ Грибовидный микоз

Пролимфоцитарный лейкоз Синдром Сезари

Волосатоклеточный лейкоз Лимфоэпителиоидная

Лимфоплазмоцитарная Ангиоиммунобластная

(иммуноцитома)

Плазмоцитарная Лимфома Т-зоны

Центробластно-центроцитарная Плеоморфноклеточная

Центроцитарная

Моноцитоидная

Высокой степени злокачественности

Центробластная Плеоморфноклеточная из

средних и крупных клеток

Иммунобластная Иммунобластная

Лимфома Беркитта

Крупноклеточная анапласти- Крупноклеточная анапласти-

ческая ческая

Лимфобластная Лимфобластная

Редкие типы Редкие типы

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

Определение стадии процесса проводится на основании либо классификации An Arbor, 1971 г. (см. раздел “лимфогранулематоз”), либо классификации Mathe, 1976 г., которую мы приводим ниже:

Стадия I - поражение одной или двух смежных групп узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы, или наличие одного экстранодального инфильтрата (Iэ).

Стадия II - поражение двух или более групп лимфатических узлов, расположенных по обе стороны диафрагмы, возможно наличие экстранодальных инфильтратов (III э) и поражение селезенки (III с) или наличие т того, и другого (III эc).

Стадия IV - поражение нелимфатических органов (костного мозга, легочной паренхимы, плевры, печени, почек, ЖКТ и др.), которое сочетается или не сочетается с поражением лимфоузлов.

Стадия V - лейкозное поражение костного мозга с лейкемической картиной периферической крови, которое развивается вслед за первичным нодулярным или экстрамедулярным поражениями. Эта стадия выделяется только у больных ЗНЛ, поскольку в настоящее время отсутствуют данные о возможности лейкозной трансформации лимфогранулематоза.

Локальное поражение в IV стадии, доказанное гистологически, обозначается символом: - легкие, Н - печень, М - костный мозг, О- кости, Р - плевра. поражение печени и костного мозга - всегда IV стадия.

Каждая стадия подразделяется на две подгруппы в зависимости от отсутствия (А) или наличия (В) одного или нескольких общих симптомов заболевания: ночных потов, температуры тела выше 38 С, похудания на 10% и более за 6 месяцев.

Этиология и патогенез. Хотя в большинстве случаев ЗЛ развиваются без какого-либо предшествующего лимфоидного нарушения, врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния и хроническая антигенная стимуляция увеличивает риск их развития.

Злокачественные лимфомы встречаются в 45 - 100 раз чаще у реципиентов трансплантатов, чем в общей популяции. В половине случаев процесс носит локальный характер, у другой половины имеет регионарную или генерализованную форму. И в той, и в другой группах отмечается высокая частота поражений центральной нервной системы. У посттрансплантационных лимфом встречается в ряде случаев своеобразие в течение и исходе. Некоторые лимфомы, являясь морфологически злокачественными. по своей природе были поликлоновыми и спонтанно разрешились после снятия иммуносупрессивной терапии.

Роль вирусов в этиологии лимфом до настоящего времени полностью не определена. Однако есть ряд наблюдений, демонстрирующих устойчивое сочетание некоторых видов ЗЛ с отдельными вирусами. Так, вирус Эпштейна-Барра (ЕВУ) ассоциируется с лимфой Беркитта и саркомой носоглотки. Не исключена его роль и при других лимфопролиферативных процессах. Отмечена небольшая, но стойкая тенденция повышения частоты ЗЛ у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Отличие клинических и морфологических проявлений, связанных с ЕВУ, может быть обусловлено различным иммунным ответом хозяина. Установлено, что ЕВУ также участвует в развитии мосттрансплантационных лимфом. Примечательно, что в ряде случаев эти ЗЛ отвечают на терапию антигерпетическим препаратом “ацикловир” в чистом виде или в комбинации с иммунодепресантами.

Американскими и японскими исследователями были выделены ретровирусы у больных грибовидным микозом и острой Т-клеточной лимфомой. Последняя нозологическая форма представляет собой относительно новый синдром, редко встречающийся в США и Европе, и более характерный для Японии и Карибского региона. Этот вид вируса был назван вирусом человеческой Т-клеточной лимфомы/лейкемии. Есть основания полагать, что и при других вирусах ЗЛ может играть этиопатогенетическую роль.

