Руководство по иммунофармакологии / 013306

Эозинофильные лейкоциты

61

эозинофилов в костном мозге и транспорти-

синтеза рибосомных РНК) в зрелых клетках

ровкой их кровью в определенные ткани со-

отсутствуют, что свидетельствует о прекраще-

храняется динамический обмен. Полностью

нии в них основных биосинтетических про-

судьба клеток не определена, хотя интактные

цессов.

или поврежденные эозинофилы могут погло-

В эозинофилах выявляются митохондрии,

щаться макрофагами или экскретироваться че-

аппарат Гольджи, рибосомы и эндоплазмати-

рез слизистые оболочки кишечника и дыха-

ческая сеть. Многие из этих внутриклеточных

тельных путей. Существует определенное сход-

органелл присутствуют в большем числе и

ство с элиминацией нейтрофилов, часть из

развиты лучше, чем в нейтрофилах. При ска-

которых экскретируется в интактном или по-

нирующей электронной микроскопии мембрана

врежденном виде с калом и секретами дыха-

эозинофила не отличается от мембраны

тельных путей, а остальные удаляются тка-

нейтрофилов и

представлена

поверхностными

невыми макрофагами.

нитями, складками и бороздами.

Структура эозинофилов

Главный основной белок

Морфология

Кристаллоидное ядро эозинофилов почти пол-

У всех видов животных эозинофилы харак-

ностью состоит

из главного

основного белка

(ГОБ), обогащенного аргинином. ГОБ человека

теризуются наличием больших внутрицито-

и морских свинок был получен в высоко-

плазматических гранул. Человеческие эозино-

очищенном виде при изоляции гранул с по-

филы диаметром примерно 10-15 мкм содержат

следующей элюцией разбавленными кислотами.

около 200 гранул, которые окрашиваются

Молекулярная

масса

человеческого

ГОБ

кислыми анилиновыми красителями (эозин или

составляет 9200-11 000, а изоэлектрическая

хромотроп 2R) в желто-розовый цвет. Форма

точка-свыше 10. In vitro ГОБ убивает шисто-

гранул сферическая или яйцеобразная, диаметр

сомулы S. mansoni и другие личинки гель-

гранул составляет примерно 0,5-1 мкм. Как

минтов. Не исключено, что это является важным

показывают

ультраструктурные исследования,

механизмом, вызывающим гибель личинок in

гранулы содержат кристаллическое ядро (или

vivo. ГОБ может также действовать, как лиганд,

«внутренность»), окруженное мат-риксом из

облегчающий

адгезию

эозинофилов

к

двухслойных мембран, имеющих меньшую

поверности личинок паразитов. ГОБ обнаружен

электронную плотность. Гранулы содержат ряд

в человеческих базофилах, что расценивается

уникальных для эозинофилов белков, хотя

как доказательство общего происхождения этих

некоторые

другие

ферменты

также

двух типов клеток.

присутствуют в нейтрофилах и базофилах.

Главными отличительными признаками гранул

эозинофилов (в сравнении с другими клетками)

Основной белок эозинофилов

являются высокое содержание биохимически

В гранулах эозинофилов человека идентифи-

различимой пероксидазы и присутствие по

крайней мере трех других основных белков.

цирован и другой белок с высоким содержанием

Кроме больших кристаллоидов, зрелые

аргинина. Этот

основной белок

эозинофилов

эозинофилы содержат более мелкие гранулы, в

(ОБЭ) иммунохимически отличается от ГОБ;

которых отсутствует кристаллическое ядро, и

его молекулярная масса составляет 17 000.

окрашиваются более интенсивно при воз-

Существует ряд особенностей, связанных с ОБЭ

действии кислой фосфатазы и арилсульфатазы.

и включающих изменения коагуляции и

Мелкие гранулы, по-видимому, являются

некоторые Т-клеточные реакции. Подобно ГОБ,

производными аппарата Гольджи.

ОБЭ вызывает повреждение шис-тосомул S.

По своим характеристикам ядра эозино-

mansoni in vitro, причем в экви-молярной

филов напоминают ядра других зрелых гра-

концентрации

он

обладает

большей

нулоцитов и включают в себя участки кон-

активностью. Получены моноклональные ан-

денсированного хроматина, расположенного

титела к секреторной и внутриклеточной фор-

вдоль ядерной мембраны, с нитевидными свя-

мам ОБЭ, которые позволяют идентифици-

зями между долями ядра.

