10.3. Лейкопении и агранулоцитозы.

Лейкопенией называется уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4,0х10⁹ /л.

Снижение количества лейкоцитов может быть обусловлено равномерным уменьшением содержания всех видов лейкоцитов. При этом относительное (процентное) содержание клеток не изменяется. В большинстве случаев наблюдается лейкопения, вызванная уменьшением абсолютного количества нейтрофилов (ниже 1,5х10⁹/л), реже - других субпопуляций лейкоцитов.

Лейкопении могут быть обусловлены:

1) нарушением продукции лейкоцитов в костном мозге (лейкопении центрального генеза) в результате: а) врожденного или приобретенного дефекта/гибели стволовых кроветворных клеток или коммитированных клеток-предшественниц; б) продукции клеток с укороченной длительностью жизни; в)угнетения нормального лейкопоэза вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками при онкогематологических заболеваниях и солидных опухолях;

2) нарушением выхода зрелых лейкоцитов из костного мозга;

3) внекостномозговыми причинами: а)деструкция лейкоцитов во время циркуляции в результате иммунных или неиммунных процессов; б)фагоцитоз клетками ретикулоэндотелиальной системы селезенки, печени; в)перераспределение в кровеносном русле (увеличение маргинального и уменьшение циркулирующего пула).

Для выяснения механизма развития нейтропении можно использовать преднизолоновый тест. Для этого определяется базальное количество лейкоцитов и нейтрофилов, затем пациент получает 40 мг преднизолона и через 5 часов у него проводится повторное исследование уровня лейкоцитов и нейтрофилов. Положительный тест (нейтрофилез более 1,5х10⁹/л) свидетельствует о перераспределительной природе нейтропении, быстрой гибели нейтрофилов или приеме лекарственных препаратов.

При отрицательном преднизолоновом тесте причиной нейтропении является снижение их продукции в костном мозге. Наиболее важные заболевания и состояния, обусловленные нейтропенией центрального генеза - апластическая анемия, острый лейкоз, миелодиспластический синдром, агранулоцитоз. Кроме того, снижение продукции нейтрофилов в костном мозге отмечается при доброкачественном сублейкемическом миелозе, вторичном миелофиброзе, туберкулезе, дефиците витамина В₁₂ или фолиевой кислоты.

При наличии лейкопении необходимо уточнить, является ли она симптоматической или идиопатической. Симптоматическая лейкопения встречается при заболеваниях системы крови (лейкозы, злокачественные лимфомы, апластическая и мегалобластная анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия), вирусных и бактериальных инфекциях, а также при многих заболеваниях внутренних органов (цирроз печени, флебосклеротическая спленомегалия, диффузный токсический зоб, системная красная волчанка, синдром Фелти и др.). Диагностика симптоматической лейкопении обычно не вызывает затруднений, так как ведущими в клинике являются симптомы основного заболевания. Нередко леййкопения сопровождается анемией и/или тромбоцитопенией (апластическая и мегалобластная анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, системная красная волчанка, острый лейкоз).

При идиопатической лейкопении необходимо прежде всего исключить редко встречающиеся наследственные лейкопении: синдром Костмана, обусловленный дефицитом гранулоцитарного колониестимулирующего фактора; циклическую нейтропению с развитием агранулоцитоза каждые 2-3 месяца; доброкачественную семейную нейтропению аутосомно-доминантного типа, синдромы “ленивых лейкоцитов”, Швахмана и Чедиака-Хигаси.

Наиболее часто приобретенные лейкопении обусловлены приемом медикаментов (нестероидные противовоспалительные препараты, сульфаниламиды, левомицетин, гентамицин, тетрациклин, ампициллин, противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, алкилирующие цитостатики, Д-пенициллиамин, аллопуринод, антитиреоидные препараты и др.). Выделяют три основных механизма действия медикаментов, вызывающих нейтропению. Дозозависимым механизмом обладает большинство химиотерапевтических агентов (алкилирующие цитостатики, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, алкалоиды барвинка розового, левомицетин). Повышенная чувствительность (идиосинкразия) обычно проявляется после приема препарата в течение нескольких недель (этот механизм возможен при лечении фенотиазинами, антитиреоидными средствами, левомицетином, сульфаниламидами, карбенициллином, Д-пеницилламином). Иммуноопосредованным механизмом действия обладают сульфаниламидные препараты, ампициллин, пенициллин, гентамицин, аллопуринол, циметидин.

Приобретенная лейкопения может быть вызвана воздействием ионизирующей радиации (хроническая лучевая болезнь) и токсических веществ (бензол, татраэтилсвинец).

