
Лебедев К.А - Иммунология в клинической практике / Лебедев К.А - Иммунология в клинической практике
.pdf
51
на поверхности эпителиоидных, вуалевых и отростчатых клеток ретикулума после поступления их в лимфоузлы с лимфотоком. Все эти клетки МФС, содержащие на своей поверхности антиген, адгезируют с лимфоцитами.
В процессе этой адгезии имеется важный специфический этап распознавания лимфоцитами клеток МФС за счет наличия на их мембране HLA-DR антигенов и рецепторов к ним на лимфоцитах. Для осуществления этого этапа крайне важна экспрессия HLA-DR антигенов на поверхности макрофагов. В основе регуляции этой экспрессии лежит активация макрофага присоединившимся к его поверхности антигеном. В этой регуляции прямо или косвенно участвуют и активированные Т-лимфоциты.
Лимфоциты, адгезированные с клетками МФС, получают от них антиген в иммуногенном состоянии, частично в комплексе с HLA-DR-антигеном поверхности макрофага. Этот комплекс является мощным стимулятором Т-лимфоцитов. Параллельно макрофаг передает лимфоциту ин- терлейкин-1, являющийся стимулятором продукции T-лимфоцитами интерлейкина-2. Повидимому, секретируемый макрофагами интерлейкин-1 может стимулировать лимфоциты не только при непосредственном контакте клеток, но и на расстоянии, в регионе микроокружения лимфоузла.
Описывая макрофаги, мы привели далеко не все известные факторы регуляции, вырабатываемые клетками МФС; ясно также, что сегодня мы знаем лишь часть из них. Важно то, что МФС жестко связана взаимной регуляцией с лимфоцитами и лейкоцитами других типов на всех уровнях образования и функционирования и является компонентом единого целого - иммунной системы.
В заключение необходимо отметить, что макрофаги в своем функционировании связаны не только с лимфоцитами, но и со многими другими клетками, во всяком случае, с теми, которые происходят от единой стволовой полипотентной кроветворной клетки. Так, макрофаги продуцируют факторы, регулирующие образование фибробластов, стромальных элементов (включая костеобразующие), тромбоцитов, эритроцитов. Кроме того, они активно уничтожают старые эритроциты и транспортируют железо для реутилизации при образовании новых клеток.
Подробнее о МФС см.: (Алмазов и др., 1979; Иммунология, 1989).
1.2.3. НЕЙТРОФИЛЫ
Нейтрофилы (полимофноядерные лейкоциты) - это наиболее объемная популя-
ция лейкоцитов: содержание этих клеток в крови обычно составляет в среднем 3-6х10 9 в 1л крови. В норме в кровотоке циркулируют неспособные к делению зрелые формы этих клеток - палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы. Популяция нейтрофилов неоднородна, клетки различаются по физиологической активности (способности к фагоцитозу, адгезии и ферментативной активности) и по рецепторному составу мембран.
Кинетика. У взрослого человека местом образования нейтрофилов является костный мозг. Нейтрофилы образуются из стволовой мультипотентной кроветворной клетки через клетку, прекоммитированную в направлении миелопоэза, из которой, в свою очередь, образуется пул миелоидных предшественников (митотический пул). Миелоидные предшественники проходят последовательно следующие фазы развития: миелобласта, промиелоцита и миелоцита. Конечные этапы дифференцировки нейтрофилов включают 3 фазы созревания, которые идут без деления: метамиелоцит, палочкоядерная и сегментоядерная формы нейтрофила.
Контроль за гранулоцитопоззом осуществляется при помощи сбалансированного действия стимулирующих и тормозящих факторов. Во-первых, это колониестимулиоующий фактор, продуцируемый преимущественно моноцитами и тканевыми макрофагами, который осуществляет свое влияние на ранней стадии дифференцировки предшественников гранулоцитов. Стимулированные лимфоциты выделяют фактор, который регулирует пролиферацию нейтрофилов на более поздних этапах их дифференцировки (промиелоцита и миелоцита). С другой стороны, зрелые нейтрофилы выделяют фактор типа кейлона, который тормозит пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов. По-видимому, этим не ограничивается внутренняя система регуляции нейтрофилопоэза. Например, из нейтрофилов выделен лактоферрин, который тормозит действие колониестимулирующего фактора. Аналогичное действие осуществляют простагландины серии Е, продуцируемые эозинофилами. Лимфоциты, активированные антигенами, выделяют фактор,

52
тормозящий продукцию моноцитами колониестимулирующего фактора. Необходимо подчеркнуть, что все эти факторы образуются в системе лейкоцитов.
Помимо указанных факторов, в систему баланса регуляции входит и группа общеорганизменных регуляторных факторов, важнейшими из которых являются гормоны. Глюкокортикостероиды в малых дозах увеличивают скорость созревания гранулоцитов, а в больших - тормозят пролиферацию нейтрофилов. Андрогены способны стимулировать гранулоцитопоээ.
В норме баланс всех этих биологически активных веществ, обладающих как стимулирующим, так и супрессивным действием, определяет высокую стабильность поддержания в организме пула нейтрофилов. Сложность системы регуляции многократно усложняется еще тем, что один и тот же фактор, находясь в разных концентрациях, действует в противоположных направлениях.
