6.4.2. Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания.
Лимфопролиферативные заболевания, развивающиеся после аллогенной трансплантации костного мозга, во многих случаях связаны с вирусом Эпштейна-Барр и являются важной причиной летальных исходов у пациентов, успешно перенесших миелотрансплантацию. У большинства больных с EBV-ассоциированными лимфопролиферативными заболеваниями выявляются агрессивные В-клеточные неходжкинские лимфомы. Реципиенты аллогенного костного мозга относятся к группе высокого риска: в различные сроки после миелотрансплантации лимфомы возникают более чем у 10% пациентов, причем у детей в 4 раза чаще.
Молекулярная биология EBV-ассоциированных лимфом. Геном EBV, как и других герпесвирусов, представлен двуцепочечной линейной ДНК. В инфицированной клетке линейный геном EBV высвобождается из вириона и замыкается в кольцо, образуя внутриядерную эписому (внехромосомную генетическую структуру, плазмиду). Кольцевой вирусный геном редуплицируется вместе с геномом клетки. Осуществляется этот процесс клеточным ферментом ДНК-полимеразой. После деления обе дочерние клетки оказываются инфицированными. В трансформированных EBV клетках in vitro выявляют активность нескольких генов этого вируса: 6 ядерных антигенов (EBNAs), 2 латентных мембранных белков (LMP-1 и 2) и некодирующих ранних РНК (EBERs). В клетках опухолей in vivo эти гены могут функционировать в разной степени. Так, в клетках лимфомы Беркитта обнаружена экспрессия только EBERs и EBNA-1. Этого достаточно для репликации вирусных эписом клеточной ДНК-полимеразой, вертикального распространения вирусного генома и неограниченной пролиферации инфицированных клеток. В то же время, ограниченная экспрессия вирусного генома позволяет инфицированным клеткам избежать иммунного контроля, так как белок EBNA-1 по своей структуре близок к клеточным белкам. При EBV-положительных случаях лимфогранулематоза в клетках Березовского-Штернберга-Рид обнаруживается также функционирование генов LMP-1- и 2.
Ядерные белки EBNA-2 и -3 являются главными мишенями клеточного иммунитета в организме. В этой связи частота посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний может уменьшиться при снижении интенсивности иммуносупрессивной терапии. Кроме того, в эксперименте получены положительные результаты лечения этой группы лимфом с помощью EBV-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов.
6.5.3. Оппортунистические вирусные инфекции.
Оппортунистические вирусные инфекции у больных с онкогематологическими заболеваниями возникают вследствие развития вторичного иммунодефицита, ассоциированного с основным заболеванием и проводимым лечением. У этой категории больных вирусы, вызывающие распространенные персистентные и острые инфекции, становятся значительно более патогенными, чем при нормальном состоянии гуморального и клеточного иммунитета. Наибольшее значение в качестве возбудителей оппортунистических вирусных инфекций имеют герпесвирусы и вирусы острых респираторных инфекций.
Герпесвирусы. Известно 8 вирусов герпеса человека (HHV). Группа включает вирусы простого герпеса 1 и 2 типов (HHV-1 и 2), вирус ветряной оспы/опоясывающего лишая ((HHV-3), вирус Эпштейна-Барр (HHV-4), цитомегаловирус (HHV-5), вызывающий поражение плода с опасными последствиями для развития и жизни ребенка, но безопасный для иммунокомпетентных лиц, HHV-6 и 7 - возбудители распространенной детской инфекции - внезапной экзантемы и HHV-8, выявленный недавно в клетках саркомы Капоши. Инфицированность взрослого населения герпесвирусами достигает 70-90% для вирусов, передающихся со слюной (HHV- 1, 3, 4, 5, 6 и 7) и 10-30% для вирусов, передающихся половым путем (HHV-2 и 8). Одно из характерных свойств герпесвирусов - способность персистировать в организме иммунокомпетентного хозяина без клинических проявлений. При иммунодефиците, в том числе вызванном онкогематологическим заболеванием и/или иммуносупрессивной терапией, персистирующие герпесвирусы реактивируются и могут вызвать тяжелые заболевания с летальным исходом. Так, частым осложнением аллогенной трансплантации костного мозга является интерстициальная пневмония, этиологическим агентом которой могут быть HHV-1, 2, 3, 5 и 6. Реактивация этих герпесвирусов наблюдается у половины пациентов, пневмония развивается у 15-20%. Посттрансплантационные вирусные пневмонии – одна из частых причин гибели реципиентов аллогенного костного мозга. Среди посттрансплантационных герпесвирусных осложнений описаны также энцефалит, гепатит и апластическая анемия.
Для адекватного лабораторного контроля репродукции герпесвирусов у иммунокомпрометированных больных необходимо использовать полимеразную цепную реакцию. Основой профилактики и лечения герпесвирусных осложнений является назначение эффективных противовирусных препаратов (ацикловир, ганцикловир, фоскарнет). В последнее время получены положительные результаты при использовании специфических цитотоксических лимфоцитов.
Вирусы острых респираторных инфекций. В эту группу входят вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы, аденовирусы, реовирусы, Все эти вирусы интенсивно циркулируют в человеческой популяции. Если у иммунокомпетентных лиц инфекция обычно протекает без тяжелых последствий, то при вторичном иммунодефиците часто развиваются тяжелые пневмонии. При этом в 40% случаев эти вирусы являются единственными этиологическими факторами заболевания. Диагностика острых респираторных инфекций включает вирусологические и серологические методы.