В некоторых случаях лейкопения обусловлена перераспределением лейкоцитов внутрисосудистого русла (увеличение маргинального и уменьшение циркулирующего пула). Этот вид лейкопении встречается у лиц с преобладанием парасимпатической иннервации: при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (хронический холецистит, хронический гастрит, язвенная болезнь), у спортсменов и практически здоровых людей, не занимающихся спортом. Несмотря на наличие нейтропении, у этих лиц отсутствует повышенная чувствительность к бактериальным и вирусным инфекциям.

Клинические проявления нейтропении в наибольшей степени связаны с уровнем нейтрофилов (таблица 10.4).

Таблица 10.4.

Клиническое значение уровня нейтрофилов.

Уровень нейтрофилов	Клиническое значение
Более 1,5х109/л	Норма
1-1,5х109/л	Возможно развитие инфекционных осложнений в амбулаторных условиях
0,5-1,0х109/л	Повышенный риск инфекционных осложнений, необходима госпитализация
Менее 0,5х109/л	Резко повышенный риск инфекционных осложнений; пациенты нуждаются в изоляции, профилактике и адекватном лечении инфекций

Тяжелая степень нейтропении (менее 0,5х10⁹/л) называется агранулоцитозом. Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов. При этом возможно два механизма его развития: нарушение продукции и усиление деструкции нейтрофилов. В связи с этим различают иммунные и миелотоксические медикаментозные агранулоцитозы.

При агранулоцитозе часто развиваются опасные для жизни инфекционные осложнения (язвенно-некротическое поражение желудочно-кишечного тракта, пневмония, сепсис). Развитие агранулоцитоза сопровождается изменением спектра возбудителей: у больных развиваются так называемые оппортунистические инфекции, вызванные условно-патогенной флорой (эпидермальный стафилококк, грам-отрицательные энтеробактерии, грибы родов Candida и Aspergillus, герпетические вирусы, простейшие) и характеризующиеся крайне тяжелым течением. Риск развития фатальных инфекционных осложнений еще более возрастает при снижении уровня нейтрофилов менее 0, х10⁹ /л, а также при длительной нейтропении (более двух недель).

Гематологические показатели зависят от степени нейтропении. В анализе периферической крови определяется резкое снижение количества лейкоцитов (менее1х10⁹/л)и нейтрофилов (вплоть до полного отсутствия); характерны относительный лимфоцитоз и появление плазматических клеток.

При иммунном агранулоцитозе содержание эритроцитов и тромбоцитов в пределах нормы. В миелограмме при умеренной выраженности нейтропении количество миелокариоцитов в пределах нормы, снижен уровень зрелых нейтрофилов, увеличено содержание промиелоцитов и миелоцитов. При полном отсутствии нейтрофилов в периферической крови костный мозг гипоклеточный, отмечается резкое уменьшение или отсутствие клеток гранулоцитарного ряда, относительный лимфоцитоз и плазмоцитарная реакция (до 40-70%). Плазматические клетки зрелые, без признаков морфологического атипизма. При выздоровлении через 3-4 недели показатели периферической крови и миелограммы нормализуются.

При миелотоксическом агранулоцитозе в периферической крови выявляется панцитопения, в миелограмме - гипо- или аплазия

Лечение нейтропений зависит от уровня нейтрофилов и тяжести клинической картины. Прежде всего, показана адекватная терапия основного заболевания. Необходимо отменить препараты, вызвавшие развитие нейтропении или агранулоцитоза. Рекомендуется санация эндогенной флоры, проведение мероприятий для предупреждения развития инфекционных осложнений (ограничение внешних контактов пациента, проведение санитарно-гигиенических мероприятий, в ряде случаев - прием больших доз аскорбиновой кислоты, ацикловира, иммуноглобулина G). Принципы профилактики и лечения агранулоцитоза подробно описаны в разделе “Острый лейкоз”.

Кроме нейтропении, снижение количества лейкоцитов может сопровождаться уменьшением числа лимфоцитов, реже - моноцитов, эозинофилов, базофилов.

Лимфопения (уменьшение количества лимфоцитов менее 1,5 х 10⁹ /л) наблюдается при врожденных и приобретенных иммунодефицитах, повышенной деструкции лимфоцитов (прием стероидов и алкилирующих агентов, воздействие ионизирующей радиации, синдром Кушинга), при злокачественных новообразованиях (лимфогранулематоз, некоторые солидные опухоли, особенно в терминальной стадии), в начале острых инфекционных заболеваний, при уремии, тяжелых септических процессах, милиарном туберкулезе, саркоидозе, системной красной волчанке.

Эозинопения (уменьшение количества эозинофилов менее 0,04х10⁹ /л наблюдаются при стрессах, в начальном периоде острых инфекционных и воспалительных заболеваний, при инфаркте миокарда, синдроме Кушинга, акромегалии. Появление эозинофилов в крови в этих случаях является благоприятным признаком.

Моноцитопения характеризуется уменьшением количества моноцитов менее 0,2х10⁹/л и наиболее часто встречается при злокачественных лимфомах.