Ядрышки (место

ровать секреторные продукты гранул в тканях.

62

Глава 5

Пероксидаза

мембранного белка с молекулярной массой

Матрикс (или кора), окружающий ядро эози-

примерно 13 000. Показано, что этот белок

является лизофосфолипазой (фосфолипаза В) и

нофильной гранулы, содержит большое коли-

играет важную роль в инактивации других

чество пероксидазы, нечувствительной к циа-

токсических лизофосфолипидов. Позднее было

ниду; она отличается от миелопероксидазы

установлено, что источником КШЛ могут быть

нейтрофилов как биохимически, так и по анти-

и базофилы. Таким образом, обнаружение этих

генным свойствам. Показано, что пероксидаза

кристаллов может служить указанием на

выделяется в фагосомы (после фагоцитоза) и на

участие в воспалительной инфильтрации более

поверхность червей гельминтов (после адгезии

широкого спектра клеток,

чем предполагалось

эозинофилов).

в присутствии

первоначально.

Пероксидаза эозинофилов

Н202

и хлорида вызывает нецитотоксическую

Другиегранулассоциированныеферменты

дегрануляцию тучных клеток. Точное значение

этого эффекта in vivo неизвестно, но, вероятно,

Помимо основных белков в гранулах эозино-

он может быть важным усиливающим меха-

филов содержится ряд других гидролитических

низмом выделения фармакологических медиа-

и протеолитических ферментов,

в

том

числе

торов повышенной чувствительности.

арилсульфатаза

В

(тип

II), фосфолипаза D

Сообщалось о генетическом дефиците пе-

(ранее ее присутствие связывалось только с

роксидазы эозинофилов, который, по-видимому,

растительными тканями), гистаминаза, кислая

передается аутосомно-рецессивным способом;

фосфатаза, Р-глюкуронидаза, кислая Р-глице-

данный дефект описан в двух семьях на

рофосфатаза, рибонуклеаза и катепсин.

Ближнем Востоке. Эозинофилы при этом имеют

гиперсегментированные ядра и дают негативное

Рецепторы клеточной поверхности

окрашивание на пероксидазу и нормальное

окрашивание-на основные белки и кислые

фосфатазы. Обследованные лица с этим

Иммуноглобулиновыерецепторы

дефектом, видимо, клинически здоровы.

На поверхности

плазматической

мембраны

Эозинофильныйнейротоксин

эозинофилов обнаруживается ряд «распозна-

В гранулах эозинофилов содержится четвертый

ющих единиц»-рецепторы для IgE(Fc) и IgG(Fc).

Fc-y-рецепторы на человеческих эози-нофилах и

основной белок - эозинофильный нейротоксин

нейтрофилах имеют структурные различия.

(ЭНТ),

имеющий

молекулярную

массу

Например, у эозинофилов Fc-y является 43RD

примерно 18 000. У экспериментальных живот-

макромолекулой,

тогда

как

со-

ных ЭНТ вызывает повреждение клеток Пур-

любилизированный

нейтрофильный

рецептор

кинье и миелинизированных нейронов (феномен

имеет от 52 до 68 RD, как и рецептор 33RD. Эти

Гордона). Биологическое или патологическое

белки различаются и по специфичности к IgG3.

значение ЭНТ неизвестно, хотя наличие ЭНТ

На нейтрофилах молекула 33RD, по-видимому,

позволяет

объяснить

неврологические

является

производной

43

RD

Fc-y

нарушения при гиперэозинофильном синдроме

эозинофильного рецептора.

и некоторых паразитарных инфекциях.

На человеческих и крысиных эозинофилах

были идентифицированы низкоаффинные Fc-

КристаллическийбелокШаркоЛейдена

рецепторы для IgE (Fc-e R2). Для идентифи-

Кристаллы Шарко-Лейдена (КШЛ) представ-

кации использовался метод розеткообразова-ния

эритроцитов, ковалентно связанных с белком

ляют собой удлиненные гексагонально-бипи-

IgE миеломы, а также метод связывания

рамидальные кристаллы, которые были обна-

радиолиганда с использованием человеческого

ружены более 100 лет назад; их появление

IgE, меченного

1251. Моноклональные антитела

связывают с повышенным содержанием эози-

(ВВЮ) распознают Fc-e R2 на поверхности

нофилов в периферической крови или тканях у

эозинофилов, моноцитов и тромбоцитов.

