Хроническое воспаление-Д.Н.МАЯНСКИЙ / Хроническое воспаление-Д.Н.МАЯНСКИЙ-1 / Глава 4 Клеточные механизмы хронического воспаления легких / 01 Система легочных макрофагов

ГЛАВА 4

КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ ЛЕГКИХ

Система легочных макрофагов

В защите легких от повреждения, а также в пато­генезе многих заболеваний органов дыхания легочный отдел СМФ имеет первостепенное значение. От ее состояния, мобилизационной готовности, функциональ­ных резервов в значительной мере зависит резистентность легочной ткани к инфекции, токсичным продук­там во вдыхаемом воздухе. В то же время легочные Мф служат эффекторами воспаления, которое разы­грывается в легких под действием иммуногенных и неиммуногенных раздражителей. В первом случае макрофаги легких работают в тесном содружестве с лимфоцита­ми, а во втором — могут обходиться без их помощи. Чаще всего макрофагальный барьер легких надежен, и поверхность альвеол остается стерильной. Однако бывают экстремальные ситуации, когда легочные Мф и СМФ в целом впадают в состояние депрессии под действием вирусов, токсичных видов пыли (частицы кремния, окислы бериллия, кадмия, никеля и некото­рых других металлов). В таком случае возникает ре­альная угроза стойкого инфицирования легкого, что проявляется в том или ином варианте хронического воспаления.

Остановимся сначала на общих характеристиках легочных макрофагов. Они относятся к трем разно­видностям. Первая, наиболее многочисленная часть этих клеток находится на поверхности и в полости альвеол. Это так называемые альвеолярные Мф. Про­никая из альвеол в полость бронхов малого, среднего и крупного калибра, они превращаются во вторую раз­новидность — Мф воздухоносных путей. Часть этих клеток находится не в просвете бронхов, а под их сли­зистой оболочкой. Третья разновидность — Мф интерстиция легкого.

Лучше всего изучены альвеолярные Мф. Они пред­ставляют собой довольно разнородную популяцию, от­личаясь друг от друга строением и функциональной активностью. В отличие от перитонеальных Мф аль­веолярные функционируют при высоком напряжении кислорода в среде (рО₂ около 1,33 • 10⁴ Па). Это на­кладывает отпечаток на протекающие в них метаболи­ческие процессы. Они черпают энергию за счет окис­лительного фосфорилирования, имея хорошо развитый аппарат митохондрий. Поглощая большие порции кис­лорода, альвеолярные Мф его легко переводят в фор­му биоокислителей. В этом отношении они намного активнее других типов Мф, уступая лишь ПМЛ. В то же время нужно учитывать высокое суммарное произ­водство биоокислителей альвеолярными Мф, имею­щими значительно большую продолжительность жизни в легких, чем ПМЛ.

В специальных опытах изучали, могут ли альвео­лярные Мф перестраиваться, попадая в среду с низ­ким рО2. Оказалось, что при острой гипоксии образо­вание АТФ в этих Мф резко тормозится. Однако при хронической гипоксии, например при инкубации аль­веолярных Мф в бескислородной среде в течение 96 ч, образование АТФ и утилизация глюкозы нормализуют­ся. Это обусловлено таким же компенсаторным уси­лением гликолиза, какой наблюдается в перитонеаль­ных Мф [Simon L. et al., 1977]. Следовательно, раз­личия в энергетических типах метаболизма между альвеолярными и перитонеальными Мф следует отнести к числу адаптивных модификаций, а не генетически закрепленных признаков.

Альвеолярные и перитонеальные Мф имеют и дру­гие различия. В альвеолярных Мф значительно выше активность таких маркерных лизосомальных фермен­тов, как кислая фосфатаза и эластаза. Оба типа Мф отличаются по плотности рецепторов к Fc-ферменту IgG, к С3. В отличие от перитонеальных альвеоляр­ные Мф слабее реагируют на ФТМ, а характер от­вета существенно варьирует. Нередко альвеолярные и перитонеальные Мф противостоят друг другу по ре акции на хематтрактанты [Pollock Е. N. et al., 1971], Описаны также антигенные различия между обоими типами клеток: антитела к перитонеальным Мф крысы связывались с клетками того же типа, моноцитами крови крысы, мыши, морской свинки и кролика, но не реагировали с альвеолярными Мф, а также с Мф печени, селезенки, лимфатических узлов или вилочковой железы. В других исследованиях было показано, что специфические антитела к альвеолярным Мф кры­сы не связывались с перитонеальными Мф или моноцитами крови. Эти данные подтверждены D. Dressier, W. Skornik (1974), использовавших антитела-цитотоксины к альвеолярным или перитонеальным Мф.

