Нейтрофилы

Нейтрофилы появляются в результате деления и развития плюрипотентной стволовой клетки в костном мозге. Продолжительность нейтрофилопоэза - 6-10 дней. Регуляция продукции нейтрофилов осуществляется сложной системой стимуляторов и ингибиторов гранулоцитопоэза, которые вырабатываются премущественно макрофагами, моноцитами и нейтрофилами.

Нейтрофилы покидают костный мозг и поступают в кровь под действием таких факторов, как ИЛ-1 и компонент комплемента С3е. В норме примерно 90% всех нейтрофилов находится в костном мозге, 2-3% в периферической крови и 7-8% - в тканях. Примерно половину нейтрофилов периферической крови составляют циркулирующие клетки, а вторую половину - нейтрофилы пристеночного пула. Таким образом, в анализе крови мы определяет 1-1.5% всех нейтрофилов организма. В ответ на хемотактические стимулы из тканей (С5а, лейкотриен В4 и пр.) часть часть циркулирующих нейтрофилов может переходить в пристеночный пул. В периферической крови нейтрофилы находятся в среднем 6-10 часов, а затем попадают в ткани, где существуют 1-4 дня. Погибшие нейтрофилы выводятся через желудочно-кишечный тракт.

Основная задача нейтрофилов, противоинфекционная защита, выполняется с помощью хемотаксиса (мобилизации и миграции), фагоцитоза микроорганизмов и внутриклеточного уничтожения и переваривания. В ходе выполнения своей задачи нейтрофилы погибают. Нейтрофилы, моноциты, а также микроорганизмы на разной стадии разрушения и поврежденные клетки здоровых тканей составляют гной. Характерный зеленоватый цвет гноя обусловлен наличием в нем миелопероксидазы, которая входит в состав гранул нейтрофилов.

Нейтроцитоз

Увеличение количества циркулирующих нейтрофилов более 7.5х10х9/л - нейтроцитоз - является одной из самых распространенных аномалий крови. Нейтроцитоз может развиваться вследствии увеличения продукции нейтрофилов, мобилизации костномозгового резерва и перераспределения пристеночного пула (таб. 2). Наиболее часто повышенная продукция нейтрофилов связана с хроническим воспалительными или инфекционными процессами. Острые инфекционные и воспалительные процессы способствуют мобилизации костномозгового резерва и перераспределения пристеночного пула нейтрофилов и их количество может увеличиваться до 20-30х10х9/л, и более. Характерными признаками реактивного нейтроцитоза являются:

• "сдвиг влево" или увеличение количества палочкоядерных нетрофилов;

• появление токсической зернистости - гранул в цитоплазме;

• повышение количества щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Лейкемоидные реакции чаще возникают у детей, чем у взрослых. При дифференциальной диагностике нейтроцитозов и лейкемоидных реакции основной задачей является выявление лейкозов и негематологических опухолей. Прежде всего следует подчеркнуть, что при лейкемоидных реакциях не бывает выраженного бластоза периферической крови и костного мозга. Лейкоцитоз с резким сдигом влево и увеличением количества бластов (или чуть позднее, промиелоцитов) в костном мозге может наблюдаться при выходе из иммунного агранулоцитоза, но это состояние очень кратковременное (несколько часов - сутки) и повторное исследование снимает все сомнения.

Чаще лейкемоидные реакции напоминают миелопролиферативные заболевания, в частности, ХМЛ. Но миелопролиферативные заболевания - это, как правило, длительно существующие состояния, сопровождающиеся соответствующей клинической картиной (признаками интоксикации, оссалгиями, спленомегалией и т.д.). В плане обследования таких больных обязательными являются стернальная пункция и трепанобиопсия. Характерными для ХМЛ лабораторными признаками являются выраженный сдвиг влево - до миелоцитов или промиелоцитов, низкая щелочная фосфатаза нейтрофилов, увеличение количества эозинофилов и базофилов. Может быть увеличенным количество тромбоцитов. Костный мозг гиперклеточный с пробладанием гранулоцитарного ростка. Выявление филадельфийской хромосомы подтверждает диагноз.

Во всех случаях сомнений (лейкоз или лейкемоидная реакция) нельза начинать цитостатическую или гормональную терапию, надо обследовать повторно до получения недвусмысленных результатов, а не лечить предполагаемую болезнь.

Реакции системы крови на рак чрезвычайно разнообразны, они включают в себя и лейкемоидные. При этом возможны реакции 2 или даже 3 ростков кроветворения (нейтрофильный лекоцитоз + тромбоцитоз или лейкоцитоз + эритроцитоз - при гипернефроме). Трудно выявить какие-либо закономер-ные реакции крови на определенные формы рака, однако во всех случаях неясных нейтроцитозов и лейкемоидных реакций следует заподозрить опу-холь. Следует отметить, что выявление такой опухоли может быть сложной диагностической задачей.

Нейтроцитоз сам по себе обычно безопасен, осложнения (нарушения мозгового кровообращения, приапизм и т.д.) могут возникнуть при гиперлейкоцитозе (>200.0). В этих случаях применяют лейкоцитоферез, антикоагулятную терапию, цитостатики.

