Глава VI. Болезни системы крови

АГРАНУЛОЦИТОЗ - клинико-гематологический синдром, крайнее проявление нейтропении (снижение числа нейтрофильных гранулоцитов менее 2-10⁹/л), характеризующееся снижением числа лейкоцитов - менее l-10⁹/л или гранулоцитов - менее 0,75-10⁹/л. Предрасположенность к инфекционным осложнениям напрямую зависит от абсолютного числа нейтрофилов. Агранулоцитоз может быть миелотоксическим или иммунным.

Риск инфекционных осложнений

Незначительный риск инфекционных осложнений

Повышенный риск, легкие формы с умеренной лихорадкой можно лечить амбулаторно

Высокий риск, лечение в стационаре с внутривенным применением антибиотиков широкого спектра действия

Патогенез.

Миелотоксический агранулоцитоз обусловлен угнетением функции клетки - предшественницы миелопоэза или полипотентной стволовой клетки, которое вызывают цитостатические факторы (циклофосфан, 6-меркаптопурин, миелосан, ионизирующая радиация и др.). Это ведет к уменьшению общего числа клеток в костном мозге, задержке созревания и снижению содержания прежде всего гранулоцитов, затем тромбоцитов, эритроцитов, ретикулоцитов и лимфоцитов.

Развитие клинической картины заболевания, гранулоцито- и панцитопении зависит от дозы цитостатического вещества. Агранулоцитоз может быть острым, хроническим и рецидивирующим.

К иммунному агранулоцитозу приводит появление антинейтрофильных аутоантител, чаще всего после приема медикаментов, оказавшихся гаптенами. Гаптеновый агранулоцитоз вызывают амидопирин, бутадиен, анальгин, тубазид, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, фенацетин, индометацин, левамизол, бисептол, антидиабетические сульфаниламидные препараты, метициллин, плазмохин, антитиреоидные и психотропные препараты. Иммунный агранулоцитоз всегда рецидивирует при повторном попадании в организм препарата гаптена. Иммунная нейтропения может быть первым симптомом основного заболевания, такого как миелодиспластический синдром, апластическая анемия, анемия Фанкони, острый лейкоз, системная красная волчанка, синдром Фелти (нейтропения, сопровождающаяся серопозитивным ревматоидным артритом и спленомегалией), а также встречаться в комплексе с гемолитической анемией, аутоимунной тромбоцитопенией. Тяжелый сепсис может вызывать нейтропению, особенно в раннем и старческом возрасте. Нейтропения, возникающая после перенесенных инфекционных (чаще вирусных) заболеваний, может длиться несколько недель и также носит иммунный характер.

Клиническая картина и диагноз. Клиническая картина агранулоцитоза при иммунной форме развивается остро, при миелотоксической - медленно, проявляясь длительное время лейкопенией, реже - одновременным снижением числа тромбоцитов и ретикулоцитов. При иммунной форме в костном мозге присутствуют ранние предшественники миелопоэза, а в периферической крови - нормальное число моноцитов.

Основные симптомы: лихорадка, слабость, ангина, поражение слизистых оболочек ротовой полости, глотки, кишечника (боли в животе, диспептические явления - синдром некротической энтеропатии), иногда геморрагический диатез (чаще при иммунной форме в результате аутоиммунной тромбоцитопении). Тяжелым осложнением болезни являются острый эпителиальный гепатит и связанная с ним желтуха, увеличение размеров печени и ее болезненность. Вследствие лейкопении нередко возникает пневмония, которая характеризуется скудными физикальными данными и нечетко определяется рентгенологически. Уряда больных развивается сепсис, проявляющийся иногда только повышением температуры тела. Тип инфекции, возникающей при агранулоцитозе, зависит как от степени, так и от продолжительности нейтропении. Нейтропения при длительной цитостатической терапии повышает риск возникновения серьезных бактериальных и грибковых оппортунистических инфекций, а наличие центрального венозного катетера способствует инфицированию коагулазо-негативным стафилококком и другой кожной флорой. У больных длительной хронической иммунной нейтропенией могут развиться повторные язвенный стоматит, гингивит, синусит и перианальные поражения.

Гемограмма характеризуется лейко- и гранулоцитопенией. Количество эритроцитов у большинства больных в норме. Лишь при тяжелом течении болезни и выраженном иммунном или панмиелотоксическом эффекте отмечаются прогрессирование панцитопении и появление геморрагического тромбоцитопенического синдрома. Миелограмма характеризуется снижением количества миелокариоцитов, уменьшением содержания и нарушением созревания гранулоцитов (в основном нейтрофильного ростка при сохранении остальных); уровень властных клеток не увеличен, хотя чаще встречаются ретикулярные и плазматические клетки.

Обследование больного с нейтропенией включает в себя исследование костного мозга в случае, если у больного также присутствуют анемия либо тромбоцитопения, а также выявляются органомегалия и лимфаденопатия. Аспирация костного мозга обычно неинформативна при изолированной нейтропении (> 0,5 • 10Ул), однако при наличии упорной нейтропении, не разрешающейся после устранения обратимых факторов, необходимы цитологическое, гистологическое и цитогенетическое исследование костного мозга, серологическое исследование для исключения коллагенозов и наличия антинейтрофильных антител, а также ВИЧ-статуса.

Прогноз аутоиммунного агранулоцитоза определяется основным заболеванием, а гаптенового и миелотоксического -степенью угнетения гранулоцитопоэза и быстротой терапевтических мероприятий. При агранулоцитарном костном мозге прогноз очень серьезный (апластическая форма агранулоцитоза).

Лечение включает: 1) устранение этиологического повреждающего фактора и срочную госпитализацию больного (лучше в гематологическое отделение); 2) создание асептических условий (изолятор, ультрафиолетовое облучение палат, тщательный уход за кожей и слизистыми оболочками, использование бактерицидных материалов для персонала, минимум подкожных и внутримышечных инъекций); 3) антибиотики широкого спектра действия (за исключением тех, которые могли явиться этиологическим фактором агранулоцитоза) в течение не менее 5-7 дн, цепорин (2-3 г/сут), гентамицин (гарамицин), 80 мг/сут, карбенициллин (пиолен), до 30 г/сут внутривенно, нистатин (до 10 млн ЕД/сут); 4) при некротической энтеропатии - голод, парентеральное питание, частые полоскания рта; стерилизацию кишечника неабсорбируемыми антибиотиками: канамицин (2 г), полимиксина М сульфат (до 1 г), ристомицин (1,5 г), нистатин (10-20 млн ЕД/сут); 5) симптоматические средства - строфантин, анальгин (при гипертермии); трансфузии компонентов крови: эритроцитарной массы (при анемии) - 150-120 мл, тромбоцитарной массы (при тромбоцитопеническом геморрагическом синдроме) - по 1-2 дозы 2-3 раза в неделю; при их отсутствии - прямое переливание крови по 400-500 мл 1-2 раза в неделю (лучше родственной или подобранной индивидуально или по HLA-системе); витамины В_b Be, bu, С, фолиевую кислоту, анаболические гормоны, препараты калия; 6) при иммунном агранулоцитозе - в основном глюкокортикоиды в высоких дозах (60-100 мг/сут) до нормализации уровня гранулоцитов с последующей постепенной отменой гормонов, которая обычно начинается при нарастании числа лейкоцитов и появлении миелоидной лейкемоидной реакции: лейкоцитоз, значительный сдвиг влево. При миелотоксическом агранулоцитозе большие дозы глюкокортикоидов не показаны.

Профилактика. В связи с тем что нередко трудно установить, какой медикамент оказался гаптеном или токсическим фактором, не следует назначать больному не только во время болезни, но и в дальнейшем все те препараты, которые он принимал непосредственно перед возникновением агранулоцитоза.

После выписки из стационара больной наблюдается 1-2 раза в год гематологом или терапевтом. Необходима также регулярная тщательная санация ротовой полости стоматологом.

АНЕМИИ (МАЛОКРОВИЕ) - уменьшение в крови общего количества нормального гемоглобина, которое в большинстве случаев характеризуется снижением одновременно уровня гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови.

При острой кровопотере (массивное однократное кровотечение или острый гемолиз) в первые часы или 1-2-е сутки уровень гемоглобина и эритроцитов может оставаться нормальным (сгущение крови и централизация кровообращения вследствие спазма периферических сосудов), хотя признаки малокровия и гипоксии клинически выражены: бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, спавшиеся вены, сердцебиение и одышка в покое или при незначительной нагрузке, слабый пульс и падение АД (анемический синдром без лабораторных изменений показателей красной крови).

При железодефицитных состояниях, анемиях, связанных с нарушением синтеза порфиринов, талассемии содержание эритроцитов в крови может оставаться нормальным, а гемоглобина -значительно сниженным. В то же время клинически анемический синдром будет выражен.

У части женщин во второй половине беременности по гемограмме отмечается уменьшение количества гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови, хотя клинически анемический синдром не определяется (“физиологическая” анемия беременных).