Путем случайных перемещений, а также по законам хемотаксиса альвеолярные Мф могут проникать в воздухоносные пути, где оказываются в «зоне влияния» реснитчатого эпителия бронхов. Попадая под пресс «слизистого эскалатора», они выносятся в глотку, где частично или полностью разрушаются. Мф могут подхватываться пото­ками жидкости в альвеолах, которая является продуктов транссудации из легочных капилляров и секреции альвеолоцитов.

Обратное поступление альвеолярных Мф в лимфати­ческие пути и интерстиций легких хотя и реально, но пока не доказано. Иногда считают, что в пользу такой возмож-ности говорит присутствие в интерстиций Мф, нагруженных теми же частицами, которые поглотили их из альвеол. Однако это может быть связано не с проникновением на­груженных Мф в ткань легкого, а с попаданием в нее «оголенных» частиц. Во время очищения альвеол они могут проникать по лимфатическим путям в перибронхиальную СТ легкого, где будут поглощаться Мф интерстиция. Та­кой путь особенно реален при высокой проницаемости лимфатических капилляров (например, при отеке легких). Миграция альвеолярных Мф из полости в кровь значи­тельно проблематична, если учитывать структурные осо­бенности аэрогематического барьера.

Легочные Мф происходят из костномозговых пред­шественников. Вначале моноциты с кровью приходят в ин­терстиций легкого, где они сохраняют способность к пролиферации. Одновременно здесь же происходит их созре­вание, связанное с приобретением клеткой функциональ­ного профиля, характерного для зрелого Мф. После созре­вания клетки мигрируют в полость альвеол [Carr L, 1978; Brain J., 1985]. Вместе с тем при создании экстремальной ситуации, в частности при инфицировании полости альве­ол, в дыхательные пути могут устремляться не только зрелые Мф, прошедшие этап созревания в интерстиций легкого, но и менее дифференцированные моноцитоидные формы. Иными словами, в стационарных условиях поддер­жание пула альвеолярных Мф происходит за счет пред­шественников интерстициальных клеток, а приток моноци­тов крови в легкое ограничивается. В то же время при ин­фицировании или запылении легких пул альвеолярных Мф пополняется экстренно не только из интерстиция, но и «укороченным» путем непосредственно из циркулирующей крови (схема 5).

Далеко не все Мф воздухоносных путей сразу под­хватываются «слизистым эскалатором» и выносятся нару­жу через трахею. Часть клеток долгое время остается на поверхности альвеол и бронхов и, несмотря на постоян­ные восходящие потоки слизи, продолжает функциони­ровать in situ. В бронхах такие клетки обычно занимают ниши между реснитчатыми клетками и примыкающими сторонами столбчатых эпителиоцитов. Мф распласты­ваются на эпителии, протягивая свои отростки в межэпи­телиальные щели. В таких клетках скапливаются пылевые частицы. Постепенно они могут разгружаться в перибронхиальную СТ [Brain J., 1985]. Этот процесс должен уси­ливаться при повреждении бронхов или при разрушении нагруженных Мф.

Мф интерстиция также могут покидать СТ, пересекать эпителий бронхов и вступать в «слизистый эскалатор». За счет этого интерстиций легкого освобождается от застряв­ших в нем частиц, которые нередко обладают токсически­ми свойствами и могут провоцировать поврежденные ткани. Такой путь очищения легкого от нагруженных Мф интерстиция более реален, когда разрастается перибронхиальная лимфоидная ткань (например, при хронических бронхитах) [Bowden D., 1984].

Схема 5 Происхождение и миграция легочных макрофагов

Барьерно-защитная функция легочных Мф связана с их способностью моментально поглощать и обезврежи­вать чужеродный материал, попадающий в дыхательные пути с вдыхаемым воздухом. Если это микробы, то в Мф легких имеется мощная система их нейтрализации и раз­рушения. В этом процессе активную роль играют лизосомальные ферменты, прежде всего катепсин D и ферменты, расщепляющие липиды. Антимикробная функция катепсина D доказана в опытах, где легочные Мф in vitro одновременно поглощали микробы и антитела к катепсину D. В этой ситуации активность фермента в Мф заторма­живалась, а вместе с этим снижалась микробицидность клеток. Альвеолярные Мф содержат много лизоцима, ко­торый обнаруживается не только в цитоплазме, но и в фаголизосомах. В сочетании с биоокислителями лизоцим об­разует мощный комплекс, разрушающий многие виды мик­робов, особенно сальмонеллы. Ферменты, атакующие фосфолипиды, а также продукты перекисного окисления нена­сыщенных жирных кислот биомембран играют существен­ную роль в антимикробной функции Мф. Многое зави­сит и от процесса СФЛ. Заметим, что глюкокортикоиды, тормозя СФЛ, резко снижают микробицидные свойства ле­гочных Мф в отношении М. tuberculosis, Toxoplasma и других микробов, паразитирующих в Мф [Van Furth R., 1975; Hart D., 1982].

