Молекулярные основы фагоцитоза.

Для выполнения своих функций фагоциты имеют на клеточной поверхности три группы специфических рецепторов (адгезивные молекулы; рецепторы для иммуноглобулинов и комплемента; лейкоцитарные антигены).

Адгезивные молекулы.

В эту группу входит большое количество гликопротеинов, которые способствуют прикреплению клеток-предшественниц, лейкоцитов и тромбоцитов к компонентам экстрацеллюлярного матрикса и эндотелию. Поверхностные адгезивные молекулы лейкоцитов называются рецепторами и способны к взаимодействию с молекулами (лигандами), находящимися на поверхности клеток-мишеней.

К адгезивным молекулам относятся:

1. Семейство иммуноглобулинов, которое включает рецепторы, реагирующие с антигенами Т-клеток и иммуноглобулинами, а также антиген-независимые поверхностные адгезивные молекулы (рецепторы для ростовых факторов).

2. Селектины, способствующие адгезии лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию при воспалении или в процессе коагуляции.

3. Интегрины, которые, в свою очередь, разделяются на три подкласса: а)очень поздние активационные антигены (стимулируют адгезию клеток к экстрацеллюлярному матриксу); б) адгезивные молекулы лейкоцитов (участвуют в иммунологически опосредованных реакциях); в) цитоадгезины (способствуют взаимодействию тромбоцитов и сосудистой стенки).

Все перечисленные группы адгезивных молекул имеют большое значение в развитии и поддержании воспаления, иммунного ответа, а также во взаимодействии между тромбоцитами, лейкоцитами и сосудистой стенкой. Количество экспрессируемых адгезивных молекул может изменяться под влиянием различных факторов, среди которых наибольшее значение имеют ИЛ-1, ФНО, -интерферон, активация Т-лимфоцитов, адгезия к экстрацеллюлярному матриксу и вирусная инфекция.

Уровень экспрессии адгезивных молекул опухолевыми клетками оказывает влияеие на локализацию и характер новообразования (например, зоны метастазирования солидной опухоли, фолликулярный или диффузный характер роста при неходжкинских лимфомах), на выход опухолевых клеток в кровоток, а также на чувствительность опухоли к воздействию NK-клеток.

Рецепторы для иммуноглобулинов и комплемента.

На поверхности моноцитов и нейтрофилов находятся рецепторы для Fc-фрагмента иммуноглобулина G и одного из компонентов комплемента (C3b), которые имеют большое значение в активации фагоцитоза.

Лейкоцитарные антигены.

Лейкоциты человека производят два класса антигенов (HLA I и HLA II), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованного на коротком плече хромосомы 6. На поверхности лейкоцитов имеются также антигены, специфичные для отдельных видов клеток и тканей, в том числе для нейтрофилов. Для их идентификации используются моноклональные антитела.

Фагоцитоз и его возможные нарушения.

Процесс фагоцитоза осуществляется в три этапа.

1. Хемотаксис. В результате освобождения хемотаксических факторов из поврежденных тканей или при участии комплемента клетки мигрируют к бактерии или в зону воспаления. В этом процессе имеет значение также взаимодействие адгезивных молекул лейкоцитов с лигандами поврежденных тканей.

Нарушения хемотаксиса могут встречаться при некоторых врожденных заболеваниях (синдром “ленивых лейкоцитов”, дефекты комплемента), но чаще наблюдаются при острых лейкозах, миелодиспластическом синдроме, миелопролиферативных заболеваниях, сахарном диабете, лечении глюкокортикоидами и дезагрегантами.

2. Фагоцитоз. Чужеродный антигенный материал (бактерии, грибы, мертвые или поврежденные клетки и т.д.) поглощается (фагоцитируется) нейтрофилами и моноцитами. Распознавание чужеродных агентов происходит после их предварительной обработки (чаще всего опсонизации) при участии Fc- и C3b-рецепторов. При опсонизации нормальных клеток (например, эритроцитов и тромбоцитов) возможно развитие аутоиммунной патологии (гемолитической анемии, тромбоцитопении и др.).

Дефекты фагоцитоза развиваются вследствие нарушения процесса опсонизации, что может встречаться при гипогаммаглобулинемии, инфарктах селезенки и после спленэктомии.

3. Внутриклеточный киллинг и переваривание могут происходить по кислород-зависимому и кислороднезависимому пути. При реакции с потреблением кислорода через гексозомонофосфатный шунт активируются НАДФ-оксидаза и система ферментов, включающая флавопротеиды и цитохром. В результате образуются токсические соединения кислорода (супероксид, перекись водорода, гидроксильный радикал), которые в нейтрофилах cоединяются с миелопероксидазой и внутриклеточными галоидами (прежде всего - ионом хлора), что приводит к разрушению микроорганизмов. При кислороднезависимом пути разрушение микробов происходит вследствие снижения рН внутри фагосом и освобождения лизосомальных ферментов.

Нарушения киллинга возможны при некоторых врожденных заболеваниях (синдром Чедиака-Хигаси), а также у больных острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом и миелодиспластическим синдромом.