Длительность цикла дифференцировки нейтрофилов от предшественницы до зрелой клетки составляет в зависимости от степени активности процесса от 7 до 10 дней. В этот срок входит 3-4 суточное депонирование созревших нейтрофилов в синусах костного мозга. Созревшие нейтрофилы попадают в кровоток. Общий пул нейтрофилов в кровотоке составляет не более 10% от всех созревших нейтрофилов, среди которых 70% клеток не циркулируют, а прикреплены к эндотелию сосудов (так называемый маргинальный пул, или секвестрированные нейтрофилы).
Пул циркулирующих в кровотоке нейтрофилов находится в динамическом равновесии с пулом секвестрированных нейтрофилов. Последний отвечает за кратковременные физиологические реакции нейтрофилов в ответ на прием пищи, физическую нагрузку, суточные ритмы, определяемые гормональными сдвигами, первую реакцию на травму, когда значительная часть секвестрированных нейтрофилов начинает циркулировать в кровотоке. В некоторых ситуациях, напротив, может отмечаться кратковременная нейтропения, связанная с увеличением маргинального пула нейтрофилов за счет циркулирующих.
Большинство из факторов регуляции гранулоцитопоэза участвуют в регуляции выброса в циркуляцию секвестрированных нейтрофилов. Инициирующая роль в этих регуляторных действиях принадлежит многочисленным хемотаксическим веществам, которые определяют скорость и направление выхода нейтрофилов из сосудистого русла.
Завершая обсуждение вопроса о регуляции образования и кинетике нейтрофилов, отметим, что сегодня мы знаем лишь часть регуляторных факторов разного уровня. Подтверждением этому является обнаружение практически каждый год все новых факторов. Вместе с тем необходимо признать, что в настоящее время мы не можем оценить количественный вклад в конечный эффект каждого из регуляторных факторов. Даже если мы будем знать количества различных факторов, мы не в состоянии посредством простого их суммирования определить реальный конечный их эффект в организме. Поэтому единственный путь наблюдения изменения этих факторов состоит в оценке динамики клеток и определении их функциональной активности, отражающих суммарное влияние на клетки регуляторов разного уровня.
Срок пребывания нейтрофилов в кровотоке исчисляется в среднем 6,5 ч. Далее нейтрофилы, проникая через эпителий сосудов при помощи амебовидного движения, попадают в ткани, где и заканчивают свое существование в течение 3-5 дней, осуществляя свои эффекторные функции. Значительная часть нейтрофилов приходит к эпителию слизистых оболочек и, проникая через него, заканчивает свой жизненный цикл в слизистом надэпителиальном слое; срок жизни данных нейтрофилов исчисляется часами.
При появлении в организме чужеродного миграция нейтрофилов из кровяного русла в ткани резко ускоряется, в связи с чем срок пребывания нейтрофилов в кровотоке сводится к минимуму. Однако при воспалительных патологиях абсолютная нейтропения наблюдается крайне редко.
Обычно при заболеваниях абсолютное количество нейтрофилов либо увеличено, либо находится в пределах нормы спокойного состояния организма. Это достигается в течение первых 2-3 дней за счет резерва зрелых нейтрофилов, имеющегося в костном мозге, который более чем в 10 раз превышает общий пул нейтрофилов в кровотоке. Усиление пролиферации и дифференцировки нейтрофилов из костномозговой стволовой клетки может существенно сказываться на общем количестве нейтрофилов в периферической крови лишь через двое суток.
Функциональная характеристика. Основной функцией нейтрофила является уничтожение чужеродных клеток или агрегатов путем фагоцитоза. Параллельно с этой функцией нейтрофил осуществляет киллинг чужеродных клеток, как захваченных им внутрь (фагоцитиро-ванных), так и контактирующих с его оболочкой. Эти эффекторные

53
функции нейтрофилы осуществляют после выхода их из сосудистого русла; исключение из этого правила составляют лишь острый сепсис и воспаление сосудистой стенки.
Процесс фагоцитоза нейтрофилами, так же как и макрофагами, состоит из шести этапов:
опсонизации, хемотаксиса, адгезии, захвата, киллинга и переваривания. Осуществление этих этапов для всех фагоцитирующих клеток в основном аналогично описанным ранее (1.2.2).
Отличие состоит в том, что нейтрофил может совершать свою эффекторную функцию (фагоцитоз) один раз, после чего он обычно гибнет (в отличие от макрофага, который фагоцити-
рует многократно; после переваривания объекта он вновь способен к эффекторной функции). Так же как и у макрофага, каждый этап фагоцитоза нейтрофилов проходит крайне медленно
или вообще не осуществляется без активации всей биохимической системы нейтрофила, причем для каждого этапа в значительной степени специфической. На всех уровнях фагоцитоза включается крайне гетерогенный спектр факторов - стимуляторов активности нейтрофилов. Они представлены как факторами, образованными ИКК, так и факторами общей гуморальной регуляции организма, включая гормоны. Наиболее важно то, что на всех этапах фагоцитоза ведущую роль играют факторы, выделенные специфически сенсибилизированными лимфоцитами в присутствии антигена. То есть сам нейтрофил, неспособный к специфическому распознаванию чужеродного, но имеющий примитивную способность бороться с ним у низших животных (например, простейших), на уровне высших животных (млекопитающих) приобретает в своей эффекторной функции специфичность, действуя в кооперации с лимфоцитами и их продуктами, несущими эту специфичность.
