Хроническое воспаление-Д.Н.МАЯНСКИЙ / Хроническое воспаление-Д.Н.МАЯНСКИЙ-1 / Глава 4 Клеточные механизмы хронического воспаления легких / 04 Варианты хронического воспаления легких

Варианты хронического воспаления легких

При любом варианте хронического воспаления про­цесс не обходится без активного участия Мф, которые не только инициируют воспаление, но и обеспечивают его персистенцию и отвечают за фиброзные преобра­зования легких, связанные с воспалительной инфильт­рацией. Инфильтраты имеют очаговый или диффуз­ный характер. Возможны, естественно, сочетания того и другого варианта течения хронического воспаления у одного и того же больного. Очаговое хроническое воспаление сопровождается развитием характерных гра­нулем. Поэтому иногда его называют гранулематозным воспалением. В общем плане гранулемы в лег­ких состоят из скоплений лимфоцитов и Мф, функцио­нально связанных не только между собой, но и с ги­гантскими клетками и фибробластами. В зависимости от фазы развития в гранулемы входит разное коли­чество фиброзной ткани. По строению различают три типа гранулем: казеозные, неказеозные и реакции на чужеродное тело. В развитии первых двух важную роль играют специфические иммунологические меха­низмы; очаги воспаления третьего типа состоят пре­имущественно из Мф.

Казеоз характерен для туберкулеза легких, при ко­тором гранулемы некротизируются и размягчаются. Неказеозные гранулемы встречаются при саркоидозе, заражении S. mansoni, бериллиозе. В них, как правило, обнаруживается сердцевина из эпителиоидных и гигант­ских многоядерных клеток.

Гранулемы можно классифицировать и по скорости обмена клеток, из которых они состоят. Как «иммун­ные гранулемы», так и реакции на чужеродный неан­тигенный материал относятся к образованиям с высокой и низкой скоростью обмена клеток.

Развитие гранулем чаще всего связано с попада­нием в сенсибилизированный организм антигенов. Цепь событий начинается с антигенной стимуляции Т-лимфоцитов, которые в фазе становления гранулематозного воспаления играют доминирующую роль. Активи­рованные Т-клетки выделяют хемотаксины для моноцитов. Моноциты покидают циркулирующую кровь, созревают в Мф в интерстиции легких и задержива­ются в формирующейся гранулеме лимфокинами. В зре­лой гранулеме содержатся не только Т-, но и В-лимфоциты. На определенном этапе Мф и нейтрофилы гра­нулем начинают усиленно секретировать гидролазы, уча­ствующие в казеозе.

Легкие с гранулемами, вызванными антигенным ма­териалом, при повторном контакте с теми же антиге­нами, введенными внутривенно или в аэрозоле, отве­чают гиперергической реакцией. Она хорошо изучена у кроликов после введения им БЦЖ. По характеру вторичная реакция обычно отличается от первичной. Она протекает с явлениями резко выраженного отека легких и значительным усилением рекрутирования мононуклеаров, которые не собираются в гранулемы, а образуют диффузные инфильтраты. Весь процесс боль­ше напоминает альвеолит с явлениями ГЗТ. Если при ГЗТ-альвеолите образуются гранулемы, то чаще они не подвергаются казеозу. В БАЛ-жидкости таких боль­ных резко повышается число Т-лимфоцитов до 10 %, возрастает уровень IgA и IgG. При повторном контакте со специфическим антигеном альвеолит может проте­кать с явлениями некроза. При разных вариантах переплетений механизмов процесс в конечном итоге сво­дится к: 1) развитию ГЗТ, т. е. к реакциям, опосре­дуемым взаимодействующими Т-лимфоцитами и Мф; 2) активации системы комплемента ИК; 3) их фаго­цитозу Мф легкого и связанному с этим выделению лизосомальных гидролаз и хемотаксинов для ПМЛ; 4) к ПМЛ-индуцированному повреждению легких.

Остановимся на тех формах хронического воспа­ления, которые развиваются при длительном контакте легких с абиогенными пылевыми частицами. Они вхо­дят в обширную группу заболеваний легких, вызы­ваемых факторами внешней среды (англ. environmental lung diseases).