Наследственная предрасположенность связана с врожденным нарушением в иммунной системе, на фоне которого отчетливо повышается вероятность развития ЗЛ. Цитогенетические исследования позволили выявить у больных ЗНЛ хромосомные аберации преимущественно по типу транслокации 14-й и 8-й хромосом.

Факторы окружающей Среды. Опубликованы данные о связи гербецидов с ЗЛ кожи и диоксина с лимфомой кожи. Кроме того, длительный контакт с асбестом и органическими растворителями может индуцировать лимфопролиферативные заболевания. Изучается взаимосвязь заболеваемости ЗЛ с систематическим воздействием на организм наркотических веществ на силиконовой основе.

ЗНЛ низкой степени злокачественности (индолентные лимфомы)

Клиническая картина

Жалобы. Обычно больные предъявляют жалобы на увеличение лимфатических узлов в одном регионе или генерализованное. Лимфоузлы, как правило, безболезненые, плотные. Беспокоят также слабость, утомляемость, учащение респираторных инфекций.

Если больные обращаются в III -IV стадии заболевания, то, как правило, они отмечают ночные поты, лихорадку до 38 С и выше, не связанную с инфекционными причинами, прогрессирующую потерю массы тела.

В отдельных случаях отмечаются поражения кожи с различной морфологической картиной.

При поражении лимфомой желудка или кишечника могут наблюдаться диспептические явления и боли.

Селезенка обычно безболезнення, имеет четкие контуры.

При осмотре больного необходимо внимательно обследовать носоглотку, миндалины, так как их поражение и вовлечение в процесс кольца Вальдейера встречается при ИЛ намного чаще, чем при болезни Ходжкина и других вариантах ЗЛ. У больных ИЛ показаны консультации ЛОР-специалиста и проведение непрямой ларингоскопии.

Могут быть выявлены специфический плеврит и асцит, обусловленные как поражением серозных выстилок полостей, так и явлениями обструкции, особенно при абдоминальном варианте лимфомы.

Крайне редким для данного типа ЗЛ является поражение ЦНС, однако могут встречаться нарушения в периферической нервной системе, обусловленные компрессией по ходу нервных стволов или спинного мозга при эпидуральном росте опухоли.

Лабораторные и инструментальные исследования. Алгоритм диагностики для всех видов ЗЛ может быть представлен в следующем виде:

I-й этап - клинико-лабораторные исследования, определение биологической активности процесса и общей соматической картины (клинический анализ крови+тромбоциты; общий анализ мочи; биохимический скрининг с определением уровня ЛДГ, церулоплазмина; общепринятые рентгенологические и функциональные исследования);

2-й этап - цитологическая и гистологическая диагностика варианта лимфомы (аспирационная биопсия лимфатического узла; операционная биопсия лимфатического узла: экспресс-анализ мазков-отпечатков, гистологическое исследование);

3-й этап - стадирование процесса (дополнительные рентгенологические исследования: нижняя лимфография, компьютерная томография лимфоузлов выше и ниже диафрагмы, в том числе и забрюшинных; люмбальная пункция; сцинтиграфия печени, селезенки. почек; исследование костного мозга: стернальная пункция, трепанобиопсия; биопсия печени, селезенки, лимфоузлов при лапароскопии или под контролем УЗИ).

Предлагаемый набор лабораторных и инструментальных методов исследования позволяет врачу решить вопросы, касающиеся морфологического субстрата опухоли, ее распространенности, наличия В-симптомов и биологической активности процесса.

При ИЛ показатели периферической крови в начале заболевания обычно нормальные. Детальное изучение мазка крови, однако, может выявить качественные изменения в виде расщепления или вдавления в ядрах лимфоцитов. Картина костного мозга, полученного при стернальной пункции, также обычно не имеет отклонений от нормы. Однако трепанобиопсия позволяет выявить паратрабекулярные лимфоидные поражения у 85% больных в начале заболевания.

Рентгенография органов грудной полости в сочетании с линейной томографией позволяет получить информацию о поражении средостения, легких и плевры. При выявлении признаков опухолевого роста в исследуемом регионе больным необходимо проводить компьютерную томографию (КТ) как метод с высокой разрешающей способностью. Поражение лимфатических узлов выше диафрагмы наблюдается у 30-40% больных ИЛ.

