Хроническое воспаление-Д.Н.МАЯНСКИЙ / Хроническое воспаление-Д.Н.МАЯНСКИЙ-1 / Глава 4 Клеточные механизмы хронического воспаления легких / 05 Переход от воспаления к фиброзу легкого

Переход от воспаления к фиброзу легкого

Подавляющее большинство вариантов фиброза легких объединяет то, что им, как правило, предшествует стойкая мононуклеарная инфильтрация легочной ткани. Фиброзу подвергаются зоны хронического воспаления, которое разыгрывается при попадании в легкие инфек­ционных агентов, долгое время персистирующих в Мф, спор грибов, а также абиогенных частиц, которые по­глощаются Мф и переводят их в состояние стойкого раздражения, а иногда вызывают их гибель (например, частицы кремния, асбеста и пр.).

Наряду с теми фиброзами, при которых удается идентифицировать причину процесса, известна большая группа пневмосклерозов с неясной этиологией. Это, прежде всего, заболевания типа идиопатического фиброза легких, саркоидоза, грануломатоза Вегенера, протеиноза легочных альвеол и т. д. В последнее время их все чаще объеди­няют в общий класс под названием «интерстициальные болезни легких» (ИБЛ).

Появляется все больше оснований, чтобы считать Мф из зоны хронического воспаления «главной фигурой», обеспечивающей регуляцию фибропластического процесса, а к лимфоцитам относиться как к «корректировщи­кам» этой функции Мф [Bowden D. et al., 1984; Bitterman P. et al., 1984]. Это, однако, не исключает других каналов регуляции фиброгенеза, поскольку описаны лимфокины, которые могут непосредственно растормажи­вать или подавлять пролиферацию фибробластов [Postkethwaite A., Kang А., 1980; Wahl S., Gately С, 1983]. Главная роль Мф в патогенезе пневмосклерозов полу­чила экспериментальное подтверждение при ИБЛ. Оказалось, что эти расстройства неизменно сопряжены с альвеолитом, иными словами — с аккумуляцией мононуклеаров в стенках альвеол. Более того, накопление мононуклеаров в ткани легких всегда предшествует ее скле­ротическим преобразованиям. Фибробласты пролиферируют в зонах мононуклеарных инфильтратов [Carringtor С. et al, 1976].

Альвеолярные Мф от большинства больных с ИБЛ спонтанно выделяют два первичных ростовых фактора для фибробластов — фибронектин и MDGF (см. главу 3), которые совместно с трансферрином стимулируют проли­ферацию фибробластов, приводя к разрастанию этих клеток в структурах альвеол [Bitterman P. et al., 1983]. Если детализировать, то фибронектин, гликопротеин с мол. массой 440 000, включается в этот процесс как фактор, делающий фибробласты «компетентными» к распозна­ванию других факторов роста на ранних этапах G₁-фазы клеточного цикла. Иными словами, под влиянием фибронектина фибробласты становятся чувствительными к последующему контакту с другим посредником, стимули­рующим рост, который включается на более позднем этапе G₁-фазы. Это MDGF — пептид с мол. массой 18 000. Выделение легочными Мф в зоне воспалительной инфильтрации фибронектина и MDGF служит первичным сигналом к растормаживанию фибропластического процесса при ИБЛ и других формах пневмосклерозов.

В дополнение к этим первичным триггерам имеются и другие, достаточно хорошо охарактеризованные факторы альвеолярных Мф, которые тоже могут модулировать пролиферацию фибробластов. К ним относятся интер­ферон, ПГЕ₂ и ИЛ-1. IFN_γ-гликопротеин с мол. массой 25 000 спонтанно выделяется альвеолярными Мф и Т-клетками при разных формах интерстициальных пора­жений легких [Robinson В. et al., 1985]. Известно, что наряду с высокой и разносторонней иммуномодулирующей активностью IFN сдерживает размножение кле­ток, в том числе диплоидных фибробластов [Blalock J. et al., 1980]. ПГЕ₂, секретируемый активированными Мф, отчетливо тормозит пролиферацию диплоидных фибробластов человека, запущенную ростовыми сывороточными факторами [Taylor L., Polger P., 1977]. В противовес этому влиянию ИЛ-1 потенцирует ростстимулирующее действие сывороточных факторов [Schmidt V., 1984]. Известно, что ИЛ-1 создает благоприятные условия для реализации ростстимулирующих эффектов фибронектина и MDGF в том случае, если он действует в раннем периоде G₁-фазы митотического цикла фибробластов [Bitterman P. et al., 1986].

Какое отношение эти наблюдения могут иметь к предупреждению и лечению фиброзных процессов в легких? Изучение клеточных основ фиброгенеза намечает два принципиальных пути. Один из них связан с поиском средств, затормаживающих секрецию фибронектина и MDGF легочными Мф, а второй — с созданием условий для повышения концентрации ПГЕ₂ в жидкости, гранича­щей с эпителием альвеол.