При постоянном попадании в легкие кварцевой пыли, содержащей SiO₂, может развиться тяжелое за­болевание — силикоз. Для него характерно образование гранулематозных узелков в верхних долях легких. Их следует отнести к одному из морфологических эквивалентов хронического воспаления. Частицы кварцевой пыли оказывают цитотоксическое действие на Мф легких. Это связано с тем, что они резко лабилизируют мембраны фаголизосом. При разрыве мембран происходит утечка в цитозоль клетки лизосомальных гидролаз. Рано или поздно Мф, поглотивший частицы SiO₂, гибнет от самопереваривания. Частицы кварце­вой пыли освобождаются из гибнущих клеток, попа­дают в среду, где поглощаются новыми Мф. Цикл по­вторяется, процесс приобретает перманентный характер. Но, пожалуй, главное состоит в том, что прежде, чем погибнуть, Мф, заполненные SiO₂, успевают «отрабо­тать» в качестве эффекторов воспаления, поскольку в ходе фагоцитоза частиц они переходят в состояние стойкого раздражения и начинают секретировать флогогенные факторы. На заключительных этапах силикотические узелки состоят преимущественно из функцио­нально неполноценных Мф, которые не справляются со своей барьерной функцией. Не исключено, что именно поэтому больные силикозом очень подвержены туберкулезу и другим инфекционным заболеваниям лег­ких. В клинике это было замечено давно, а в экспе­риментах с культурой альвеолярных Мф доказано, что частицы кремния нарушают захват и обезврежи­вание микобактерий туберкулеза [Gee J. et at, 1977]. Наряду с этим SiO₂ блокирует и другие эффекторные функции Мф, в том числе их способность уби­вать опухолевые клетки [Burns Ch., Zarkower A., 1982].

41. Варианты транспорта пылевых частиц (темные ромбики) в интерстиций легкого при пневмокониозах.

А — Мф, нагруженные пылью, проходят через межклеточные щели и базальную мембрану в интерстиций; Б — пылевые частицы, механически повреждающие пневмоциты и их базальную мембрану. В зоне некроза Мф поглощают пылевые частицы. После реэпителизации пыль оказы­вается в интерстиции легкого. В том и другом случае развивается гра-нулематозное воспаление. I — IV — этапы процесса [Kissler et al., 1982].

Большой интерес представляют те исследования, в которых изучалась «судьба» частиц кремния, попав­ших в дыхательные пути (рис. 41). Так, после введе­ния крысе в трахею кварцевой пыли вначале в аль­веолах обнаруживалось много Мф, нагруженных части­цами пыли. Одни альвеолы были буквально забиты Мф с этими частицами, другие практически были сво­бодны от них. Зачастую клетки плотно примыкали к альвеолярным перегородкам, как бы им противостояли. Через 7 сут в интерстиции легкого появлялись еди­ничные или чаще целые группы Мф, нагруженных пы­левыми частицами. Через 2 нед из этих скоплений формировались узелки, а альвеолы в местах их локали­зации спадались. Частицы пыли иногда располагались вне Мф. Узелки подвергались фиброзным преобразо­ваниям через 2—3 мес с момента ингаляции квар­цевой пыли.

Под электронным микроскопом после запыления аль­веолярные Мф, нагруженные частицами, имели очень тесный контакт с пневмоцитами I типа, выстилающи­ми септы альвеол. Цитоплазматические отростки Мф находились в углублениях стенок альвеол. В то же время Мф, содержащие пыль, обнаруживались в интер­стиции легкого непосредственно под базальной мемб­раной. Часть Мф гибла, и тогда частицы лежали сво­бодно, вне клеток. Иногда септы альвеол подвергались некрозу, преимущественно в тех местах, где было много нагруженных Мф. Мембрана Мф, примыкаю­щих к поврежденной базальной мембране альвеол, не­редко была разорвана, что позволяло частицам самим по себе, а не внутри Мф, проникать в интерстиций через своего рода «язвы альвеол». Там они могли вторично захватываться Мф, принесенными кровью. Некрозу чаще всего подвергались те участки стенки альвеол, которые заключались в нишах, образован­ных двумя смежными капиллярами. Нагруженные пылью Мф из этих ниш получали свободный доступ в интерстиций легкого. Через интактные пневмоциты части­цы пыли в интерстиций не проникали.

В зависимости от количества попавшей в легкие пыли возникали два типа некроза. При слабом запылении отдельные пневмоциты и их базальные мемб­раны разрушались, скорее всего под механическим дей­ствием частиц пыли. Затем в этих местах располага­лись нагруженные Мф, которые активно мигрировали в интерстиций или смещались туда в результате реэпителизации альвеолярного дефекта. В целом такая картина повреждения встречается редко, скорее это даже исключение, поскольку Мф быстро поглоща­ют частицы еще до того, как они повредят стенку альвеолы. Правда, нужно считаться с тем обстоятель­ством, что кварцевые частицы, помимо всего прочего, могут тормозить поглотительные и эффекторные функции Мф [Burns Ch., Zarkower A., 1982].