Нейтропения

Нейтропения - т.е. снижение количества нейтрофилов менее 2.0х10х9/л может возникать вследствии снижения продукции нейтрофилов, повышенной их деструкции или перераспределения в сосудистом русле (таб 3). Выделяют три степени тяжести нейтропении: легкая - до 1.0х10х9/л, средняя - 1.0-0.5 и тяжелая или агранулоцитоз - менее 0.5. Риск возникновения инфекции повышается при нейтропении средней тяжести, при агранулоцитозе, особенно остро возникшем, она неизбежна, если не принимать специальные меры.

Сущестуют врожденные формы нейтропении, например, синдром Костмана - крайне тяжелая фарма патологии с количеством нейтрофилов < 0.1, ко-торая, как правило, заканчивается летальным исходом, а также идиопатическая доброкачественная нейтропения (0.3-1.5) или аутосомно-доминантно наследуемая циклическая нейтропения.

Многие приобретенные гематологические заболевания сопровождаются нейтропенией, наиболее выражена она при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме.

Нейтропения, индуцированная приемом медикаментов, может быть связана как с цитостатическим воздействием на гранулоцитопоэз, так и разрушением нейтрофилов и их предшественником вследствии аномальной чувствительности пациента к препарату. Выделяют несколько причин возникновения нейтропении при применении медикаментов, к которым аномально чувствителен больной:

• необычная индивидуальная фармакокинетика препарата, которая приводит к повышению концентрации препарата или его метаболитов в организме;

• аномальная чувствительность предшественников гранулоцитопоэза к препарату;

• иммунные реакции, при которых нейтрофилы и их предшественники разрушаются антителами, направленными против медикаментов, адсорбированных на поверхности клеток или иммунными комплексами, содержащими препарат.

Иммунные нейтропении начинаются обычно через 10-14 дней после начала приема препарата или сразу после повторного приема и развиваются очень быстро. Клинически такой лекарственный агранулоцитоз проявляется лихорадкой, ознобом, нарушением сознания и пр. В анализе крови агранулоцитоз или полное отсутствие нейтрофилов. Изменения в костном мозге зависят от уровня поражения гранулоцитарных клеток, почти всегда резко снижено количество созревающих клеток. Через 2-3 дня после отмены препарата может быть бластоз, нормализация костного мозга наступает через 4-7 дней, крови - через 7- 14 дней. Летальность при иммунных нейтропениях превыщает 30%.

Аутоиммунные нейтропении, при которых в организме образуются антитела к специфическим рецепторам на поверхности нейтрофилов, не сопровождаются характерными изменениями костного мозга, поэтому дагноз может быть подтвержден только после выявления антинейтрофильных антител.

У детей и лиц, недавно получавших цитостатики, выраженная нейтропения может возникать при бактериальных инфекциях в связи с малым костно-мозговым резервом.

Гиперспленизм нередко проявляется нейтропенией, поэтому у таких больных следует определять размеры селезенки.

Тяжесть и частота возникновений инфекционных осложнений зависят от степени выраженности нейтропении и от скорости ее развития, поэтому быстро развившиеся агранулоцитозы очень опасны.

Хроническая нейтропения клинически чаще всего проявляется аномально протекающей, нередко рецидивирующей инфекцией. Признаки локального инфекционного процесса снижаются при количестве нейтрофилов < 0.5, а при < 0.2 они могут не определяться. Возбудителями обычно являются бактерии и грибы.

Лабораторное обследование таких больных должно включать в себя исследование костного мозга (стернальная пункция и трепанобиопсия), которое позволит выявить гематологические заболевания (АА, МДС, ОЛ, ММ и пр.), метастазы опухолей в КМ, остеомиелофиброз, дефицит витамина В12.

При умеренно выраженных нейтропениях следует повторно исследовать кровь, поскольку нередко встречаются лабораторные ошибки, связанные с техническими погрешностями, длительным хранением крови или наличием парапротеинов. Иммунологическое исследование позволяет выявить антитела к нейтрофилам. В сложных случаях проводят функциональные пробы для оценки величины костномозгового резерва (проба с преднизолоном) и пристеночного пула (проба с адреналином).

Лечение больных с нейтропенией включает в себя лечение основного за-болевания и борьбу с инфекционными осложнениями. Для медикаментозно индуцированной нейтропении обязательным является отмена препарата. Применение глюкокортикоидов таким больным не показано, основной задачей является лечение инфекции, а гранулоцитопоэз быстро восстанавливается самостоятельно. Для лечения аутоиммунных нейтропений применяют преднизолон, плазмоферез, цитостатики и в/в иммуноглобулин.

Следует подчеркнуть, что применение глюкокортикоидов не стимулирует гранулоцитопоэз, а наоборот, способствует нарушению функций фагоцитов, поэтому их применение у всех остальных больных с нейтропенией может быть опасным. Препараты лития тоже нарушают функцию нейтрофилов, а эффект развивается медленно и далеко не у всех, поэтому к этим препаратам следует относиться с осторожностью. Гиперспленизм может быть показанием к спленэктомии.