Классификация анемий основывается на патогенетическом принципе, поскольку анемии всегда вторичны и представляют собой симптомы разных заболеваний.

С учетом этиологических и патогенетических факторов М. П. Кончаловский предложил подразделять анемии на 3 основные группы: 1) анемии вследствие кровопотерь; 2) анемии вследствие нарушения кровообразования; 3) анемии вследствие повышенного кроверазрушения.

С учетом конкретных патогенетических механизмов, лежащих в основе развития анемического синдрома, выделяются 7 видов анемий: 1) острая постгеморрагическая; 2) железодефицигаые; 3) связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов (сидероахрестические); 4) обусловленные нарушением синтеза ДНК и РНК (мегалобластные); 5) гемолитические; 6) связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга (гипо- и апластические); 7) полидефицитные, обусловленные сочетанным недостатком различных гемопоэтических факторов и действием ряда патологических механизмов (гемолиза, метаплазии, аутоиммунных конфликтов, кровопотери, сепсиса и др.).

ПОСТГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ОСТРАЯ АНЕМИЯ - малокровие, возникающее вследствие массивной однократной или повторной кровопотери в короткий срок и приводящее к уменьшению в организме содержания гемоглобина, эритроцитов и развитию гипоксического состояния.

Минимальная острая кровопотеря, представляющая опасность для здоровья взрослого человека, - 500 мл.

Этиология и патогенез. Кровопотеря может быть связана с травмой, хирургическим вмешательством, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеванием крови, печени, легких, внематочной беременностью. Быстрая потеря крови приводит к острой сосудистой недостаточности, вызванной уменьшением объема циркулирующей жидкости (ОЦЖ), и кислородному голоданию.

Клиническая картина острой кровопотери в первый момент складывается из собственно анемических симптомов и симптомов коллапса - обморочного состояния, головокружения, звона в ушах, сухости во рту, жажды, частого сердцебиения, нитевидного пульса, снижения температуры тела, холодного пота, рвоты, цианоза, судорог, снижения АД. Может развиться постгеморрагический шок. После выведения больного из коллапса или шока сохраняются симптомы кислородной недостаточности - слабость, анемия, одышка, тахикардия, головокружение, бледность кожных покровов и слизистых оболочек. В гемограмме после острой кровопотери - в 1-е сутки анемия умеренная, а уровень гемоглобина и эритроцитов не соответствует анемическому синдрому. На 2-3-й день, даже если кровотечение не повторяется или улучшается общее состояние больного, анемия становится более выраженной. К этому времени или днем позже в периферической крови появляются ретикулоцитоз, нормобластоз, полихроматофилия, лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитоз.

Диагноз устанавливается по анамнестическим и объективным данным - факту массивной кровопотери (желудочнокишечное, артериальное кровотечение, внематочная беременность и т. д.) и снижению уровня гемоглобина.

Прогноз зависит от объема и скорости кровопотери. Быстрая кровопотеря (25 % от общего количества крови) может привести к смерти в случае неоказания своевременной лечебной помощи.

Лечение состоит в быстром восстановлении нарушенного ОЦЖ и устранении источника кровотечения (перевязка сосуда, при внутреннем кровотечении - срочное хирургическое вмешательство, борьба с шоком). Целесообразно переливание коллоидных растворов (альбумина, протеина, полиглюкина, желатиноля). При отсутствии этих растворов переливается под контролем гемодинамики и диуреза сначала 10 % (до 1000 мл), а затем 5 % (500 мл) раствор глюкозы со скоростью 0,5 г/кг в час. Потеря эритроцитов восполняется на 1/3, желательно эритроцитарной массой, при ее отсутствии - цельной кровью (только по жизненным показаниям).

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ составляет около 80 % всех анемий и обусловлена недостатком железа (сидеропенией) в организме. Причинами железодефицитных анемий являются хронические кровопотери (меноррагии, метроррагии, геморроидальные и носовые кровотечения), заболевания желудочного тракта (гастриты со сниженной секреторной функцией, опухоли толстого кишечника и желудка и др.), беременность, инфекция, алиментарная и врожденная недостаточность железа.

Клиническая картина характеризуется преимущественно двумя синдромами: сидеропеническим - ломкость, искривление, поперечная исчерченность, ложкообразная форма ногтей, волосы секутся, выпадают, кожа сухая, плохо загорает, затруднение при глотании сухой и твердой пищи, запоры, ангулярный стоматит (изъязвления и трещины в углах рта), боль и жжение языка, блестящий, “полированный” язык, извращение вкуса (потребность есть мел, глину, уголь, землю) и обоняния, часто зловонный ринит, дистрофические и атрофические процессы в желудке и тонком кишечнике - и анемическим - слабость, быстрая утомляемость, сонливость, головокружение, шум в ушах, одышка и сердцебиение, бледность кожных покровов, иногда с алебастровым или зеленоватым оттенком (хлороз), бледность слизистых оболочек, пастозность нижних конечностей, систолический шум разной интенсивности, склонность к гипотензии. В гемограмме - снижение количества Лмоглобина и эритроцитов, хотя у части больных содержание красных клеток может быть в пределах нормы; цветной показатель - 0,5-0,7, гипохромия эритроцитов, анизоцитоз за счет микроцитов, пойкилоцитоз (появляются анулоциты, шизоциты). Количество лейкоцитов, тромбоцитов и лейкоцитарная формула - без изменений; иногда - ретикулоцитоз. В миелограмме - расширение эритроидного ростка за счет полихроматофильных и оксифильных нормальных нормобластов (гиперрегенераторный костный мозг), при хроническом течении болезни - преобладание базофильных и полихроматофильных нормобластов (гипорегенераторный костный мозг); снижение количества сидеробластов, отсутствие сидероцитов. Резко снижаются содержание сывороточного железа < 11 мкмоль/л при норме для женщин 11-21,5, мужчин - 14,3-25 мкмоль/л), общая железосвязывающая способность плазмы, повышается уровень свободного трансферрина.

Диагноз устанавливается на основе клинических и лабораторных (сниженный уровень гемоглобина) данных, типичных сидеропенических трофических расстройств, снижения содержания сывороточного железа.

Лечение включает: 1) устранение источника кровопотери и дефицита железа; 2) длительное применение в достаточной дозе одного из препаратов железа (ферроплекс или феррокаль по 1-2 драже 3-4 раза в день, ферро-градумет, ферамид, феррум Лек, тардиферон по 1 табл. 1 раз в день и др.). Препараты железа сочетаются с аскорбиновой кислотой, после 10-45 да такого лечения можно подключить введение витаминов В₆ (по 50 мг ежедневно), Вп (по 200 мкг 2 раза в неделю) и фолиевой кислоты (5-10 мг/сут) на 2-3 нед. Лечение следует продолжать до нормализации уровня не только гемоглобина и эритроцитов, но и, главным образом, ферритина и сывороточного железа.

Диспансерное наблюдение осуществляется 1 раз в 3 мес (гемоглобин и эритроциты). Рекомендуется диета, богатая железом (говядина, печень, гречневая каша, яблоки и др.).

СИДЕРОАХРЕСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ. Связана с нарушением синтеза порфиринов, в частности протопорфирина, что ведет к снижению в эритроците количества гемоглобина и накоплению в организме несвязанного железа. Наследование происходит по рецессивному типу, сцеплено с Х-хромосомой, поэтому болеют чаще мужчины.

Клиническая картина. Жалоб нет или имеются слабость, утомляемость, умеренный анемический синдром. При прогрессировании заболевания, обусловленного гемосидерозом органов, увеличиваются селезенка, печень, поражаются мышца сердца, поджелудочная железа, нарушается функция половых желез. Как следствие гемосидероза развиваются гепатолиенальный синдром, сахарный диабет, недостаточность кровообращения, евнухоидизм. В гемограмме - снижение уровня гемоглобина, в меньшей степени - числа эритроцитов, цветной показатель - 0,4-0,6, гипохромия эритроцитов, анизоцитоз, пойкилоцитоз, количество ретикулоцитов и лейкоцитов в норме. В миелограмме - увеличение количества сидеробластов. Уровень сывороточного железа повышен. Количество порфиринов в эритроцитах снижено. При этом нет сидеропенических трофических нарушений.

Лечение. Применяются витамин В₆ по 1 мл 5 % раствора 2 раза в день, пиридоксальфосфат - по 2 мг 3 раза в день. Для лечения гемосидероза используется десферал (по 500 мг внутримышечно ежедневно в течение 1 мес, 4-6 курсов в год).

АНЕМИЯ ПРИ СВИНЦОВОМ ОТРАВЛЕНИИ. П а т о г е н е з обусловлен нарушением мембраны эритроцитов вследствие блокады свинцом ферментов, участвующих в синтезе тема.