Как видно из рис. 41, при массивном отложении пыли в альвеолах развивается другой, более частый, вариант некроза стенок альвеол. В таких альвеолах практически все пневмоциты некротизируются, а в по­лостях скапливается клеточный детрит в смеси с Мф и множеством пылевых частиц. Не исключено, что распад базальных мембран ускоряется лизосомальными ферментами из распадающихся Мф. Некроз пневмоцитов II типа ведет к дефициту сурфактанта и за­вершающему коллапсу альвеол. После организации зоны некроза альвеолы уже не могут заполняться возду­хом при вдохе, их базальная мембрана окончательно повреждается, и пыль из полости альвеолы переме­щается в легочный интерстиций [Kissler W. et al., 1982].

Современная цивилизация породила и другие хрони­ческие воспалительные процессы в органах дыхания. В последнее время большое распространение приобретает гранулематозное персистирующее воспаление, связанное с попаданием в легкие асбестовой пыли. Асбест, как известно, представляет собой волокнистый материал, который широко используется в производстве красителей, бумаги, пластмасс, строительных материалов, косметиче­ских средств и т. д. Асбест представляет собой волок­нистый силикат, разные его типы варьируют по кристал­лической структуре, физическим и химическим свой­ствам. Хризотил-асбест (силикат магния) состоит из длин-ных (до 200 мкм) цилиндрических волокон, гибких и термостойких. Он входит в подавляющее большинство коммерческих марок асбеста. Другая большая группа асбестов — амфиболы. Она включает в себя тремолит, кроцидолит, амозит, антофилит и актинолит, которые отличаются от хризотила по основной кристалличес­кой структуре и друг от друга — по элементарному со­ставу.

Болезни легких, связанные с длительным постоянным контактом с асбестом, можно разделить на опухолевые и фиброгенные. У рабочих асбестовых производств зна­чительно чаще развиваются диффузная мезотелиома и рак легкого. К числу доброкачественных повреждений легкого можно отнести диффузный асбестоз легкого. Он может развиваться как при длительном контакте с асбестом в течение ряда лет, так и при однократной ингаляции асбестовых волокон. Финалом этого процесса является интерстициальная пневмония, медленно прогрессирующая в фиброзное легкое. Морфологическая картина мало от­личается от идиопатического фиброза легких. По мере развития фиброза легкое уменьшается в размерах, альвеолы облитерируются, интерстиций наводняется моно-нуклеарами.

Чередование таких процессов прослежено у крыс после ингаляции волокон хризотиласбеста. Прежде всего, они откладываются на бифуркациях альвеолярных прото­ков в дистальных отделах легких. Уже через 2—3 ч после ингаляции волокон Мф мигрируют к местам их отложения [Brody A. et al., 1981]. Под влиянием на­груженных Мф развивается первичный альвеолит, преи­мущественно в местах соединения альвеол с бронхиола­ми. Эти данные хорошо коррелируют с клинической картиной асбестоза человека, характеризующейся очень ранними симптомами фиброза респираторных бронхиол.

В целом можно считать доказанным, что как у животных, так и у человека при асбестозе легких первичные из­менения локализуются у соединений терминальных возду­хоносных путей с альвеолами. В их развитии главную роль играют скопления Мф, реактивность которых резко меняется после контакта с волокнами асбеста. Как пока­зали наблюдения, уже через 1 ч после вдыхания пыли с асбестовыми частицами Мф теряли способность погло­щать другие объекты фагоцитоза, включая микробы. Кроме того, они переставали воспринимать градиент Хематтрактантов, но приобретали способность синтезировать большие количества ФСФ. Благодаря этому yже через 48 ч после ингаляции асбестовых волокон в зоны скопления Мф у первичных и вторичных бифуркаций альвеолярных протоков легких крыс собирались фибробласты. В связи с этим легочные Мф в этих ситуациях следует рассматривать как звено, обеспечивающее связь между первоначальным отложением асбеста и последую­щим разрастанием СТ в легких по ходу этих отло­жений [Chang L. et al., 1983; Warheit D. et al., 1984],

Наиболее адекватную с точки зрения клинической медицины модель асбестоза легких удается получить у овец, которым регулярно, 1 раз в неделю в трахею вводили суспензию асбестовых волокон. В таких случаях через 6—12 мес постоянного контакта с асбестом разви­вался прогрессирующий альвеолит. Вначале наблюдалось усиление притока Мф в интерстиций легкого и в полость альвеол. Позднее присоединяется распад Мф с освобож­дением из них факторов, вызывающих аттракцию нейтрофилов в легкое. В свою очередь это способствовало периодически возникающим обострениям воспалительного процесса в очагах асбестоза и ускоряло развитие диффуз­ного пневмосклероза [Rola-Pleszynski М. et al., 1984].