Методами выбора для обследования лимфатических узлов и паренхиматозных органов ниже диафрагмы являются ультрасонография и КТ. С помощью УЗИ могут быть диагностированы поражения лимфатических узлов как в абдоминальной, так и в забрюшинной области. Однако метод имеет недостатки, заключающиеся в ограниченной разрешающей способности для точного описания лимфатических узлов парааортальной зоны, брыжейки, тонкой кишки, таза, особенно на фоне значительной гепато-спленомегалии или наличия скоплений газа в желудке и толстой кишке. Оптимальным из неинвазивных методов для изучения лимфатических узлов и паренхиматозных органов у больных ЗЛ является КТ.

Критериями поражения лимфатических узлов при КТ является увеличение одного узла какой-либо анатомической группы более 15 мм или нескольких узлов одной анатомической группы до 10 - 12 мм. Выделяют несколько форм поражения при ЗЛ, выявляемых при КТ: изолированное поражение лимфатических узлов, пакет лимфатических узлов, конгломерат лимфатических узлов, инфильтративный тип. Изолированными считаются одиночные, увеличенные, не связанные между собой лимфатические узлы. Пакетом называют группу лимфатических узлов, тесно прилегающих друг к другу, но при этом сохраняющие свои четкие контуры и разделенных между собой тканью с меньшей оптической плотностью. Конгломерат представляет собой образование однородной плотности с ровными или бугристыми контурами, состоящее их лимфатических узлов. При инфильтративном типе поражения однородная по оптической плотности лимфоидная ткань располагается по ходу лимфатических стволов и часто имеет неровные контуры.

Вовлечение лимфатических узлов брюшной полости у больных ЗЛ достигает 65-77%, таза 44%. При этом изолированные поражения лимфатических узлов определяются у 80%, пакеты - у 45%, конгломераты - 33%, лимфоидная инфильтрация - у 35-37% больных ЗЛ.

Определение морфологического субстрата опухоли проводится методами цитологического и гистологического исследования. Материал для цитологического анализа получают при проведении тонкоигольной аспирационной биопсии пораженного лимфоузла. Этот метод ни в коей мере не должен противопоставляться гистологическому исследованию. Главной задачей аспирационной биопсии является получение материала для быстрого патоморфологического анализа и заключения о клеточном составе опухоли с постановкой предварительного диагноза. Этот метод экспресс-диагностики часто оказывает практическому врачу неоценимую помощь в его работе. Следует заметить, что в классических случаях ЗЛ при получении достаточного по количеству и качеству материала и высокой квалификации цитоморфолога совпадение диагноза по данным аспирационной биопсии и гистологического заключения отмечается в 85-92%. Тем не менее, окончательное суждение о виде опухоли выносится только после проведения операционной биопсии и гистологического исследования. Ряд общих положений, касающихся этого этапа, следует учитывать лечащему врачу.

Гистологическое исследование лимфатических узлов может не дать никакой диагностической информации, когда нарушаются следующие правила получения биоптата, обращения с ним и гистологической обработки:

• при операционной биопсии лимфатического узла терапевту совместно с хирургом следует выбрать наиболее оптимальное место биопсии. Нецелесообразно проводить биопсию паховых и верхне-шейных лимфатических узлов у больных с генерализованной лимфаденопатией, поскольку структура лимфатических узлов в этих зонах нередко изменяется за счет воспалительных процессов или хронической антигенной стимуляции;

• выбирают наиболее крупный и неглубоко лежащий лимфатический узел;

• главным критерием в выборе размеров операционной раны должна быть возможность иссечь лимфатический узел с наименьшими повреждениями;

• удаленный со всеми предосторожностями лимфатический узел обертывают в марлю, смоченную физиологическим раствором, и немедленно доставляют в гистологическую лабораторию.

Гистологическое заключение должно быть кратким и ясным. В случаях, когда оказывается невозможным по тем или иным причинам определить точно тип лимфомы, не следует коллекционировать суждения, полученные во всех доступных патоморфологических лабороториях. Правильная терапевтическая тактика может быть избрана, если патологоанатом установит к высокой или низкой степени злокачественности относится лимфома в таком сложном диагностическом случае.