Клиническая картина. Характеризуется анемическим синдромом без сидеропенических признаков в сочетании с полиневритом и приступообразными болями в животе. В анамнезе - контакт со свинцом. В гемограмме - гипохромная анемия, повышение содержания ретикулоцитов, базофильная пунктация в эритроцитах, высокий уровень сывороточного железа. В моче - высокий уровень порфиринов и дельта-аминолевулиновой кислоты. При введении связывающих комплексов (тетацинкальций, оксатиол и др.) в моче повышается уровень свинца. В миелограмме - повышение количества сидеробластов.

Лечение проводится комплексами (тетацин-кальций, оксатиол), которые связывают в организме и выделяют с мочой свинец.

МЕГАЛОБЛАСТНАЯ АНЕМИЯ. В результате недостатка витамина Вп и (или) фолиевой кислоты в клетках эритроцитарного ряда нарушается синтез ДНК и РНК, а это в свою очередь приводит к развитию мегалобластного эритропоэза.

Этиология и патогенез. Причиной недостатка витамина Вп и фолиевой кислоты чаще всего является снижение их всасывания вследствие нарушения выработки слизистой оболочкой желудка и кишечника гликопротеина, связывающего поступающий с пищей витамин В. Встречается у людей пожилого возраста в связи с развитием атрофических процессов в желудке, перенесенным энтеритом, гепатитом, часто через 5-8 лет после тотальной гастрэктомии, при инвазии широким лентецом, терминальном илеите, дивертикулезе тонкого кишечника, раке желудка, синдроме Иммерслунда-Грасбека (наследуемое поражение эпителия кишечника, почек, кожи), хроническом алкоголизме. Дефицит фолиевой кислоты, кроме того, наблюдается у части беременных женщин, недоношенных детей, при вскармливании детей козьим молоком, у лиц, перенесших резекцию тонкой кишки, у больных при тропической спру и целиакии, длительном применении фенобарбитала и дифенина.

Клиническая картина. Проявляется поражением кроветворной ткани, пищеварительной и нервной системы. Отмечаются резчайшая, как бы внезапно появившаяся слабость, снижение работоспособности, головокружение. У большинства больных долго сохраняется нормальная упитанность. Кожа имеет иктеричный оттенок. Определяются явления глоссита - “полированный” язык, ощущение жжения в нем. Желудочная секреция угнетена, часты диспептические явления. В связи с повышенным гемолизом увеличиваются печень и селезенка. У части больных диагностируется фуникулярный миелоз. В гемограмме -значительная, чаще гиперхромная (или нормохромная) анемия, резко выраженные анизо- и пойкилоцитоз: мегалоциты (эритроциты - более 12 мкм в диаметре), шизоциты, гиперхромия, анизохромия, базофильная пунктация, кольца Кебота и тельца Жолли в мегалоцитах, мегалобласты, цветной показатель более единицы. Количество ретикулоцитов чаще снижено, а билирубина повышено. Лейкопения, иногда тромбоцитопения. Характерны полисегментация и анизоцитоз нейтрофилов, гигантизм клеток белого и красного ряда.

Основное значение в постановке диагноза принадлежит исследованию костного мозга. В миелограмме обнаруживается расширение эритроидного ростка за счет мегалобластов (иногда до 80-90 %) различной степени зрелости. Пункцию костного мозга следует делать до назначения витамина Ви, так как мегалобласты могут исчезнуть из костного мозга уже после первых его инъекций.

Мегалобластное кроветворение может быть при остром эритромиелозе, однако в этом случае нет такого резкого анизо- и пойкилоцитоза эритроцитов, а мегалобласты и анемия остаются даже после длительного применения витамина B₁₂.

Лечение. Витамин bu вводится ежедневно подкожно в дозе 200-400 мкг, курс - 4-6 нед, после нормализации гемограммы - 1 раз в неделю в течение 2-3 мес, затем на протяжении 6 мес - 2 раза в месяц по 200-400 мкг. В последующем для предотвращения рецидива витамин B_J2 вводится 1-2 раза в год по 5-6 инъекций. Фолиевая кислота назначается в дозе 5-15 мг/сут внутрь, обычно в сочетании с витамином Ви. При глубокой анемии, симптомах прекоматозного или коматозного состояния делают трансфузии эритроцитарной массы по 250-300 мл (до 5-6 трансфузий на курс).

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ обусловливается ускоренным разрушением эритроцитов. Поэтому при всех гемолитических состояниях в крови и моче появляются в повышенном количестве продукты распада красных клеток: свободный гемоглобин, билирубин, гемосидерин. Гемолитические анемии подразделяются на наследственные (врожденный дефект мембраны эритроцита или гемоглобина) и приобретенные (иммунные, возникшие в результате химических, мутантных или других воздействий на красные клетки).

Гемолитическая наследственная анемия. Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара) обусловлен генетическим дефектом белка мембраны эритроцита, что приводит к избыточному проникновению в клетку ионов натрия и повышению в ней воды, а это снижает осмотическую резистентность красных клеток. Эритроциты принимают сферическую форму, у них уменьшается способность к деформации, что сопровождается их задержкой и повышенным разрушением в синусах селезенки. Последнее является причиной увеличения селезенки, билирубинемии, появления уробилина в моче и повышения содержания стеркобилина в кале, ретикулоцитоза и гиперплазии эритроидного ростка костного мозга.

Клиническая картина характеризуется желтухой различной интенсивности, анемическим синдромом, спленомегалией, болями в правом подреберье (холангиты, желчнокаменная болезнь). Периоды ремиссий чередуются с гемолитическими кризами, когда резко выражены клинические и лабораторные признаки болезни. У части больных отмечаются признаки замедленного развития, а также дефекты лицевого скелета в виде “башенного” черепа, седловидного носа, высокого стояния нёба, узких глазниц, нарушения расположения зубов. В гемограмме -нормохромная анемия, ретикуло- и микросфероцитоз. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в норме. Снижена осмотическая резистентность эритроцитов (минимальная - 0,6-0,7 %, максимальная - 0,4 % вместо 0,48 и 0,22% в норме). Кривая Прайс-Джонса сдвинута влево. В миелограмме наблюдается расширение красного ростка. Реакция Кумбса отрицательная. В крови - билирубинемия за счет неконъюгированного билирубина. Наблюдаются уробилинурия, увеличение в 10-20 раз содержания стеркобилина в кале, плейохромия желчи.

Лечение. Частые и тяжелые гемолитические кризы, вызывающие значительную и длительную анемизацию, холангиты, желчнокаменная болезнь, трофические язвы голени являются показанием к спленэктомии.

Овалоцитоз (эллиптоцитоз наследственный) - доминантно наследуемая аномалия формы эритроцитов со склонностью к повышенному гемолизу. У части больных протекает с гемолитическими кризами по типу наблюдаемых при микросфероцитозе: желтуха, спленомегалия, ретикулоцитоз.

Стомацитоз наследственный- наследственное заболевание, протекающее у некоторых больных с гемолитическими кризами. Эритроциты имеют своеобразную окраску, придающую красным клеткам вид рта.

Лечение. При овало- и стомацитозе лечения обычно не требуется, при частых кризах показана спленэктомия.

Гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Наследственное заболевание, встречающееся преимущественно в Закавказье и Азербайджане, сцеплено с Х-хромосомой, поэтому чаше болеют мужчины.

Дефицит Г-6-ФДГ приводит к нарушению восстановительных процессов в эритроците, выпадению в осадок глобина и ускоренному гемолизу красных клеток в селезенке. Гемолитический криз развивается остро или протекает хронически, провоцируется лекарственными препаратами (хинином, акрихином, сульфаниламидами, нитрофуранами, 5-НОК, энтеросептолом, невиграмоном, тубазидом, фтивазидом, ПАСК, антипирином, ацетилсалициловой кислотой, викасолом), употреблением с пищей конских бобов или попаданием в легкие пыльцы этого растения (фавизм).

Лечение. Направлено на устранение фактора, спровоцировавшего гемолитический криз. Применяются рибофлавин по 0,015 г 3 раза в день, эривит по 2 мл 2 раза в день внутримышечно. Для профилактики почечной недостаточности внутривенно вводятся 5 % раствор натрия гидрокарбоната, лазикс (фуросемид) по 40-60 мг. При развитии анурии проводится гемодиализ; при анемической коме - переливание отмытых эритроцитов, лучше с известным содержанием Г-6-ФДГ.

Талассемии - группа наследственных гемолитических анемий, при которых нарушается синтез одной из четырех цепей глобина, что ведет к ускоренной гибели эритроцитов и эритрокариоцитов (неэффективный эритропоэз). Гомозиготная талассемия проявляется тяжелой гипохромной анемией, анизоцитозом эритроцитов (мишеневидные эритроциты). Постоянный гемолиз и гиперплазия костного мозга изменяют структуру костей (квадратный, “башенный”, “волосатый” череп, седловидный нос, нарушенные прикус и расположение зубов). Отмечаются желтуха, спленомегалия, ретикулоцитоз, повышенный или нормальный уровень сывороточного железа, отставание физического и психического развития. Гетерозиготная форма протекает легче.