Запыление легкого спорами или фрагментами спор грибов, которые содержатся в зерне, могут вызвать интерстициальную пневмонию, известную в литературе под названием «легкое фермера». В состав стенок микро­спор входят пептидогликаны, являющиеся мощными акти­ваторами системы комплемента по альтернативному пути. Образующиеся С3- и С5-фракции стимулируют Мф. Вследствие этого при продолжительной ингаляции М. faeni у кроликов возрастает число Мф в полости альвеол в несколько раз, a in vitro те же споры грибов уси­ливают распластывание Мф, тормозят их миграцию и провоцируют агрегацию [Learn D., Snyder I., 1983].

42. Мононуклеарная инфильтрация легкого через 5 сут после внутривенного введения ЗГ крысе. X 400.

Окраска гематоксилином и эозином.

Эффект микроспор напоминает действие зимозана из дрожжевых клеток. В наших опытах было доказано, что уже через 2 сут после внутривенного введения крысам зимозана в дозе 100 мг/кг в легких начинали формиро­ваться очаговые скопления мононуклеаров. Это сочеталось с увеличением числа Мф интерстиция, поглощающих коллоидный уголь, более чем в 3 раза. Наряду с этим почти в 2 раза увеличивается число клеток, вымываемых из легких. Клеточный состав смывов тоже меняется: наиболее характерно увеличение числа лимфоцитов и нейтрофилов почти в 20 раз и эозинофилов — в 5 раз по сравнению с контролем. Абсолютное число моноцитов-макрофагов в этом периоде практически не меняется.

Наиболее выраженные изменения со стороны легочного отдела СМФ наблюдаются на 5-е сутки после стимуляции зимозаном. Скопления клеток в строме легких напомина­ют характерные черты неказеозных гранулем, чувстви­тельных к гидрокортизону (рис. 42). В этом периоде выход клеток в полость альвеол втрое больше, чем в ранние сроки, а общий клеточный пул обогащается за счет моноцитов-Мф и эозинофилов. На 14-е сутки опыта структура легких и клеточная формула БАЛ-жидкости практически нормализуются [Шишкина Л. Н., Маянский Д. Н., 1985].

В состав зерновой пыли входят не только споры грибов, но и токсины. Наиболее опасно заражение зерна токсинами грибов рода Fusarium (Т-2-токсины). Они оказывают цитостатическое действие на разные типы клеток млекопитающих. Наряду с этим Т-2-токсин в ничтожно малых дозах (0,01—0,05 мкг/мл) оказался высокотоксичным для альвеолярных Мф крысы in vitro, он вызывает снижение их подвижности, чувствительности к ЛПС и лимфокинам. Т-2-токсин резко подавляет способность Мф поглощать опсонизированные микробы — S. cerevisiae и St. aureus. Это действие микотоксина связано с депрессией синтеза актина и миозина — основных сократительных белков Мф, обеспечивающих фагоцитоз [Gerberick G. et al., 1984].

Особая форма хронического гранулематозного воспа­ления лежит в основе саркоидоза, который может быть связан с попаданием в дыхательные пути соединений бериллия или возникает по неизвестной причине. Для саркоидоза характерны гранулемы, включающие большое число эпителиоидных клеток. Они формируются не только в легком, но и в печени. Болезнь продолжается долю, относительно доброкачественно с отдельными температур­ными вспышками. В БАЛ-жидкости много Т-лимфоцитов, высокий уровень IgA и IgG в то время как число Т-клеток в крови снижается. Лимфоциты в БАЛ-жид­кости по свойствам идентичны лимфоцитам из биоптатов очагов воспаления в легких. Они легко образуют розетки с Мф, которые иногда называют «минигранулемами». В определенные периоды саркоидоз протекает с явления­ми альвеолита, но при любом варианте течения в состав БАЛ-жидкости входит много Т-лимфоцитов [Gee J., Fick R., 1981].