В основе опсонизации лежит наличие у нейтрофила Fс- и СЗ-рецепторов. Именно через процесс опсонизации проявляется специфичность фагоцитоза нейтрофилов млекопитающих. Показано, что резкое усиление фагоцитоза при опсонизации может достигаться и в том случае, если в сыворотке имеется хотя бы минимальное количество антител к объекту фагоцитоза. Это условие фактически всегда выполняется в организме, поскольку в крови имеются нормальные антитела практически к любому антигену. Чем меньше концентрация антител, тем более сильными для эффективного фагоцитоза должны быть другие (неспецифические) компоненты опсонизации объекта фагоцитоза и активации самого нейтрофила. Основным неспецифическим опсонизирующим фактором является комплемент. Мощными компонентами опсонизации являются альфаглобулины, фибриноген, С-реактивный и другие острофазные белки, которые, как правило, усиливают специфический компонент опсонизации. Необходимо понимать, что правило необходимости наличия специфического компонента в фагоцитозе человека неабсолютно, встречаются исключения. Так, у многих микробов (стафилококк, стрептококк, пневмококк и др.) имеются белковые факторы, неспецифически комплексирующиеся с lgG, и в этом случае опсонизация за счет иммуноглобулинов формально не несет специфичности (т.е. нет реакции антиген-антитело). Аналогичный факт имеет место при неспецифической сорбции иммуноглобулинов на инертные частицы.
Хемотаксис нейтрофилов определяется в основном продуктами, выделяемыми бактериями, или денатурированными белками разрушенных клеток самого организма, т.е. всеми клеточными единицами, подлежащими уничтожению, - в этом проявляется специфичность данной стадии фагоцитоза. Суммарный хемотаксический эффект усиливается многочисленными факторами разнообразной природы, активирующимися в начале процесса разрушения чужеродного (к ним относятся, например, комплексы антиген-антитело и компоненты комплемента). Сам нейтрофил при своей активации и начале фагоцитоза также выделяет ряд хемотаксических факторов. Вероятно, этим достигается каскадное усиление хемотаксического действия, способствующее привлечению к месту атаки большого количества нейтрофилов.
Миграция нейтрофилов к очагу вторжения чужеродного заканчивается их остановкой на месте атаки из-за воздействия МИФ, который вырабатывается Т-лимфоцитами. Этот процесс также является высокоспецифичным, ибо, хотя он, как отмечалось выше (п. 1.2.1), и определяется всем пулом присутствующих в очаге лимфоцитов, контролируется он небольшим количеством специфических лимфоцитов. Важно еще раз подчеркнуть неоднозначность направленности действия факторов в зависимости от их концентрации. Так, МИФ действует как тормозящий фактор лишь в больших концентрациях, в малых же концентрациях он, напротив, стимулирует миграцию клеток.
Проявление самого акта фагоцитоза и его активность связаны с активацией всей биохимической системы цитоплазмы и мембраны нейтрофила. Такая активация происходит в результате адгеэии на нейтрофиле опсонизированного объекта фагоцитоза. Весьма важен исходный фон активации нейтрофила, который предшествует адгезии. Здесь участвует целый комплекс факторов, главными из которых являются, по-видимому, цитофильные иммуноглобулины крови (более половины иммуноглобулинов, циркулирующих в кровотоке, находится не в свободном состоянии,
асорбированы на поверхности клеток - их называют цитофильными) и комплемент. Эти факторы,
атакже каскад различных медиаторов и гормоны суммарно определяют уровень активности нейтрофила в смысле готовности к осуществлению акта фагоцитоза и киллинг-эффекта. Здесь вновь необходимо подчеркнуть, что столь сложная многофакторная кооперативная регуляция не дает

54
нам возможности по отдельным компонентам судить о конечном эффекте действия всей системы на нейтрофил.
Важнейшей функциональной характеристикой нейтрофилов является формирование вместе с другими ИКК очага воспаления. Нейтрофилы как наиболее подвижные клетки первыми приходят к месту вторжения чужеродного и стимулируют приход в данный очаг других элементов (моноцитов, эозинофилов, лимфоцитов). Выбрасывая свои гранулы в ближайшее окружение, нейтрофилы влияют фактически на все основные механизмы воспалительной реакции.
Во-первых, нейтрофилы за счет протеолитических ферментов модифицируют и активируют ряд компонентов комплемента - С1, СЗ, С4, C5. Во-вторых, нейтрофилы расщепляют иммуноглобулины, захватывая их в составе иммунных комплексов (антиген-антитело) до Fab и Fcфрагментов, которые выступают как факторы избирательного хемотаксиса В-лимфоцитов. Втретьих, нейтрофилы являются важными продуцентами в системе кининообразования. Вчетвертых, нейтрофилы являются одними из продуцентов ряда факторов свертывания крови (в частности, тромбопластина); часть медиаторов нейтрофилов действует на систему свертываемости через каскад других факторов. Впятых, нейтрофилы участвуют в системе фибринолиза как за счет прямого протеолиза, так и косвенно через активатор плазминоген.