Лечение сводится к коррекции анемии эритроцитарной массой, курсам введения десферала, при частых кризах - к спленэктомии.

Серповидно-клеточная анемия связана с доминантно наследуемым нарушением аминокислотного состава гемоглобина, что ведет к появлению патологических свойств в молекуле этого белка (гемоглобинопатии) - замене в бета-цепи глобина глутаминовой кислоты на валин. Распространена в Центральной Африке, отдельные случаи вбтречаются в Закавказье.

Гомозиготная форма проявляется с раннего детства тяжелыми гемолитическими кризами, приводящими к глубокой нормо- или гиперхромной анемии, физической и психической отсталости, нарушению скелета (удлиненные конечности, высокий, узкий, с утолщенным швом лобных костей в виде гребня череп), частым тромбозам сосудов костей, брюшной полости, которые сопровождаются болевым синдромом и асептическим некрозом головок бедренной и плечевой костей, нередко язвами голени, сплено- и гепатомегалией.

В гемограмме - анемия, выраженный анизоцитоз эритроцитов, напоминающих полудиски, серповидные формы, мишеневидные клетки. В моче гемосидерин. Электрофорез гемоглобина выявляет при гомозиготной форме S-гемоглобин, при гетерозиготной - S- и А-гемоглобин.

Гетерозиготная форма проявляется гемолитическим кризом при аноксическом состоянии (тяжелой пневмонии, наркозе, полете в самолете без достаточной герметизации кабины и т. д.).

Лечение. В период гемолитического криза показана госпитализация. Больного согревают, назначают плазму, аспирин в качестве антиагреганта, при глубокой анемии - трансфузии эритроцитарной массы.

Гемолитическая анемия при нестабильных гемоглобина*. Наследуется доминантно. Связана с появлением молекул гемоглобина, неустойчивых к воздействию окислителей, нагреванию в связи с изменением структуры глобина. Характеризуется желтухой, анемией, ретикулоцитозом, спленомегалией. В эритроцитах встречаются тельца Гейнца-Эрлиха, базофильная пунктация, мишеневидносгь.

Лечение симптоматическое. Иногда гемолиз уменьшает спленэктомия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, пароксизмальная ночная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией) - приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная появлением дефектного клона комплементчувствительных эритроцитов. Последние подвергаются гемолизу внутри сосудов, развитию которого способствуют комплемент, пропердин, тромбин, ацидоз. Гемолиз приводит к анемии и множественному тромбообразованию в сосудах брыжейки.

Клиническая картина и диагностик а. Больных беспокоят слабость, утомляемость, сердцебиение, боли в животе, часто связанные с диссеминированным микротромбозом мезентериальных сосудов. По мере прогрессирования анемического синдрома присоединяются лейкопения и тромбоцитопения и связанные с ними хронические инфекционные осложнения, геморрагический синдром. Прогрессирует железодефицитное состояние. Характерны пароксизмы гемоглобинемии и гемоглобинурии после сна или после трансфузии свежей крови с появлением мочи черного цвета.Анемия нормохромная, затем сменяется гипохромной. Уровень сывороточного железа снижается. В моче гемосидерин. Проба Хэма положительная, проба Кумбса отрицательная.

Лечение. При развитии анемии (Нb = 70 г/л) переливается 150-200 мл отмытых или выдержанных в течение 7-10 да эритроцитов. При гипоплазии кроветворения применяются анаболические гормоны, при тромбозах - подкожное введение гепарина (10-15 тыс МЕ/сут), антиагреганты (реополиглюкин, курантил) и дезинтоксикационная терапия (гемодез).

Иммунная гемолитическая анемия обусловлена появлением антител против антигенов эритроцитов (аутоиммунные) или против галтена, сорбировавшегося на красных клетках (гетероиммунные), либо антител матери против Rh-антигена и реже -против антигенов системы АВО плода (изоиммунные).

Клиническая картина определяется быстротой развития анемии и складывается из анемического синдрома и признаков гемолиза (иктеричность склер и кожных покровов, умеренная спленомегалия, увеличение печени, гиперпигментация кала и мочи). В гемограмме - нормохромная анемия без выраженного анизоцитоза (изредка микросфероцитоз), увеличение содержания ретикулоцитов, иногда нормобластов, нейтрофильный лейкоцитоз. Число тромбоцитов в норме. Встречается аутоиммунный процесс, касающийся не только эритроцитарного, но и тромбоцитарного (синдром Фишера-Эванса) ростков, что определяет признаки гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры. В миелограмме - расширение эритроцитарного ростка. Гипербилирубинемия за счет неконъюгированного билирубина. В моче - уробилин, иногда гемосидерин, в кале - повышение уровня стеркобилина, плейохромия желчи. Положительная (в 60 % случаев) реакция Кумбса. Аутоиммунный гемолиз может провоцироваться охлаждением организма (холодовые антитела, вызывающие внутриклеточный гемолиз).

Лечение. Больных следует направлять в гематологические центры. Наиболее эффективны кортикостероиды (преднизолон -1-1,5 мг/кг, при тяжелом кризе - 2-3 мг/кг). При неэффективности кортикостероидной терапии может выполняться спленэктомия. В последующем, если гемолиз не купируется, назначаются иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, метотрексат и др.). При глубокой анемии (уровень гемоглобина менее 60-70 г/л) переливается подобранная по непрямой пробе Кумбса кровь или отмытые (лучше размороженные) эритроциты.

Диспансерное наблюдение- 1 раз в 2-3 мес. При увеличении количества ретикулоцитов и билирубина целесообразно профилактическое курсовое лечение глюкокортикоидами в индивидуально подобранной дозе.

АПЛАСТИЧЕСКАЯ (ГИПОПЛАСТИЧЕСКАЯ) АНЕМИЯ проявляется снижением количества форменных элементов крови и клеток костного мозга. Причиной гало- и аплазии кроветворения могут быть токсическое угнетение миелопоэза медикаментами (левомицетином, сульфаниламидами и др.), химическими веществами (бензолом), иммунные воздействия. Иногда причина неясна (идиопатические формы).

Клиническая картина характеризуется анемическим, нередко и геморрагическим синдромами, частыми инфекционными осложнениями, что ведет к катаральным явлениям, гнойно-некротическим процессам. В гемограмме определяются нарастающее снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов (панцитопения), лимфоцитоз. Содержание ретикулоцитов чаще снижено, реже имеется небольшой ретикулоцитоз (при гемолитическом компоненте). В миелограмме выявляются малая клеточность, лимфоцитоз, при трепанобиопсии - жировой костный мозг, кроветворение представлено очагами гемопоэза, мегакариоциты, как правило, отсутствуют, нарушен эритро- и нейтропоэз.

Лечение. Больные должны лечиться в гематологических отделениях. Назначаются анаболические гормоны (ретаболил -1 мл 1 раз в 7 да, курс - 4 инъекции, неробол - 10-15 мг внутрь в течение 2-3 нед), глюкокортикоиды (преднизолон -1-2 мг/кг массы), витамины С, Р, группы В; трансфузии эритроцитарной массы (150-200 мл 1-2 раза в неделю). При неэффективности лечения показана спленэктомия.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ - опухолевые заболевания кроветворной ткани. Разделяются на 2 основные группы: 1) лейкозы - формы с первичным опухолевым поражением костного мозга; 2) гематосаркомы - формы с первичным местным опухолевым ростом вне костного мозга.

Лейкозы и гематосаркомы объединяет гистогенетическое родство исходных клеток и взаимный переход: лейкозы могут сопровождаться опухолевыми разрастаниями вне костного мозга (саркоматизация лейкоза), а при диссеминации гематосарком поражается костный мозг (лейкемизация гематосарком).

Лейкозы делятся на острые и хронические. В основу классификации лейкозов положена морфологическая характеристика опухолевых клеток, составляющих субстрат того или иного лейкоза в костном мозге, но не клиническая картина, течение или длительность болезни. К острым лейкозам относятся опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются властные клетки: миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты, промиелоцитарные и недифференцируемые бласты.

К хроническим относятся лейкозы, при которых основная опухолевая масса костного мозга и крови состоит из созревающих или зрелых клеток (лимфоцитов - при хроническом лимфолейкозе, юных, палочкоядерных и сегментоядерных - при хроническом миелолейкозе, эритроцитов - при эритремии и т. д.). В соответствии с этим выделяются хронический миелолейкоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз, ос"теомиелосклероз), эритремия, хронический моноцигарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.

Гематосаркомы делятся на лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и нелимфогранулематозные (неходжкинские) лимфомы (лимфоцитарные высоко- и малодифференцированные, гистиоцитарные высокодифференцированные, недифференцированные, лимфома Беркитга).