Для этого заболевания характерно повышение функ­циональной активности моноцитов крови. Они содержат много лизосомальных гидролаз, а в их наружной мембране усиливается ресинтез Fc-рецепторов. Наряду с этим моноциты крови усиленно секретируют пирогены и лизоцим [Gee et al., 1977]. В сыворотке больных саркоидозом появляются факторы, тормозящие пролиферацию лимфоцитов. Сами по себе лимфоциты больных саркоидозом, видимо, сохраняют чувствительность к специ­фическим антигенам и митогенам типа ФГА, но для ее выявления нужно освобождать лимфоциты от ингибирующего влияния сывороточных факторов [Mangi R. et al., 1974].

Гранулематозное хроническое воспаление легких наблю­дается и при заражении микробами, паразитирующими в Мф. Классическим примером таких возбудителей являются М. tuberculosis. К персистенции туберкулезный гранулем предрасполагают по меньшей мере два условия: 1) сохранение жизнеспособного возбудителя в Мф; 2) посто­янное разрушение фагоцитирующих клеток, выделение возбудителя в среду, подключение новых порций антигенстимулированных Т-лимфоцитов и замыкание патологической кооперативной связи между Мф и Т-лимфоцитами в гранулеме [Rook G., 1988]. Мф в очаге воспаления при туберкулезе активируются, с одной сторо­ны, пептидогликанами микобактерий, а с другой — лимфокинами. При задержке жизнеспособного возбудителя в Мф последний превращается в перманентный генератор медиаторов воспаления. Вирулентные штаммы микобакте­рий туберкулеза тормозят слияние фагосом с лизосомами и тем самым получают возможность безнаказанно долго жить в фагосомах. Наряду с этим микобактерий могут активно разрушать мембраны фагосом и выходить в цитозоль клетки, что, как правило, ведет к ее гибели. Наиболее убедительно это было продемонстрировано в опытах G. Myrvik и соавт. (1984). Микобактерий туберкулеза вирулентного и авирулентного штаммов инку­бировали in vitro с альвеолярными Мф здорового кролика и исследовали под электронным микроскопом через 5—6 ч и 18—24 ч. Через 18—24 ч от 60 до 100% поглощенных микробов вирулентного штамма раз­рывали мембраны фагосом и оказывались в цитоплаз­ме Мф. В противоположность этому микробы авирулент­ного штамма были лишены этой способности, так что практически все из них оставались в фагосомах Интересно, что в альвеолярных Мф от кроликов, имму-низированных БЦЖ, вирулентные штаммы тоже не выходили за пределы фагосом. Предполагают, что в разрушении мембран фагосом важное участие принимают сульфатиды микобактерий, которые включают несколько семейств ацетилированных трегалозо-2-сульфатов [Myrvik G. et al., 1982].

В патогенезе инфекционных гранулем важную роль играют взаимодействия между Мф и лимфоцитами. Легочные Мф не только поглощают микробы, но и регу­лируют пролиферацию и эффекторные функции Т-лим­фоцитов [Liu М. et al., 1984], а также потенцируют активность Т-хелперов в синтезе специфических антител [Koretzky G. et al., 1983]. В свою очередь лимфоциты не только способствуют рекрутированию и закреплению Мф в воспалительных инфильтратах, но и усиливают их эффекторные функции, «вооружая» Мф против как микро­бов, так и клеток-мишеней хозяина [Boros D., 1981; Twomey J. et al., 1983]. При распаде альвеолярных Мф сразу освобождается много хематтрактантов для нейтрофилов. Приток нейтрофилов в мононуклеарный инфильтрат — признак обострения воспалительного процесса. В неблагоприятных случаях это может вести к расплавлению эластического каркаса легких и формирова­нию абсцессов или каверн.

Следует помнить еще об одной особенности легочных Мф, которая имеет важное значение в патогенезе воспа­лительного процесса в легких. Помимо поглощения и обезвреживания чужеродных веществ, попадающих в дыха­тельные пути, эти клетки принимают деятельное участие в клиренсе альвеол от отработанного сурфактанта — фосфолипида, стабилизирующего альвеолы в рабочем состоянии [Nickols, 1976]. В отсутствие сурфактанта альвеолы спадаются и возникает коллапс легкого. В очагах воспалительной инфильтрации Мф начинают атаковать не только отработанный и подлежащий эли­минации, но и свежий сурфактант, создавая тем самым условия для уплотнения ткани легкого и дальнейшего развития воспаления.