Выше мы показали, что в регуляции образования и функционирования нейтрофилов принимают участие практически все другие ИКК. В свою очередь, нейтрофилы, выделяя разнообразные химические вещества, участвуют в регуляции образования и функционирования ИКК других типов.
Так, нейтрофилы выделяют митоген, активирующий бласттрансформацию В- лимфоцитов, а также хемотаксическое вещество, специфически действующее на моноциты и эозинофилы. По-видимому, значение этих регуляторных факторов, образуемых нейтрофилами, состоит в определении последовательности фаз реакции ИКК на чужеродное (как после первого этапа борьбы нейтрофилов с чужеродным - активации в региональных лимфоузлах продукции иммуноглобулинов плазматическими клетками, являющимися производными В-лимфоцитов). Кроме того, нейтрофилы оказывают влияние на выброс тромбоцитами серотонина.
Подробнее о нейтрофилах см.: (Алмазов и соавт., 1979; Маянский А.И., Галиуллин А.Н., 1984 г.).
1.2.4.ЭОЗИНОФИЛЫ
Уздоровых лиц количество эозинофилов; циркулирующих в крови, колеблется в основном в пределах от 0,12 до 0,3х10 9 клеток в 1 л крови.
Кинетика. Эозинофилы образуются в костном мозге и там же проходят все стадии дифференцировки до зрелой клетки. Кинетика их образования изучена недостаточно. Эозинофилы происходят из стволовой клетки-предшественницы, общей для эозинофилов и базофилов. Этапы прохождения ими в процессе созревания морфологически различимых стадий такие же, как для нейтрофилов:
миелобласт → промиелоцит → миелоцит → юный → палочкоядерный → сегментоядерный эозинофил. Клетки первых трех этапов являются активно пролиферирующими. Точный модус их дифференцировки изучен недостаточно. Общее время созревания эозинофила из клеткиредшественницы составляет 3-4 сут. После созревания эозинофилы остаются в костном мозге еще 3-4 сут. В течение этого времени растет подвижность этих клеток, что, по-видимому, важно для выхода их в кровоток.
Количество эозинофилов, циркулирующих в кровотоке, не превышает 1% от общего числа этих клеток в организме. В крови эозинофилы находятся в среднем около 10 ч, затем мигрируют в ткани.
В "спокойном" организме переход эозинофилов в ткани осуществляется хаотически, диффузно. После внедрения чужеродного клетки мигрируют в направлении очага, дающего хемотаксический сигнал.

55
Механизмы регуляции образования и кинетики эозинофилов изучены недостаточно. Известен фактор, образуемый Т-хелперами, который стимулирует пролиферацию эозинофилов. Ряд гормонов (адренокортикотропные гормоны, кортикостероиды, адреналин) ускоряют миграцию эозинофилов в очаг повышенной концентрации этих веществ, вызывая резкое сокращение содержания эозинофилов в кровотоке. Медленное повышение концентрации этих гормонов в организме приводит, наоборот, через 2-3 сут к эозинофилии за счет ускорения выброса эозинофилов из депо костного мозга. Лишь очень большие дозы глюкокортикоидов при длительном применении вызывают в крови стойкую эозинопению.
Большая часть вышедших из кровотока эозинофилов оседает диффузно в тканях; основные скопления этих клеток обнаруживаются в слизистых оболочках. В тканях эозинофил живет обычно не более 48 ч, затем гибнет после дегрануляции.
В ответ на вторжение чужеродного или различные воздействия эозинофилы, так же как и нейтрофилы, способны быстро уходить из кровотока и концентрироваться в больших количествах
впатологическом очаге. Несмотря на то что оба типа клеток имеют мощное депо в костном мозге, динамика их при воспалительном процессе различна: если абсолютное и относительное количество нейтрофилов в кровотоке начинает расти, то содержание эозинофилов быстро и резко уменьшается, причем восстановление их числа обычно задерживаются на достаточно длительный срок. Эти принципиальные различия связаны с двумя факторами.
Во-первых, в кровяном русле циркулирует лишь меньшая часть нейтрофилов, большинство из них секвестрированы на стенках венул. Это обеспечивает стабилизацию уровня нейтрофилов
вкровотоке при начале усиленного ухода их в ткани. О наличии секвестрированных эозинофилов ничего не известно. Возможно, именно следствием отсутствия эозинофилов, депонированных на стенках сосудов, является резкое уменьшение количества этих клеток в кровотоке на начальном этапе реакции на чужеродное. Во-вторых, в ответ на раздражение депо дифференцированных нейтрофилов в костном мозге может быстро сокращаться, в то время как увеличение скорости выхода эозинофилов из такого депо незначительно. Связано это с тем, что эозинофилы не могут выйти в кровоток раньше, чем приобретут подвижность. По-видимому, запаздывание выхода основного числа эозинофилов из депо костного мозга и, следовательно, нарастание количества эозинофилов в очаге воспаления через определенный интервал времени биологически целесообразно и связано с основной функцией этих клеток - гашением активности экссудативной фазы воспалительного процесса. Вместе с тем длительный положительный стимул образования и выброса эозинофилов приводит к мощному и стойкому возрастанию их количества в крови, как, например, при аллергиях и глистых инвазиях.