Этиологическими факторами развития ЛЕЙКОЗОВ являются нарушения в хромосомах наследственного или мутагенного (радиация, химические факторы, вирусы и др.) характера, которые приводят к возникновению соматической мутации кроветворной клетки, дающей потомство себе подобных клеток (клон), метастазирующих на первом этапе по кроветворной системе, а затем и в другие органы, за пределы кроветворных.

Острые лейкозы. Клинически общими для всех острых лейкозов являются нарастающая “беспричинная” слабость, недомогание, потливость, головокружение, кровоточивость, повышение температуры тела, боли в костях. В различной степени могут быть увеличены периферические лимфоузлы, печень, селезенка, отмечается гиперплазия десен.

Диагноз основывается на выявлении бластных клеток в крови и костном мозге. Верификация диагноза должна базироваться на цитоморфологической (выявление бластов), цитохимической, цитогенетической и иммунофенотипической характеристиках бластных клеток (выявлениекластеров дифференцировки (СД-маркеров).

По совокупности цитоморфологических и цитохимических признаков бластных клеток, инфильтрующих костный мозг и циркулирующих в периферической крови, выделяются несколько форм ОЛ. С этой целью используются методы определения миелопероксидазы, неспецифической а-нафтилацетатэстеразы (НЭ), нафтол-А8-1)-хлорацетатэстеразы (ХФЭ), кислой фосфатазы (КФ), окраска липидов Суданом черным В и выявление полисахаридов с помощью PAS-реакции.

В гемограмме могут отмечаться анемия, тромбоцитопения. Количество лейкоцитов может быть повышенным, сниженным или в норме. Лейкопенический вариант острого лейкоза встречается почти у 50 % больных. В лейкоцитарной формуле - лимфоцитоз, бласты, по цитохимическим признакам которых устанавливается вариант острого лейкоза. В миелограмме бластные клетки составляют от 20 до 90 %.

У взрослых наиболее часто встречаются миелобластный и миеломонобластный лейкозы, у детей - лимфобластный. Последний, как правило, протекает с самого начала с лимфаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. Сравнительно часто при этом сохраняется уровень тромбоцитов, поэтому меньше частота геморрагического диатеза. Острый лейкоз (чаще лимфобластный) осложняется нейролейкемией - лейкозным поражением нервной системы (менингеальный и гипертензивный синдромы).

Лечение. Все острые лейкозы лечатся по строго соблюдаемым протоколам (программам) полихимиотерапии (ПХТ), которые создаются на основе результатов исследований объединенных гематологических научных групп в различных странах.

Протокол ОМЛ-М-97/98 используется для лечения впервые диагностированного острого миелобластного лейкоза типов М₀-М₂, М₄-М₇.

Индукция ремиссии состоит из двух последовательных курсов “7+3” в следующих дозах: цитарабин - 100 мг/м² 2 раза в день каждые 12 ч в виде внутривенной капельной инфузии на 400 мл физиологического раствора в течение 1 ч в 1-7-й дни курса и рубомицин - 45 мг/м² в виде короткой (10 мин) внутривенной инфузии на 20 мл физиологического раствора в 1-3-й дни курса, не ранее чем через 2 ч после введения цитарабина.

Консолидационноя терапия в виде еще двух курсов “7+3” проводится после двух индукционных курсов “7+3” в тех же дозах (с поправкой на изменившийся вес больного) при условии достижения полной ремиссии после первого или второго индукционного курса. Перерыв между курсами составляет 21-28 дн, но может удлиняться максимально до 42 дн при наличии тяжелых инфекционных и других осложнений. Каждому больному в общей сложности проводится 4 курса индукции/консолидации.

Поддерживающая терапия (ротация) проводится всем больным, которым было проведено 4 курса индукции/консолидации. Она состоит из выполнения программы ротационных курсов “5+2” (цитарабин + рубомицин), “5+5” (цитарабин + 6-тиогуанин или 6-меркаптопурин), “5+1” (цитарабин + циклофосфан), “5+1” (цитарабин + винкристин + преднизолон), проводимой с интервалом в 4 нед, считая от последнего дня курса. Программа проводится в стандартных дозах: цитарабин (100 мг/м² внутривенно (капельно или струйно) или подкожно 2 раза в день с интервалом в 12 ч в 1-5-й дни курса) сочетается в 1-й месяц с 6-тиогуанином (100 мг/м²) или 6-меркаптопурином (75 мг/м² внутрь каждые 12 ч в 1-5-й дни курса); во 2-й месяц - с циклофосфаном (1000 мг/м² внутривенно капельно (не менее чем на 800 мл физиологического раствора) в 1-й день курса); в 3-й месяц - с рубомицином (45 мг/м² внутривенно 1 раз в день в 1-2-й дни курса); в 4-й месяц - с винкристином (2 мг внутривенно в 1-й день курса), преднизолоном (40 мг/м² внутрь в 1-5-й дни курса). Длительность поддерживающей терапии составляет 2 года. Пункции костного мозга производятся перед каждым вторым курсом в течение 2 лет.

Профилактика нейролейкемии всегда проводится при миеломонобластном (М”) и монобластном (М₅) лейкозах. Что касается ее проведения при всех остальных формах ОМЛ с гиперлейкоцитозом на момент обнаружения заболевания (> 30 • 10⁹/л), то по пятилетнему опыту НИИ гематологии из 157 больных с ОМЛ 51 больной имел гиперлейкоцитоз со средним числом лейкоцитов 85 • 10⁹/л. При этом ни у одного больного не было выявлено нейролейкемии как в момент постановки диагноза, так и в процессе системной ПХТ. Поэтому проведение нейропрофилактики при ОМЛ с гиперлейкоцитозом предлагается на усмотрение лечащего гематолога. Первая диагностическая люмбальная пункция с обязательным введением 12,5 мг метотрексата производится до начала проведения полихимиотерапии. Все последующие пункции производятся с введением трех препаратов: метотрексат (12,5 мг), цитарабин (20 мг/м²), преднизолон (30 мг) или дексаметазон (4 мг). Препараты вводятся в разных шприцах. Общий объем вводимой жидкости должен составлять 10-12 мл. Для разведения используется дистиллированная вода. Схема проведения люмбальных пункций во время нейропрофилактики: 1-я пункция (диагностическая) - до первого курса индукции; 2, 3, 4-я пункции - перед каждым последующим курсом индукции/консолидации; 5-я - перед первым курсом поддерживающей терапии; 6, 7-я - перед каждым третьим по счету курсом поддерживающей терапии (1 раз в 3 мес); 8-я - перед снятием больного с терапии.

При тяжелых реакциях на сочетанные эндолюмбальные введения цитостатиков (явления менингизма) возможно проведение профилактики нейролейкемии только метотрексатом (5 введений по 15 мг) в сочетании с облучением головного мозга с двух полей в суммарной дозе 24 Гр.

Лечение нейролейкемии. В случае обнаружения в ликворе при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 10³ диагностируется нейролейкемия. Лечение проводится путем введения в спинномозговой канал тех же трех препаратов в дозах, описанных ранее. После первой диагностической пункции первая и последующие лечебные должны проводиться с интервалом в 3 дн, т. е. на фоне курса химиотерапии и после него. Эндолюмбальное введение цитостатиков проводится до трех нормальных анализов ликвора, но может быть временно прекращено при развитии глубокой цитопении (лейкоциты < 1 • 10⁹/л, тромбоциты < 20 • 10⁹/л). Последующие пункции выполняются перед каждым очередным курсом индукции/консолидации. С учетом данных международных исследований по лечению ОМЛ, показавших наибольшую эффективность комбинации лучевой и химиотерапии при нейролейкемии, по завершении консолидации ремиссии проводится краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр (по 1,5 Гр ежедневно в течение 16 дн). Затем люмбальные пункции проводятся перед каждым вторым курсом поддерживающей терапии, т. е. 1 раз в7-8 нед в течение года. В дальнейшем люмбальные пункции проводятся 1 раз в 3 мес в течение 2 лет, даже когда системная терапия уже закончена.

Протокол ОПЛ-М-98 для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М₃). Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с 1957 г. описывается как отдельная форма миелобластного лейкоза, протекающая с характерной клинической картиной: острым или подострым гипокоагуляционно-геморрагическим ДВС-синдромом и лейкопенией, типичной морфологией властных клеток и уникальным цитогенетическим маркером - транслокацией (15, 17), которая определяется в 75-80 % случаев. В период стандартной индукции ремиссии при ОПЛ, как ни при каком другом варианте ОМЛ, отмечались тяжелейшие геморрагические осложнения, связанные с нарастанием тяжести ДВС-синдрома, истощением фибринолиза на фоне тумор-лизис-синдрома, обусловленного разрушением опухолевых клеток. Летальность в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в первые годы использования современных программ химиотерапии составляла 30-40 %.