людей. Например, наличие КШЛ в мокроте

Экспрессия Fc-e-рецепторов увеличивается на

больных бронхиальной астмой свидетельствует

эозинофилах пониженной плотности (ак-

об эозинофильной реакции. В настоящее время

тивированных), полученных у больных с ги-

известно, что КШЛ состоят из чистого

перэозинофилией.

По антигенному

составу

64

Глава 5

дей. Кроме того, остается спорным вопрос о

фекции. При стронгилоидозе и филяриатозе

принадлежности

эозинофилов

пониженной

мигрирующие личинки вступают в контакт с

плотности к активированным клеткам (вслед-

тучными клетками, сенсибилизированными IgE,

ствие патологического процесса) или к клеткам,

специфичным к паразитам, причем личинки

находящимся в определенной стадии зрелости.

могут быть опсонизированы антителами (IgG) и

Оседлые эозинофилы (например, полученные из

комплементом. Показано, что шисто-сомула и

легких при легочной эозинофилии) относятся к

другие личинки гельминтов могут активировать

«легкому» типу клетки. Недавние исследования

комплемент по альтернативному пути, а тучные

с использованием моноклональ-ных антител к

клетки адгезируют к личинкам, покрытым

гранулоцитарным

мембранам

выявили

комплементом.

изменение количества антигенных детерминант

Некоторые вещества, выделяемые тучными

на активированных эозинофилах.

клетками, являются хемотаксическими факто-

рами для эозинофилов. К ним относятся

Эозинофилыпригельминтных

гистамин, ЭХФ-А пептиды (эозинофильный

хемотаксический фактор анафилаксии) и ряд

инфекциях

липидных медиаторов, производных арахидо-

Общеизвестна связь между эозинофилами и

новой кислоты. Опосредованное IgE выделение

этих веществ, которое происходит в результате

гельминтными инфекциями. Точно установить

контакта со специфическими (в отношении

причину данной связи (т. е. определить, пер-

стадии) поверхностными антигенами мигри-

вичная, вторичная или последующая инфекция)

рующего паразита, приводит к вовлечению и

весьма трудно ввиду чрезвычайной сложности

инфильтрации клеток воспаления, а также к

определения жизненных циклов этих паразитов,

прямому контакту эозинофилов и базофилов с

а также иммунного статуса хозяина в момент

поверхностью личинок. При повторном ин-

наблюдения.

фицировании крыс

нематодами

Strongyloides

Несмотря на трудности точной оценки роли

ratti показано увеличение числа эозинофилов во

эозинофилов в развитии гельминтной инфекции,

время кишечной, легочной и кожной стадий

некоторые обобщения все же можно сделать. У

инфекции, которое коррелирует с количеством

сенсибилизированных,

примированных

личинок в легких и коже. Интересно, что у

животных

интенсивная

эозинофилия обычно

гипериммунных

крыс чрескожное

введение

наблюдается при миграции личинок в ткани. По

экстракта

антигена

Strongyloides

вызывает

мере того как инфекция приобретает хро-

реакцию повышенной чувствительности не-

нический характер, присутствие эозинофилов

медленного типа, которая сопровождается

становится все менее выраженным. Однако это

быстрой (1-3 ч) и значительной эозинофиль-ной

не является абсолютным правилом, поскольку

инфильтрацией

и

гибелью

большинства

при шистосомозе, например, эозинофилы часто

личинок. Гистологически выявляется тесный

обнаруживаются (и в немалых количествах) в

контакт эозинофилов с кутикулярной поверх-

гранулемах вокруг яиц.

ностью фрагментов мертвых личинок. Эти

В иммунной реакции на червей участвуют

данные свидетельствуют в пользу предполо-

иммуноглобулины разных классов, в том числе

жения об активации эозинофилов у животных с

IgE. Значительное возрастание уровня IgE ха-

иммунитетом, которая приводит к повреждению

рактерно для тропической эозинофилии, и

и(или) гибели мигрирующих личинок in vivo. В

большинство гельминтных инфекций сопро-

то же время аналогичные наблюдения

вождается стабильной IgE-реакцией. В экспе-

отмечаются при I типе реакции аллергической

рименте на крысах показана прямая связь между

гиперсеиситивности.