Функциональная характеристика. Эозинофилы являются регуляторами сосуди- сто-инфильтративной фазы воспаления, контролируя выделение гистамина и других биологически активных веществ базофилами и тучными клетками и нейтрализуя избыточное количество выброшенного активированного гистамина. Они продуцируют ряд ферментов, участвующих в образовании веществ, ограничивающих очаг воспаления.
В любом очаге воспаления или аллергической реакции с самых первых этапов до окончания процесса обнаруживается значительное количество эозинофилов. Особенно много этих клеток выявляется при аллергических реакциях с резко выраженным сосу- дисто-инфильтра-тивным компонентом. Это вполне понятно, поскольку инфильтрация и сосудистые компоненты воспаления запускаются гистамином и другими биологическими активными соединениями.
Регуляцию этих веществ эозинофилы осуществляют несколькими путями. Вопервых, они продуцируют один или несколько факторов, тормозящих дегрануляцию базофилов и тучных клеток. Во-вторых, эозинофилы способны захватывать гранулы этих клеток, содержащие гистамин и другие вещества. Далее они сорбируют на своей поверхности гистамин при помощи соответствующих рецепторов, пиноцитируют его и затем разрушают за счет имеющегося в них фермента - гистаминазы.
Эозинофилы обладают способностью к фагоцитозу и киллингу чужеродных клеток. По-видимому, это далеко не первостепенная функция этих клеток. Однако считается, что в процессе защиты организма при гельминтозах эта функция эозинофилов важна.
Вопросы регуляции функциональной активности эозинофилов в очаге воспаления изучены недостаточно. Основные имеющиеся сведения касаются регуляции движения и концентрации этих клеток в воспалительном очаге (хемотаксиса). Известно более 30 различных факторов, обладающих положительными хемотаксическими свойствами.

56
Эозинофилы обладают рецепторами к гистамину, которые обнаруживаются практически на всех клетках. На 20-30% клеток выявляются рецепторы к Fс-фрагменту lgE, реже - lgG. Более 30% всех клеток имеют С3-рецепторы.
Гистамин является мощным хемотаксическим фактором для эозинофилов. Действие его зависит от концентрации вещества. Низкие концентрации гистамина оказывают положительный хемотаксический эффект, высокие - тормозят его. Механизм действия гистамина напоминает механизм действия МИФ. Низкая концентрация гистамина на периферии очага воспаления стимулирует направленное движение эозинофилов. При подходе эозинофила к очагу воспаления концентрация гистамина растет, клетки останавливаются и начинают разрушение этого вещества. По-видимому, гистамин является одним из ведущих факторов регуляции эозинофилов.
Положительным хемотаксическим эффектом в отношении эозинофилов обладают иммунные комплексы (преимущественно с антителами, относящимися к классу Е). Сенсибилизированные Т-лимфоциты в присутствии антигена выделяют фактор хемотаксиса эозинофилов. Можно думать, что основное участие этого специфического фактора осуществляется на втором этапе воспалительного процесса, когда в очаге появляется большое количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов и антител, а основная задача самого процесса сводится к продуктивным процессам и регенерации (когда действие биологически активных веществ и гистамина должно быть полностью остановлено). К основным факторам регуляции эозинофилов следует отнести и большое количество факторов, образуемых базофилами, тучными клетками, нейтрофилами и др., которые суммируются в очаге воспаления.
Сами эозинофилы являются регуляторами функции базофилов и тучных клеток - точно так же, как Т-хелперы и Т-супрессоры регулируют специфические реакции В- лимфоцитов на чужеродное. Как мы уже указывали, эта функция эозинофилов является основной. Однако в ряде ситуаций или на разных этапах процесса на первый план могут выходить другие эффекторные функции этих клеток. Например, иммунная реакция в отношении гельминтов и других паразитов проходит в основном при участии эозинофилов, которые наиболее эффективны в их уничтожении и фагоцитозе.
Подробнее об эозинофилах см.: (Гриншпун, Виноградова, 1982; Иммунология, 1989).
1.2.5.БАЗОФИЛЫ
Вкрови здорового человека содержится 0,025-0,055х10 9 базофилов в 1 л, т.е. базофилы являются минорной популяцией среди других лейкоцитов периферической крови.
Кинетика. Базофилы развиваются в костном мозге из самостоятельного стволового пула, общего для базофилов и эозинофилов, который, в свою очередь, выделяется из пула стволоых клеток, дифференцированных в гранулоцитарно-моноцитарный ряд. Образование и все этапы дифференцировки базофила проходят стадии миелобласта → промиелоцита → миелоцита → метамиелоцита → палочкоядерного →сегментоядерного базофила. Клетки всех стадий дифференцировки до палочкоядерного базофила представляют собой активно делящиеся формы. Начиная со стадии промиелоцита, у клеток выявляются четкие признаки дифференциации в базофильный ряд - появляются гранулы с метахроматической окраской.
Из того же миелоидного предшественника, что и базофилы, происходят тучные клетки, присутствующие в тканях. Юные, малодифференцированные формы тучных клеток через кровоток (их по сравнению с другими клетками крови ничтожное количество) попадают в ткани, где они, активно делясь, дифференцируются, превращаясь в зрелые тучные клетки.
Время дифференцировки зрелого базофила из предшественника составляет 1,5-5 сут. Задержка созревших базофилов в синусах костного мозга если и происходит, то на существенно более короткий срок, чем нейтрофилов и эозинофилов. Следовательно, резерв базофилов в костном мозге существенно меньше объема циркулирующих клеток.