Одним из самых принципиальных открытий в области гематологии за последние 10 лет стало обнаружение дифференцирующего эффекта от воздействия на властные клетки промиелоцитарного лейкоза дериватов ретиноевой кислоты, особенно олтранс-ретиноевой кислоты (ATRA). Практически все работы последнего времени, связанные с лечением ОПЛ, посвящены использованию ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами. Эта терапия позволяет добиваться очень высокого процента ремиссий (85-96 %) без фазы аплазии при быстром купировании ДВС-синдрома. Было доказано, что длительная безрецидивная выживаемость больных ОПЛ, которым проводилась индукция ремиссии с помощью ATRA и цитостатических препаратов, вдвое превышает таковую у тех, у кого использовались лишь цитостатичсские средства. В настоящее время очевидно, что ATRA яилиется препаратом выбора при этой форме ОМЛ. Очень важный аргумент в пользу применения в период индукции ол-трансретиноевой кислоты - значительное уменьшение потребности в трансфузиях эритроцитов, тромбоцитов.

С учетом перечисленных выше фактов в НИИ гематологии успешно используется новый протокол с использованием олтранс-ретиноевой кислоты по программе ОМЛ-М-97/98.

Индукция. ATRA (весаноид) - 45 мг/м² per os ежедневно, в 2 приема утром и вечером, в течение от 30 до 90 дн ± индукция по протоколу ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”). При этом в зависимости от показателей периферической крови возможны следующие варианты:

• курс “7+3” начинается одновременно с приемом ATRA, если количество лейкоцитов более 5 • Ю'/л;

• курс “7+3” начинается на фоне приема ATRA в зависимости от показателей крови (см. далее);

• курс “7+3” начинается сразу же после достижения полной ремиссии.

Тактика индукционной терапии. Во всех случаях индукционная терапия ATRA начинается с момента установления диагноза острого промиелоцитарного лейкоза. Если число лейкоцитов менее 5 • 10⁹/л, то терапия индукции осуществляется только ATRA.

Курс химиотерапии начинается одновременно с приемом ATRA:

• если к моменту начала лечения ATRA число лейкоцитов в периферической крови составляет 5 • 10⁹/л и более;

• если к 5-му дню лечения ATRA число лейкоцитов - 6 • 10⁹/л и более, или к 10-му дню -10 • 10⁹/л, или к 15-му дню -15 • 10⁹/л;

• если ежедневно число лейкоцитов удваивается;

• если диагноз ОПЛ сомнителен (необходимо подтверждение с помощью цитогенетического исследования). В случае, когда диагноз ОПЛ не подтверждается, терапия ATRA прекращается.

Если начинается химиотерапия, терапия ATRA не прерывается. ATRA принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (обычно 30 да, но не более 90). Пункция костного мозга осуществляется на 15, 22 и 30-й дни после окончания курса “7+3”. Когда по данным пунктата, выполненного на 15-й день монотерапии ATRA, констатируется полная ремиссия при нормальных показателях периферической крови, препарат может быть отменен и сразу начинается следующий курс “7+3”. Если бластоз в костном мозге менее 5 %, но сохраняется панцитопения в периферической крови, прием препарата продолжается до нормализации анализа крови (или до 30-го дня). Ежедневно выполняется анализ крови с определением лейкоцитарной формулы для объективизации динамики созревания властных промиелоцитов (появление в формуле периферической крови большого процента миелоцитов, юных, палочкоядерных форм).

Консолидация - см. протокол ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”).

Поддерживающая терапия - см. протокол ОМЛ-М-97/98.

Сразу после констатации полной ремиссии проводятся три курса ПХТ “7+3” в тех же дозах, что и при индукции. Интервал между курсами консолидации составляет 28-30 дн. Стернальные пункции проводятся после каждого консолидационного курса и 1 раз в 2 мес при ротации.

Протокол ОЛЛ-М-98 (см. табл. 14) проводится следующим группам пациентов: с впервые выявленным острым лимфобластным лейкозом li-bз всех лимфоидных иммунофенотипических вариантов, впервые выявленным острым недифференцированным лейкозом и лейкемизированными лимфомами высокой степени злокачественности.

Индукция. Рассчитанный на 22 дн индукционный курс включает в себя однократное введение циклофосфана или циклофосфамида в 1-й день, введение даунорубицина в первые 3 дн, 4 еженедельных однократных введения винкристина, 6 введений L-аспарагиназы и прием преднизолона с 1-го по 21-й день. Перед каждым введением L-аспарагиназы рекомендуется определение уровня амилазы крови. Кроме того, необходимо обязательноеподдержание уровня фибриногена не менее 1 г/л с помощью свежезамороженной плазмы или криопреципитата.

Ранняя интенсификация включает два одномесячных следующих друг за другом (возможен интервал при наличии затяжной постцитостатической цитопении) одинаковых курса с использованием циклофосфана или циклофосфамида, цитарабина, 6-меркаптопурина и L-аспарагиназы. Несмотря на кажущуюся “мягкость”, курсы обладают способностью вызывать достаточно глубокую цитопению и рекомендованы к проведению в стационарных условиях.

Для проведения курса ранней интенсификации допустимо наличие в миелограмме не более 25 % лимфобластов после курса индукции. Обязательным для всех пациентов является достижение полной ремиссии по миелограмме, выполненной между первым и вторым курсом ранней интенсификации.

Профилактика нейролейкемии начинается при индукции в виде двух введений метотрексата в 1-й и 15-й дни ПХТ индукции, продолжается при ранней интенсификации в виде однократного введения метотрексата в 1-й день каждого из двух четырехнедельных курсов и заканчивается двенадцатинедельным курсом, состоящим из краниального облучения в суммарной дозе 24 Гр, пяти еженедельных однократных доз метотрексата интратекально с параллельным ежедневным приемом 6-меркаптопурина с 1-го по 70-й день и еженедельного однократного приема метотрексата перорально (5 доз по 20 мг/м² с 6-й по 10-ю нед).

Курс поздней интенсификации длительностью 8 нед состоит из комбинации адриамицина, винкристина и дексаметазона в 1-й месяц и комбинации циклофосфана, 6-тиогуанина и цитарабина во 2-й месяц. Курсы также способны вызывать значительную цитопению.

Далее следует длительная поддерживающая терапия с ежедневным приемом 6-меркаптопурина, еженедельным однократным приемом метотрексата и пульсовым сочетанием винкристина с преднизолоном в 1-й день каждого месяца таким образом, чтобы общая длительность терапии составила 24 мес. Если у пациента в период костномозговой ремиссии наступает изолированный ЦНС-рецидив, он должен купироваться интратекальной химиотерапией на фоне продолжения системной ПХТ по протоколу.

Интервалы между курсами. Интервал между окончанием индукции и началом ранней интенсификации, между первым и вторым курсом ранней интенсификации, ранней интенсификацией и профилактикой нейролейкемии и так далее устанавливается строго индивидуально для каждого больного в зависимости от восстановления показателей гемопоэза по периферической крови и миелограмме.

Использование всех вышеперечисленных протоколов ПХТ требует обязательного проведения профилактики осложнений, основными моментами которой являются: гидратационная терапия (до 2-3 л/м² в сутки - физиологический раствор, глюкоза, неорондекс, реополиглюкин, рондферрин) в сочетании с диуретиками (фуросемид); селективная пероральная деконтаминация ЖКТ (нистатин, гросептол, ципрофлоксацин, цефалексин, дифлкжан); профилактика ДВС-синдрома (гепарин, этамзилат натрия, овомин); парентеральная антибиотикопрофилактика (пенициллин, ампициллин, оксациллин) и адекватная непрерывная заместительная терапия эритроцитарной массой, тромбоконцентратом и свежезамороженной плазмой.

Диспансеризация больных проводится 1 раз в 1-2 мес.

Хронический миелолейкоз. При этой болезни мутации подвергается клетка - предшественница миелопоэза, в связи с чем поражаются гранулоцитарный, тромбоцитарный и эритроцитарный ростки. Выделяются следующие фазы болезни: хроническая, акселерации и бластный криз.

Клиническая картина и диагностика. В хронической фазе заболевания жалобы у больного отсутствуют или отмечаются снижение работоспособности и боли в левом подреберье. Объективно определяются нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг влево, увеличенная селезенка, иногда эозинофильнобазофильная ассоциация. Постепенно увеличиваются количество лейкоцитов, левый сдвиг, относительная лимфопения, тромбоцитоз, нарастает анемия, значительных размеров достигает селезенка, появляются боли в костях, гспатомегалия. При исследовании костного мозга выявляются омоложение белого ростка, нередко мегакариоцитоз, увеличение лейко/эритроцитарного индекса. Данные трепанобиопсии - почти вся жировая ткань заменена миелоидной. У 95 % больных встречается филадельфийская хромосома. Хроническая фаза продолжается 2-5 лет.

В фазе акселерации увеличивается лейкоцитоз, появляется сдвиг в лейкоцитарной формуле до бластов, увеличивается число промиелоцитов и миелоцитов. Часто отмечается увеличение количества базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). Заметно увеличиваются размеры печени и селезенки. Появляется высокая постоянная лихорадка, прогрессирует кахексия, отмечаются резкая слабость, боли в костях, выраженная сплено- и гепатомегалия, увеличение лимфоузлов, геморрагический диатез. В гемограмме - панцитопения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения или лейкоцитоз, увеличение количества властных клеток (более 20 % - бластный кризис). В миелограмме - бласты от 25 до 95 %, анэуплоидные клетки.