Надо заметить, что стероидные противовоспалительные препараты при застарелом фиброзе легких обычно малоэффективны. Более того, введение глюкокортикоидов в переходном периоде от инфильтрации к фиброзу может не только не отменять, но даже ускорять раз­витие последнего. Причина кроется в том, что глюкокортикоидные препараты тормозят секрецию Мф коллагеназы, эластазы и других гидролаз, расщепляющих матрикс СТ, тогда как выделение фибронектина и MDGF под их влиянием остается прежним [Lacronique J. et al., 1984]. По мере трансформации зрелой гранулемы в увя­дающую из нее постепенно исчезают Мф, чувствитель­ные к глюкокортикоидам. Чтобы такой очаг воспаления вновь сделать чувствительным к стероидным противовоспа­лительным препаратам, его следует вначале реактиви­ровать стимуляторами иммунитета, например, продигиозаном, и лишь после этого лечить глюкокортикоидами. Выделение стимуляторов роста фибробластов удается затормозить цитостатиками, в частности колхицином [Rennard S. et al., 1984], но рекомендовать этот метод для лечения прогрессирующего фиброза легких у человека пока нельзя. Средств, которые позволяли бы строго избирательно усиливать выработку ПГЕ₂ альвеолярными Мф и тем самым замедлить развитие фиброза легких, пока нет. В то же время заслуживают внимания по­пытки добиться гиперпродукции ПГЕ₂ путем стимуляции Мф микробными полисахаридами. Вполне возможно, что с этим связано благоприятное терапевтическое действие продигиозана и аналогичных препаратов при хронических пневмониях с выраженными фиброзными изменениями ткани легких. Реактивация клеток-эффекторов воспаления, прежде всего Мф интерстиция легких, может ускорить обратное развитие фиброзной ткани в том случае, если Мф под влиянием стимула начнут активно секрети­ровать коллагеназу и гликозидазы, расщепляющие матрикс СТ. В качестве стимуляторов легочных Мф можно исполь­зовать не только микробные полисахариды, пептидогликаны и другие бактерийные продукты, но и протеолитические ферменты типа химотрипсина. Естественно, что эффекты протеаз в таких случаях нельзя всецело свя­зывать с расщеплением белковой основы фиброзных тка­ней. Под действием протеаз следует ожидать активации комплемента и последующей стимуляции Мф и других клеток-эффекторов воспаления образующимися С3 и С5. Антисклеротическое действие протеаз может зависеть и от того, что они расщепляют фибронектин. Такой ме­ханизм вполне реален, когда протеолитические ферменты вводятся в дыхательные пути методом ингаляции. Как уже говорилось, фибронектин «запускает» фибробласты в про­лиферацию. Кроме того, этот белок синтезируется самими фибробластами и связан с их наружной мембраной. От него зависят взаимодействия между фибробластами, их адгезия к матриксу СТ. Фибронектин способствует за­креплению клеток в очаге воспаления, точнее — в воспалительных инфильтратах. В присутствии фибронекти­на фибробласты начинают усиленно секретировать коллаген типа I, что характерно для фиброзного легкого [Des­sau W. et al., 1980].

Так же как и в других органах, темпы развития фиброза легких находятся в обратной зависимости от функциональной активности клеток легочной паренхимы. Торможение пролиферации пневмоцитов I и II типов создает условия для ускорения пневмосклероза и нао­борот [Саркисов Д. С, 1977].

Если о клеточных основах фиброза легких уже мож­но сказать что-то определенное, то остается совершен­но неясным, отчего в одних случаях склеротический процесс прогрессирует быстро, а в других медленно или вообще не развивается, несмотря на, казалось бы, все к тому предпосылки. Есть основание считать, что вначале в зонах хронического воспаления одномоментно усиливается образование и разрушение СТ. Затем в пере­ходном периоде от инфильтрации к склерозу появляются и накапливаются Мф, которые служат источником факторов, стимулирующих рост фибробластов. Иногда таких Мф много с самого начала воспаления, например, в силикотических узелках легкого. Опыт показывает, что фиброгенез при силикозе реализуется через Мф, а сами частицы SiO₂ на фибробласты прямого действия не оказывают [Richards R., Morris Т., 1973]. В то же время в результате взаимодействия частиц с Мф из последних выделяются факторы, стимулирующие образование колла­гена фибробластами in situ. Как уже говорилось, впервые это было продемонстрировано A. Heppleston и J. Styles еще в 1967 г.: после добавления частиц SiO₂ к Мф мышей в культуре появлялся фактор, стимулировавший синтез коллагена фибробластами курицы. В 1973 г. R. Burrell и М. Anderson подтвердили эти данные, использовав ле­гочные Мф кролика и линию WJ фибробластов. В опы­тах A. Allison (1977) это направление поиска получило дальнейшее развитие: диффузионные камеры с миллипоровыми фильтрами помещали в плевральную полость мы­шей на 1 мес и более. Если в камерах находились только перитонеальные Мф или только частицы кремния, то фиброгенеза не происходило. Однако, когда в камеру помещали то и другое, отмечалось выраженное утолще­ние париетальной и висцеральной плевры, непосредствен­но контактировавшей с камерой]. Из этого наблюдения был сделан однозначный вывод, что фактор, выделя­емый переживающими Мф, стимулированными SiO₂, вы­ходит из диффузионной камеры и провоцирует синтез коллагена окружающими ее фибробластами.

Существуют и такие варианты хронического воспале­ния, при которых в отличие от силикоза гранулемы долго не склерозируются, но если это происходит, то фиброз принимает быстро прогрессирующий и мало­обратимый характер [Gee J., Fick R., 1981]. По всей вероятности, в очаге хронического воспаления долго поддерживается состояние напряженного динамическо­го равновесия между синтезом и распадом колла­гена. Часть клеток работает как фиброкласты, выделяя коллагеназу и другие ферменты, катаболизирующие матрикс СТ. Они не позволяют накопиться избытку кол-лагенсодержащих структур в очаге хронического воспа­ления. Проблема патогенеза фиброзов легких сводится к выяснению тех условий, которые детерминируют смену фаз клеточных реакций в очаге хронического воспале­ния, элиминацию клеток, разрушающих матрикс СТ и, наоборот, накопление клеток, «работающих» на фибропластический процесс.