Однако усиленное поглощение частиц легочными Мф может обернуться не пользой, а вредом для организма, поскольку эти клетки не дифференцируют и одинаково жадно поглощают частицы с токсическими, радиоактив­ными и канцерогенными свойствами из вдыхаемого возду­ха. В связи с этим диффузное вначале действие вред­ных продуктов как бы фокусируется в строго определен­ном направлении, так как фагоцитирующие Мф имеют тен­денцию к агрегации. В легком формируются своего рода «горячие точки», которые могут дать начало развитию того или иного патологического процесса — от воспаления до опухоли. Из нагруженных Мф вредные частицы могут «перекочевать» в эпителий и вызвать его патологические изменения. Часть материала проникает через стенку брон­хов в подлежащую СТ и вновь поглощается Мф интерстиция. Эти клетки, как и Мф из полости бронхов и альвеол, агрегируют и долгое время несут в себе токсический за­ряд.

Такая же ситуация наблюдается, если в Мф долгое время паразитируют микробы с патогенными свойствами. В норме альвеолярные Мф хорошо справляются с микро­флорой. Однако эта функция клеток может нарушаться при гипероксии, при повышении концентрации оксидов азота или озона во вдыхаемом воздухе [Lum H., 1983]. Так, в нормальной атмосфере альвеолярные Мф очищают дыхательные пути от попавших туда стафило­кокков за 5 ч практически полностью, а в атмосфере озо­на за то же время всего лишь на 30 % [Klebanoff S., Hamon С., 1976]. Много токсичных веществ, подавляющих микробицидность Мф, содержится в табачном дыме. Обыч­но они концентрируются в фильтрах сигарет. Экстракты из таких фильтров атакуют мембраны Мф и резко снижают в них активность АТФазы со всеми вытекающими отсюда последствиями [Stuart R., et al., 1978].

К числу высокотоксичных для Мф компонентов, кото­рые попадают в легкие с вдыхаемым воздухом, относятся SiO₂, окислы кадмия, никеля, титана, бериллия. Относи­тельно безобидными для Мф можно считать частицы угля или окислов железа. Повреждение Мф пылевыми частица­ми может происходить уже при первичном контакте ее с Наружной мембраной клетки или только после поглощения Частицы и ее включения в фаголизосому Мф. В послед­нем случае в разрушении клетки принимают участие лизо-сомальные ферменты, освобождающиеся из поврежденной вакуоли в цитозоль. Именно подобный процесс происхо­дит, когда в альвеолярные Мф попадают кварцевые частицы. Те же частицы, которые реализуют свою цитотоксичность через наружную мембрану клетки, как правило, запускают в ней процессы, ведущие к образованию активированных форм кислорода и липоперекисей, создавая тем самым на поверхности клетки высокий градиент «взрыво­опасных» продуктов. В этом случае сброс клеткой хемилюминесценции осуществляется сразу после контакта частицы с мембраной, в первые 5—10 с, что свидетельствует о моментальной генерации в мембране Ō₂ и свободных ра­дикалов [Коркина Л. Г. и др., 1984].

Следует помнить, что многие вирусы вызывают стой­кую депрессию поглотительных и эффекторных функций альвеолярных Мф, их способности обезвреживать бакте­рии и опухолевые клетки.

Если Мф поглощают микробы, то инфекционные анти­гены могут концентрироваться в одном месте, в зоне агре­гации клеток. В том же направлении следуют лимфоциты. Формируется фокус инфекционного воспаления, который служит рычагом местного иммунитета. По мере расшире­ния ареала распространения антигеннесущих Мф они могут проникать в соединительную ткань, окружающую более крупные воздухоносные пути и кровеносные сосуды. Здесь Мф также могут встречаться с тучными клетками или лимфоцитами, запускающими специфические реакции иммунитета in situ.