Лечение хронического миелолейкоза начинается при прогрессировании процесса. Для нормализации формулы крови и количества лейкоцитов до 7-20 -10⁹/л применяется миелосан 2-6 мг/сут, затем переходят на поддерживающую терапию -2-4 мг миелосана в неделю. Контроль за состоянием крови осуществляется 1 раз в 10-14 да, затем - 1 раз в месяц. Амбулаторно больные наблюдаются 1 раз в 1-2 мес. Лечение можно начинать амбулаторно. При неэффективности назначаются миелобромол -0,25 г 1 раз в день, на курс - до 2-6 г, или гидреа. При выраженной спленомегалии целесообразно R-облучение селезенки (3-7 Гй). В терминальной стадии назначаются схемы лечения, используемые при острых лейкозах.

Доброкачественный сублейкемический миелоз характеризуется гиперплазией миелоидной ткани (миелоз), разрастанием соединительной ткани (миелофиброз) и (или) новообразованием патологической остеоидной ткани (остеомиелосклероз).

Диагноз. Диагностируется на основании сублейкемического (менее 50 • 10⁹/л лейкоцитов) нейтрофильного лейкоцитоза (сдвиг в формуле длительное время чаще всего до миелоцитов), выраженной спленомегалии, сопровождающейся по мере прогрессирования процесса тромбоцитозом (более 1000 • 10⁹/л тромбоцитов) и анемией.

Костномозговой пунктат малоклеточный, иногда с выраженной гиперплазией мегакариоцитарного ростка, активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах нормальная или повышенная, нет филадельфийской хромосомы, в трепанате - миелофиброз или остеомиелосклероз. Заболевание вначале может протекать с эритроцитозом, осложняться аутоиммунной гемолитической анемией, ДВС-синдромом.

Лечение. Больные доброкачественным сублейкемическим миелозом могут в течение нескольких лет находиться в состоянии клинической компенсации, несмотря на спленомегалию и увеличение печени, поэтому в активном лечении не нуждаются и находятся лишь на диспансерном наблюдении.

При прогрессировании процесса (Появление анемии, рост числа лейкоцитов, развитие плеторического и тромбоцитемического синдромов, гиперспленизм) применяются миелосан, миелобромол или имифос, трансфузии эритроцитарной массы, при аутоиммунных процессах - глкжокортикоиды и анаболические гормоны, облучение (в дозе 4-6 Гй) селезенки, нигрозомочевина.

Диспансерное наблюдение - 1 раз в 2-3 мес.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) - доброкачественная опухоль крови. Основным субстратом являются эритроциты, масса которых увеличивается в кровяном русле и сосудистых депо.

Различаются стадии болезни: развернутая, протекающая с неуклонным ростом числа эритроцитов, и терминальная, характеризующаяся прогрессированием анемии, миелофиброза, переходом в хронический миелолейкоз или острый лейкоз.

Клиническая картина и диагностика. Больные жалуются на тяжесть в голове, головные боли, утомляемость, боли в сердце, кожный зуд, жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев рук и ног (эритромелалгии). Кожа и слизистые оболочки красно-цианотичной окраски, конъюнктива инъецирована эритроцитами. У части больных выявляются повышение АД, гепато- и спленомегалия, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, нарушение гемостаза -тромбозы мозговых, коронарных сосудов, тромбофлебиты и флеботромбозы нижних конечностей, кровоточивость десен, носа, кишечника. В гемограмме увеличено количество эритроцитов до 6-9 -10¹²/л и гемоглобина - до 180-220 г/л. Показатель гематокрита и общий объем эритроцитов повышены, СОЭ равна нулю или примерно 1 мм/ч. Лейкоцитоз, нейтрофилез, тромбоцитоз. В миелограмме - гиперплазия эритроидного, мегакариоцитарного и лейкоцитарного ростков кроветворения.

Эритремия отличается от абсолютных эритроцитозов, обусловленных повышенным эритропоэзом и увеличением массы циркулирующих эритроцитов в связи с заболеванием легких, почек (поликистоз, гидронефроз, стеноз почечных артерий), врожденными “синими” пороками сердца, высотной болезнью, опухолями (гипернефрома, гепатома, опухоли надпочечников), значительно большими показателями эритроцитов (более 6 -10¹²/л), гемоглобина (более 180 г/л), гематокрита (более 0,55 л/л), массы циркулирующих эритроцитов, лейкоцитозом и тромбоцитозом, гиперплазией всех ростков кроветворения, наличием сплено- и гепатомегалии, кожного зуда и трансформацией в острый лейкоз или миелофиброз. Относительный эритроцитоз - изолированное увеличение количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови - развивается как временное состояние в связи с потерей жидкости (понос, длительная рвота, ожоги, повышенная потливость). Эритроцитоз возникает на фоне соматического заболевания и проходит при его излечении.

Клиника и картина крови в терминальной стадии эритремии зависят от исходов болезни.

Лечение. Применяются кровопускания (по 500 мл через 1-2 дн, пока уровень эритроцитов не снизится до 4,5-5 • 10¹²/л и гемоглобина - до 150 г/л) и цитостатическая терапия (имифос - 50 мг ежедневно внутримышечно или внутривенно первые 3 дн, затем через день, на курс - до 500 мг). При спленомегалии и тромбоцитемии показаны миелобромол или миелосан.

Диспансеризация больных проводится 1 раз в 3 мес. Повторный курс лечения - при обострении болезни.

Хронический лимфолейкоз - доброкачественная опухоль иммунокомпетентной системы, морфологический субстрат которой составляют зрелые и созревающие лимфоциты, относящиеся преимущественно к функционально неполноценным, но с большой продолжительностью жизни В-лимфоцитам. Это приводит к увеличению количества лимфоцитов в периферической крови, скоплению их в лимфоузлах, селезенке и печени, неполноценности антителообразования, появлению аутоантител. Следствием последнего является лимфоцитарный лейкоцитоз, склонность к развитию инфекционных осложнений и аутоиммунных процессов.

Клиническая картина и диагностика. Заболевание чаще встречается у людей старше 50 лет. Нередко начинается и протекает без выраженной симптоматики и обнаруживается случайно при исследовании крови. Первые симптомы: слабость, потливость, повышенная утомляемость, похудание, увеличение периферических (шейных, подмышечных, паховых) лимфоузлов, увеличены селезенка, печень, медиастинальные, абдоминальные, забрюшинные лимфоузлы. В связи с пониженной резистентностью к бактериальным инфекциям больные часто болеют бронхитами, различными пневмониями, ангинами и др. При развитии аутоиммунных процессов возникают гемолитические кризы и тромбоцитопенический геморрагический диатез, реже - панцитопения. Нередки поражения кожи (синдром Сезари), эритродермия, экзема, псориатические высыпания и т. д.,часто отмечается опоясывающий лишай - Herpes zoster. В гемограмме выявляются лейкоцитоз, реже - количество лейкоцитов в норме или ниже ее, относительный и (или) абсолютный лимфоцитоз за счет зрелых лимфоцитов, тени Гумпрехта (ядра разрушенных лимфоцитов).Количество эритроцитов и тромбоцитов долгое время остается в пределах нормы. Анемия, тромбоцитопения, увеличение СОЭ появляются при прогрессировании хронического лимфолейкоза, развитии аутоиммунных и гемолитических процессов. Иногда положительная проба Кумбса. Количество иммуноглобулинов снижено. В миелограмме - резкое увеличение лимфоцитарной (более 20-90 %) метаплазии и сужение других ростков кроветворения.

Лечение. При доброкачественном течении болезни -отсутствии анемии, значительного увеличения лимфатических узлов, симптомов интоксикации - необходимо воздерживаться от специфической терапии, даже если лейкоцитоз достигает 100-200 • Ю'/л, а количество лимфоцитов - 80-95 %. Больным рекомендуются рациональный режим труда и отдыха, витаминотерапия, молочно-растительная диета. Следует избегать охлаждения, инсоляции, прекратить курение и употребление алкогольных напитков. Лейкоцитоз (более 150 • 10⁹/л) без существенной лимфоидной метаплазии органов можно корригировать лимфоцитаферезом (4-5 сеансов эксфузий крови по 400-500 мл с возвращением эритроцитарной массы и плазмы больному). Слабость, потливость, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, анемия, тромбоцитопения являются показанием к активной цитостатической,лучевой, гормональной и заместительной компонентной терапии. Из цитостатиков используются циклофосфан (при опухолевой форме - до 7-12 г на курс, по 200-400 мг внутривенно или внутримышечно через день или ежедневно), хлорбутин (лейкеран) - при лейкемических вариантах - 10-15 мг/сут, до 200-300 мг на курс.