Кроме общего регулятора пролиферации предшественников лейкоцитов - колониестимулируюшего фактора, продуцируемого моноцитами, специфические факторы регуляции продукции базофилов пока не выявлены, хотя многочисленные косвенные данные указывают на наличие множества таких факторов, вырабатываемых лейкоцитами разных популяций и субпопуляций (в том числе Т-клетками). Малый объем популяции базофилов затрудняет экспериментальные ис-

57
следования в этом направлении. Эстрогены усиливают образование базофилов, что приводит к увеличению их количества в кровотоке. Прогестерон и кортикостероиды, напротив, вызывают в крови базофилопению.
Созревшие базофилы поступают в кроваток, где период их полужизни составляет около 6 ч. Далее базофилы переходят в ткани, в которых через 1-2 сут после осуществления основной эффекторной функции (дегрануляции и выброса гистамина и других биологически активных веществ) гибнут.
Количество базофилов в кровотоке резко уменьшается в начале любого воспалительного процесса и особенно аллергических реакций (крапивнице, приступах бронхиальной астмы и других заболеваний с острым проявлением гиперчувствительности немедленного типа) за счет резкого ускорения перехода базофилов из кровотока в ткани.
При развитии септического процесса через 2-3 сут количество базофилов в кровотоке снова увеличивается за счет усиленной их продукции в костном мозге. Резкие сдвиги базофилов в периферической крови определяются малым резервным пулом этих клеток и относительно коротким циклом их дифферсицировки из предшественников. Однако слишком низкое содержание базофилов в крови по сравнению с содержанием других лейкоцитов существенно затрудняет клиническое использование динамики их изменений.
Функциональная характеристика. Основной функцией базофилов, так же как и тучных клеток, является выброс гистамина, гепарина, серотонина в участке скопления чужеродного, что способствует формированию воспалительного очага, в первую очередь сосудистой и экссудативной фаз воспаления. Если тучные клетки осуществляют эту функцию на месте, то базофилы, приходя к месту внедрения чужеродного из кровотока, усиливают в данном очаге реакции, начатые тучными клетками.
Индукторами дегрануляции базофилов и тучных клеток являются антигены или их комплексы с антителами класса Е, реже - классов G1 и G4. На поверхности этих клеток имеются соотвествующшие Fc-рецепторы. Дегрануляция наступает в ответ на присоединение антигена к молекуле lgE, прикрепленной к клетке за счет данного рецептора, или присоединение комплекса анти- ген-антитело к поверхности клетки опять же через этот рецептор. Это фактически определяет специфичность дегрануляции базофилов (тучных клеток) в ответ на внедрение чужеродного с последующим формированием в месте его внедрения очага воспаления. Этот процесс вторично стимулируется целым рядом веществ организма, а в пробирке даже может запускаться неспецифическими к антигену веществами, например комплементом. Но, по-видимому, в обычных условиях целостного организма все эти факторы лишь усиливают феномен дегрануляции базофилов (тучных клеток), в основе же его лежит специфическая "затравка" - комплекс антиген-антитело (из этого правила, конечно, есть исключения, например холодовая аллергия).
Базофилы и тучные клетки концентрируются в очаге воспаления благодаря хемотаксическим факторам, которые направляют и стимулируют движение этих клеток. Ведущим хемотаксическим фактором является лимфокин, продуцируемый Т-лимфоцитами, сенсибилизированными к данному антигену. Таким образом, и на этой стадии процесса проявляется специфичность. Усиление специфического хемотаксиса базофилов в очаг вторжения чужеродного индуцируется и другими, неспецифическими факторами (например, компонентом комплемента С5а).
Большое распространение в окружающей среде аллергенов и их попадание в организм приводят к развитию патологических аллергических реакций, при которых дегрануляция базофилов (тучных клеток) носит по своей силе и неадекватности в отношении чужеродного ярко выраженный патологический характер (как при крапивнице, бронхиальной астме, сенной лихорадке, контактных дерматитах, экземах и др.). В этих ситуациях дегрануляция базофилов (тучных клеток) определяет основной патологический симптомокомплекс (повышенную сосудистую проницаемость, отек ткани и повреждение мельчайших сосудов).
Важной, хотя и не главной функцией базофилов является их влияние на свертываемость крови (агглютинация тромбоцитов и активация отложения фибрина). Этим базофилы вносят добавочный вклад в формирование и ограничение очага воспаления. Таким образом, реакции, определяемые базофилами (тучными клетками), необхо-
димы для формирования воспалительного процесса как главной реакции иммунной системы на чужеродное. Если же эти реакции выходят за пределы адекватности, то они начинают нести элемент патологии (гиперчувствительность немедленного типа). Эти алергические реакции сегодня крайне широко распространены. Несмотря на это, следует помнить, что нормальное участие базофилов (тучных клеток) в функционировании

58
иммунной системы несравненно более широко, нежели их гиперфункционирование при аллергических заболеваниях.
Подробнее о базофилах см.: (Алмазов и др., 1979).
1.3. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
1.3.1.ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАБОТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Иммунная система - это большая биологическая система, имеющая сложную иерархическую структуру организации.