представляет

специальная

IgE-антительным ответом и устойчивостью к

Особый

интерес

инфекции:

избирательное

подавление

роль эозинофилов как цитотоксических клеток в

продукции IgE снижает как резистентность, так

реакциях, зависимых от антител и(или)

и эозинофильную реакцию на инфекцию, вы-

комплемента, которые вызывают гибель ли-

званную Trichinella spiralis. В этом смысле

чинок паразитов in vitro. Первоначально было

хозяин становится «аллергичным» к паразиту,

показано, что эозинофилы человека являются

что показано, например, при легочном аска-

главными эффекторными клетками в антитело

ридозе, сопровождающемся интенсивной аст-

(IgG)-3aeHCHMOM повреждении шистосомул S.

матической реакцией. Интенсивный зуд сопро-

mansoni in vitro. Позже (у крыс) обнаружили,

вождает кожную фазу повторной глистной ин-

что шистосомулы, покрытые СЗ при альтерна-

66

Глава 5

реакции повышенной чувствительности немед-

для различных клеток организма, в том числе

ленного типа, является предметом множества

для асцитных опухолевых клеток, мононук-

гипотез. Предполагается, что эозинофилы в этой

леарных фагоцитов и реснитчатых эпителиаль-

ситуации обладают дополнительной ре-

ных клеток дыхательных путей. ЛТС4, главный

гуляторной функцией, понижая активность

продукт 5-липоксигеназы патофизиологически

тучных клеток. В пользу такого предположения

стимулированных эозинофилов, может внести

свидетельствует

наличие

гистаминазы

в

существенный вклад в сокращение гладких

эозинофилах, хотя существует множество не-

мышц и гиперсекрецию слизи.

эозинофильных источников этого фермента.

В настоящее время представлены значи-

Недавно была показана инактивация ЛТВ4,

тельные данные в пользу критической роли

ЛТС4

и ЛTD4

пероксидазой эозинофилов

в

эозинофилов в патогенезе бронхиальной астмы.

реакциях, зависимых от Н202

и хлорида.

Количество эозинофилов в крови соотносится

Кристаллические белки ШаркоЛейдена также

со степенью нарушения проходимости бронхов,

могут играть определенную роль в регуляции

а между количеством эозинофилов и степенью

тучных клеток, поскольку лизофосфолипазы

неспецифической

гиперреактивности

бронхов

инактивируют потенциально токсичные фос-

выявляется обратная корреляция. Существует

фолипиды, образованные под действием фос-

также связь между клиническим улучшением

фолипазы А2. Эти наблюдения иногда исполь-

вследствие

применения

препарата,

зуются в качестве доказательства участия

стабилизирующего тучные клетки (двунатрие-

эозинофилов в негативной регуляции аллер-

вый хромогликат, ДНХГ), и процентом эози-

гических реакций, опосредованных тучными

нофилов в трахеобронхиальных секретах и об-

клетками. Предполагают, что повышенная

разцах, получаемых при лаваже легких. Опре-

чувствительность немедленного типа, опосре-

деленное количество эозинофилов и ОБЭ при-

дованная IgE, сохраняется в филогенезе бла-

сутствует в лаважной жидкости из бронхов у

годаря преимуществам этого механизма в

больных с двойной (ранней и поздней) реакцией

формировании

приобретенного иммунитета

к

после введения разрешающей дозы антигена,

метазойным инфекциям. В эволюционном

чего не наблюдается у больных, реагирующих

смысле польза взаимодействия тучные клетки-

на антиген только ранней фазой. Увеличение

IgE-эозинофил для ограничения гель-минтных

содержания эозинофилов в крови больных

инфекций значительно

перевешивает его

отмечается

в

течение

поздней

фазы

побочный эффект в виде достаточно

астматической реакции и не выявляется в ран-

тривиальных заболеваний, таких как аллерги-

нюю фазу.

ческий ринит. Это объясняется тем, что гель-

Предполагается, что ГОБ играет особую

минты и основные аллергены стимулируют

роль в повреждении тканей, поскольку он оп-

сравнимые иммунные механизмы, возможно,

ределяется в слизистых пробках, на повреж-

благодаря наличию перекрестных антигенов или

денных эпителиальных поверхностях и под ба-

же в результате аналогичного действия на одни

зальной мембраной в аутопсийных материалах

и те же иммунекомпетентные клетки. Таким

бронхов, полученных от умерших вследствие

образом, «аллергия» и сопровождающая ее

бронхиальной астмы. ГОБ легко связывается с

эозинофилия

могут

быть

ошибкой

сывороточными белками и, возможно, с

идентификации (т. е. организм реагирует на

мембранами клеток через свои две дисульфид-

аллерген как на паразитов). А поскольку гель-

ные связи. Белок также легко полимеризуется,

минтные инфекции представляют собой неко-

поэтому в экспериментальных моделях ис-

торые формы эволюционного отбора, эозино-

пользуется его восстановленная и алкилиро-

филы, тучные клетки и IgE сохраняются.