Иммунная система обладает всеми характеристиками больших систем. Она многокомпонентна: в ее состав входят клетки и молекулы, обладающие разными свойствами, функциями и специфичностью. Функционирование компонента, выделенного из системы, отличается от его поведения в целостной системе. Все компоненты иммунной системы работают во взаимосвязи, как единое целое, а сама система обладает целостностью и сложностью поведения. Иммунная система имеет мультивариантную регуляцию, что подразумевает множество оптимальных вариантов функционирования, приводящих к достижению одного и того же конечного эффекта.
Иммунная система - это открытая система, она тесно связана с другими системами организма (гормональной, нервной, эндокринной и др.), которые не только определяют условия ее существования, но и участвуют в регуляции ее функционирования. Так, общая регуляция образования и жизнедятельности лейкоцитов в значительной части обеспечивается гормональной системой организма. Активность функционирования иммунной системы определяется наличием и силой возмущающих факторов, поступающих из внутренней среды организма и внешней среды.
Цель иммунной системы - контроль над постоянством клеточной и гуморальной среды организма, надежная защита организма от генетически чужеродного, а также неполноценного, дефектного или старого своего. Надежность достижения этой цели определяется сложностью и многосвязанностью структуры иммунной системы, точностью направленности эффекторной функции и взаимозаменяемостью компонентов, подсистем и механизмов. Основными условиями работы иммунной системы являются эффективность и экономность. Выполнение этих условий лежит в основе главных принципов функционирования иммунной системы.
1. Принцип локального эффекторного действия. Основой эффекторной функции иммунной системы является воспалительная реакция, которая реализуется в локальном месте вторжения чужеродного или появления недоброкачественного своего. В результате формируется очаг воспаления, где скапливаются и активно функционируют все компоненты иммунной системы с целью уничтожения агента.
К месту вторжения чужеродного устремляются лейкоциты разных типов, циркулирующие в кровотоке. В это же время в регионарной к месту вторжения лимфоидной ткани начинается интенсивная пролиферация клонов лимфоцитов, специфических к внедрившимся антигенам. Специфические Т-лимфо-циты, подойдя к чужеродному агенту, убивают его, выделяя вещества, которые привлекают, останавливают и активируют в области внедрения чужеродного лейкоциты, не имеющие специфических детерминант. В результате формируется очаг, где развивается многоэтапный воспалительный процесс, в который последовательно включаются все элементы клеточных и гуморальных иммунных факторов. По-видимому, важнейшим условием развития воспалительной иммунной реакции является наличие определенной (выше критической) плотности ИКК, которая во много раз превышает их плотность в кровотоке. После уничтожения чужеродного очаг воспаления исчезает.
Суммарно эффекторный иммунный механизм - воспаление - включает последовательно несколько этапов работы системы: наличие предсуществовавших элементов, новообразование элементов, разрушение, ограничение, пролиферацию, регенерацию.
2. Принцип каскадного действия (цепной реакции). Небольшое количество специфических компонентов запускает основную массу неспецифических компонентов иммунной реакции.
В спокойном состоянии, без специфического стимула, клеточные и гуморальные компоненты иммунной системы образуются постоянно, в относительно небольшом количестве. Т- и В-

59
лимфоциты имеют в своем составе многочисленные клоны, представленные относительно небольшим количеством клеток, которые за счет своих специфических детерминант имеют сродство к разнообразным чужеродным антигенам. После контакта с чужеродным лимфоциты соответствующей специфичности начинают интенсивно размножаться,образуя большое количество короткоживущих эффекторных Т- или В-клеток, продуцирующих антитела к поступившему антигену. Что же касается ИКК остальных типов, то внедрение в организм чужеродного приводит просто к повышению интенсивности их образования.
Количество образованных специфических к данному антигену элементов (эффекторных Т- лимфоцитов и антител, продуцируемых В-клетками) даже в период интенсивной борьбы с чужеродным недостаточно для того, чтобы самостоятельно ликвидировать чужеродное. Однако они являются инициаторами цепной иммунной реакции, направленно вовлекая в процесс огромное количество неспецифических клеточных и гуморальных факторов, направляя их к месту появления агента и активируя в отношении него (по сути придавая неспецифической природе действия этих компонентов характер специфичности). Эту активацию неспецифических клеток определяет наличие на их поверхности рецепторов к носителям специфичности - иммуноглобулинам (Fcрецепторов).
3. Принцип быстроты и сбалансированности активации и торможения им-
мунных реакций. В основе работы иммунной системы лежит двуликий принцип регуляции, включающий, с одной стороны, быстрое развитие ответа на внедрение чужеродного, с другой - резкое торможение этого ответа после его ликвидации.
Быстрое развитие ответа удается реализовать следующим образом. В спокойном состоянии организма ИКК находятся в депо (например, лимфоциты в тканях и вторичных лимфоидных органах, макрофаги - в тканях), и лишь небольшая часть клеток находится в кровяном русле (на транспортной магистрали). Однако в момент вторжения чужеродного все эти клетки начинают быстро целена-
правленно двигаться к месту вторжения, где их концентрация увеличивается многократно. Спустя несколько часов усиливается продукция новых ИКК в кроветворных органах. После уничтожения чужеродного эффекторные клетки гибнут, и система быстро переключается на режим спокойного функционирования.
Нарушение скорости разгона и торможения иммунологических реакций приводит к возникновению соответствующих патологий. Так, низкая скорость развития иммунной защиты снижает эффективность борьбы с чужеродным, что грозит хроническим, затяжным или прогрессирующим течением заболевания. Замедленное торможение активно идущей иммунной реакции после уничтожения чужого обусловливает развитие аллергий и аутоиммунных процессов.
4.Принцип возрастания эффективности с приобретением опыта ( иммуноло- гичес-кая память после контакта с чужеродным). Специфические лимфоциты обра-
зуются в результате антигенного стимула из клонов клеток, предетерминированных к данному антигену. После исчезновения антигена клетки этих клонов в большинстве своем гибнут. Однако часть таких специфических лимфоцитов, представляющих собой длительно живущие клетки, остается. Именно эти лимфоциты обусловливают иммунологическую память к данному антигену, обеспечивая при вторичном появлении его в организме более интенсивное по скорости размножение с образованием большого числа специфических клеток.
5.Принцип избыточности механизмов защиты (многократное дублирование функций компонентами иммунной системы). Высокая надежность и эффективность работы иммунной системы достигается за счет функционирования компонентов и подсистем, во многом дублирующих друг друга. Такое дублирование представлено фактически на всех уровнях системы. Так, на уровне специфики имеются специфические клеточные (эффекторные Т-лимфо-циты) и гуморальные (антитела пяти классов иммуноглобулинов) компоненты, которые так или иначе нейтрализуют антиген, активируют неспецифические реакции. На уровне неспецифики также имеются клеточные (естественные киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, макрофаги) и гуморальные (система комплемента, интерферон, лизоцим и др.) компоненты, которые разрушают чужеродное. Все это обусловливает мультивариантность механизмов защиты, когда один и тот же оптимальный эффект может достигаться многими путями, включающими различные количественные и качественные сочетания компонентов, а выбор пути зависит от конкретных условий.

60
1.3.2.ИММУННАЯ РЕАКЦИЯ НА ВНЕДРЕНИЕ
ВОРГАНИЗМ ЧУЖЕРОДНОГО
1.3.2.1.ПОНЯТИЕ НОРМЫ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Нормальным состоянием иммунной системы организма, призванной распо-
знавать и уничтожать все чужеродные или свои дефектные и модифицированные клетки и вещества, является состояние постоянной ее работы с разной степенью активности.
Ясно, что полностью спокойного, "нерабочего" состояния иммунной системы быть не может, поскольку в организме все время появляются дефектные и отмирающие собственные клетки. Покровы организма постоянно контактируют с нормальной микрофлорой, часть которой проникает внутрь из-за дефектов кожи и слизистых оболочек. В процессе пищеваре-ния через кишечную стенку проходит часть белков и липополисахаридов (т.е. антигенов), не расщепленных пищеварительными ферментами. Все эти дефектные или чужеродные клетки и чужеродные антигены подвергаются атаке ИКК и разрушаются. Подобная "нормальная", спокойная, физиологическая работа иммунной системы крайне важна для поддержания ее в тренированном состоянии, способном к быстрой активации. По-видимому, для организма исключительно важна постоянная слабая антигенная нагрузка, создаваемая окружающей организм нормальной вариабельной микрофлорой, поскольку она обусловливает широкий спектр "нормальных антител", столь важных для инициации иммунного ответа.
Безмикробные животные и люди, длительное время находившиеся в замкнутом пространстве, при попадании в нормальное вариабельное антигенное окружение Земли в первый период времени не могут эффективно справляться с этой множественной антигенной нагрузкой (микробный шок у гнотобионтов, "болезнь первого порта" у людей после выхода из длительного пребывания в замкнутом пространстве) (Лебедев, Петров, 1971).
Однако эта постоянная "спокойная" работа, осуществляемая иммунной системой в периоде клинического здоровья человека, по своей интенсивности никак не может сравниться с активным функционированием системы в период ее реакции на чужеродное при самых разнообразных заболеваниях, в первую очередь воспалительных процессах. Иммунная система начинает интенсивно работать при внедрении в организм чужеродных антигенов, клеток (вирусов, микробов, простейших, паразитов) и при образовании и размножении в организме неопластических клеток с чужеродной генетической программой. Активно работает она при травме, в том числе хирургической, в процессе регенерации, когда имеется большое количество поврежденных и разрушенных клеток собственных тканей, подлежащих уничтожению и элиминации.
Таким образом, необходимо ясно представлять, что функционально нормальная
иммунная система может находиться в двух принципиально различных рабочих состояниях - спокойного функционирования (и поддерживающейся готовности к ктивизации) и активной работы.
Возникновение и течение заболевания зависит, с одной стороны, от количества, патогенности, инвазивности и прочих характеристик внедрившихся чужеродных клеток, с другой - от подготовленности нормальной иммунной системы к встрече организма с данным антигеном, определяемой, в частности, наличием и содержанием в организме клеток иммунологической памяти.
Здесь полезно вспомнить определение развития септического процесса, которое
дал Р. Дюбо: "Возникновение заболевания - это двухсторонний скоростной процесс, опре-
деляющийся количеством и патогенностью микробов, влияющих на скорость их внедрения и размножения в организме, с одной стороны, и скоростью активизации защитных сил организма - с другой" (Дюбо, 1948).