ванная форма. Однако и нативные формы ГОБ и

ОБЭ обладают цитотоксичностью и могут

Повреждения тканей вследствие

стимулировать выделение гистамина из базо-

филов человека.

действия эозинофилов и их факторов

При менее распространенных легочных за-

Очевидно, что эозинофилы вместе с продук-

болеваниях, например при криптогенном фиб-

розном альвеолите, обнаружение эозинофилов в

тами, содержащимися в их гранулах и связан-

лаважной жидкости из бронхов часто является

ными с их мембранами, обладают значительным

плохим

прогностическим

признаком.

потенциалом в отношении повреждения тканей.

Эозинофилы, выделенные из бронхоальвео-

ГОБ является токсическим фактором

лярного смыва при интерстициальном легоч-

Эозинофильные лейкоциты

67

ном заболевании людей, обладают спонтанной

полностью. Приведены убедительные доказа-

цитотоксичностью

в

отношении

легочного

тельства их участия в подавлении аллерги-

эпителия кошек, что указывает на возможную

ческой реакции. С другой стороны, эозинофилы

роль эозинофилов в хронических воспали-

могут быть неадекватно вовлечены в

тельных

заболеваниях

нижних

дыхательных

аллергическое заболевание вследствие филоге-

путей.

нетически обусловленной неспособности раз-

Растет интерес к роли эозинофилов и осо-

личать аллергены и глисты.

бенно к ферментам их гранул при эозино-

В настоящее время отмечается растущий

фильной эндокардиальной болезни, а также при

интерес к популяции эозинофилов низкой

кардиомиопатии,

часто

сопровождающейся

плотности-активированных клеток, которые

гиперэозинофильным синдромом.

выявляются при многих состояниях, сопро-

вождаемых эозинофилией. В ряде биологиче-

Резюме

ских систем эти «легкие клетки» реагируют

значительно активнее эозинофилов нормальной

Широкий спектр заболеваний и клинических

плотности. Определен ряд веществ, из-

бирательно активирующих эозинофилы. При-

состояний

сопровождается

эозинофилией.

рода этих веществ весьма разнообразна; среди

Среди них

гиперсенситивность

немедленного

них можно отметить факторы, связанные с

типа (опосредованная тучными клетками) и

созреванием эозинофилов, различные продукты

глистные инфекции. По биологическим харак-

тучных клеток, а также вещества, выде-

теристикам эозинофилы во многом напоминают

ляющиеся из тканей при воспалительных и

нейтрофилы; однако между ними существуют и

аллергических реакциях.

определенные

различия.

Эозинофилы

Знания об эозинофилах и событиях, в ко-

отличаются от нейтрофилов по содержимому

торых они участвуют, быстро возрастают, что

больших кристаллоидных гранул, в которых

влечет за собой постоянные изменения наших

находятся уникальные основные белки, а также

представлений о точной роли эозинофилов в

по своей способности к преимущественному

свете новых данных.

образованию сульфидопептидных лейкотриенов

и МДВ-А. Вещества, образуемые эозинофилами,

Список литературы

вероятно, играют важную роль в разрушении

личинок гельминтов, но вместе с тем при

Capron M. & Саргоп А. (1987) The IgE receptor on human

некоторых

состояниях,

например

при

eosinophils. In: Kay A. B. (ed.) Allergy and Inflammation.

хронической бронхиальной астме и геперэози-

Academic Press, London. Gleich G. J. The eosinophilic

нофильном синдроме, они ответственны за

leukocyte: structure and function.

значительные повреждения

тканей

организма.

In: Progress in Immunology. Academic Press, London (in

Роль эозинофилов при аллергических заболе-

press). Kay A.B. (1985) Eoinophils as effector cells in

immunity and

ваниях,

опосредованных IgE,

определена

не

hypersensitivity disorders. Clin. Exp. Immunol. 62, 1-12.