Для уменьшения аутоиммунных реакций и цитопенических осложнений назначаются глюкокортикоиды (преднизолон - 30-60 мг/сут). Лучевая терапия показана при спленомегалии, сдавлении лимфоузлами органов (до 3-15 Гй на курс, по 0,5-1 Гй в день или через день). При костномозговой (анемической) форме хронического лимфолейкоза используется схема ВАМП (винкристин, адриамицин, мелфалан, преднизолон).

При выраженном гиперспленизме осуществляется спленэктомия. По показаниям применяются компетентная терапия, гемотрансфузии, гамма-глобулин (внутримышечно или, лучше, внутривенно по 0,5 г на 1 кг веса, 2-3 курса), витамины С, В₆, Вп, анаболические гормоны, антибиотики.

Диспансерное наблюдение проводится 1 раз в 3 мес. Назначается поддерживающая терапия - эффективный цитостатик в дозе, сдерживающей лейкозную прогрессию. Больных в состоянии клинической компенсации можно направить на санаторно-курортное лечение в местные санатории.

Парапротеинемические гемобластозы - опухоли, развивающиеся из иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и плазмоцитов), синтезирующих иммуноглобулины (Ig) и ответственных за гуморальный иммунитет. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей. Возникший из одной мутировавшей кровяной клетки клон опухолевых клеток постепенно увеличивается и продуцирует в возрастающем количестве какой-то один иммуноглобулин или его фрагмент - парапротеины, патологические иммуноглобулины (Pig). Последние монофункциональны или вообще лишены функции антител, бесполезны для организма. А из-за своей крайней избыточности накапливаются в крови и тканях, приводят к гиперпротеинемии, повышению вязкости крови, парапротеинемической нефррпатии, энцефалопатии, ретинопатии, парамилоидозу, почечной недостаточности, протеинурии. Синтез нормальных иммуноглобулинов постепенно снижается, в связи с чем нарастают иммунологическая недостаточность организма и восприимчивость к инфекциям.

Миеломная болезнь (плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Колера) - опухолевое заболевание системы плазматических клеток. Проявляется развитием отдельных опухолей преимущественно в плоских костях (солитарные формы), диффузным поражением костей и (или) множественными узлами (диффузная или диффузно-узловая форма), состоящими из плазматических клеток, иногда с резким атипизмом (миеломные клетки).

Клинически проявляется болями в костях, спонтанными переломами и деструкцией позвонков, ключиц, ребер, иногда плечевой, тазовой или бедренной костей. Могут быть увеличены селезенка и печень. В гемограмме - чаще всего резкое увеличение СОЭ. Постепенно нарастают анемизация, лейкопения, тромбоцитопения. Плазматические клетки - единичные. В миелограмме - количество плазмоцитов и плазмобластов более 15-20 %, сужение других ростков кроветворения. В протеинограмме - гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, появление М-градиента. В моче отмечаются белок Бенс-Джонса или протеинурия за счет глобулинов.

Лечение проводится непрерывно или курсами: сарколизин - по 10 мг ежедневно или через день (под контролем количества лейкоцитов и тромбоцитов 1 раз в неделю), курс - 200-300 мг; неробол - 10-15 мг в день (ретаболил - 1 мл внутримышечно 1 раз в неделю, курс - 3 инъекции), преднизолон -10-20 мг в день в течение курса лечения. Количество лейкоцитов должно быть выше 2,5 • 10⁹/л, тромбоцитов - 100 • 10⁹/л. Поддерживающая терапия проводится ежемесячно по 10 дн: сарколизин - 10 мг 1 раз в 5-10 дн, преднизолон и неробол по 10-15 мг в течение 10 дн. Симптоматическая терапия - трансфузии эритроцитарной массы, гамма-глобулин, плазмаферез, антибиотикотерапия, при переломах - иммобилизация и локальное облучение, ЛФК. Циклофосфан - 400 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (циклофосфамид), курс - 8-10 г. Поддерживающая терапия - 400 мг циклофосфана 1 раз в 5-10 дн, симптоматическая - такая же, как и при лечении сарколизином. При опухолевой форме целесообразно хирургическое (солитарная форма) или лучевое лечение. Лучшей схемой лечения является схема ВДД (винкристин, адриабластин, дексаметазон).

Макроглобулинемия Валъденстрема (макроглобулинемический лимфоматоз) обусловлена пролиферацией опухолевых лимфоцитов, продуцирующих IgM.

Клиническая картина напоминаетлимфолейкоз, однако при этом заболевании, несмотря на нормальное количество тромбоцитов, отмечается геморрагический диатез по типу тромбоцитопенического: петехиальная сыпь, кровоподтеки, десневые, почечные, носовые кровотечения. Часто увеличены лимфоузлы, печень, селезенка.

Лабораторные данные - лейкемическая инфильтрация костного мозга, печени, селезенки, лимфоузлов, гиперпротеинемия, резко увеличенная СОЭ, положительный тест СИА, нормохромная анемия, лейкоцитоз или лейкопения, лимфоцитоз, повышение вязкости и нарушение микроциркуляции крови.

Лечение. Лечится, как хронический лимфолейкоз, эффективен плазмаферез.

Болезнь тяжелых цепей (БТЦ) - опухолевое заболевание системы крови, при котором продуцируются фрагменты тяжелых цепей иммуноглобулинов (у, а, ц). Заболевание сходно с хроническим лимфолейкозом. Поражаются преимущественно абдоминальные лимфоузлы.

Диагноз устанавливается иммунохимическим анализом протеинов сыворотки.

Больные парапротеинемическими гемобластозами находятся на диспансеризации у врача-гематолога.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ - опухоль лимфатических узлов с наличием клеток Березовского - Штернберга.

Клиническая картина. Генерализованное или локализованное увеличение лимфатических (чаще всего шейных) узлов (узлы безболезненные плотные), лихорадка неправильного, волнообразного или постоянного характера, проливные поты, кожный зуд, сплено- и гепатомегалия. В гемограмме - лимфопения и резко увеличенная СОЭ, лейкоцитоз (редко лейкопения) с нейтрофилезом, иногда с эозинофилией и палочкоядерным сдвигом.

Диагноз. Считается достоверным только при обнаружении в биопсированном узле или селезенке морфологического субстрата лимфогранулематоза - клеток Березовского-Штернберга и определении одного из морфологических вариантов болезни - лимфогистиоцитарного истощения. Выделение вариантов лимфогранулематоза имеет прогностическое значение. Терапевтическое значение имеет определение стадий лимфогранулематоза (I, II, III, IV) с указанием активности процесса (Аа и Вв). При неясном диагнозе выполняется диагностическая спленэктомия.

Лечение. При I и II стадиях болезни, характеризующихся поражением одной или нескольких групп лимфоузлов, расположенных по одну сторону диафрагмы, назначаются лучевая терапия (дистанционная телегамматерапия) по радикальной программе - курс до 40 на каждый очаг. Поэтапно облучаются все группы лимфоузлов над и под диафрагмой. При III и IV стадиях лимфогранулематоза (генерализованные формы) проводится двухнедельными курсами с двухнедельными перерывами полихимиотерапия в течение 6-12 нес по схеме СОРР: 1 г циклофосфана 1 раз в 8 дн внутримышечно или внутривенно, 1-3 мг винкристина (онковина) 1 раз в 8 дн, прокарбазин (натулан), 150 мг в день внутрь, 60 мг преднизолона ежедневно внутрь. Преднизолон назначается в первом и каждом четвертом последующем курсе. Циклофосфан может быть заменен мустаргеном (эмбихином, димитаном) (схема МОРР): 10 мг 1 раз в 8 дн; винкристин - винбластином (схема MVPP): 10 мг 1 раз в 8 дн. Необходим контроль за гемограммой, работой кишечника, общим состоянием. В настоящее время чаще используется поэтапная терапия лимфогранулематоза: спленэктомия, полихимиотерапия. Физио-, электро- и тепловые процедуры противопоказаны.

Диспансеризация - у врача-онколога или гематолога.

ЛИМФОСАРКОМА (ЛИМФОМА) - злокачественная опухоль из лимфоцитов и лимфобластов, на начальных этапах не поражает костный мозг, склонна к метастазированию. Поражаются чаще всего периферические лимфоузлы шеи, надключичные, подмышечные или средостения, брюшной полости, иногда селезенка. Узлы плотные, безболезненные при пальпации. Проявляются гипертермия, потливость, слабость, похудание. Прорастание опухолью окружающих тканей и органов приводит к развитию плеврита, симптомов сдавления средостения, абдоминального синдрома - боли в животе, расстройство деятельности желудка и кишечника, механическая желтуха. В гемограмме - нейтрофильный лейкоцитоз, небольшой сдвиг влево; постепенно прогрессируют анемия и тромбоцитопения. СОЭ увеличена, хотя долго может оставаться нормальной.

Лечение. Наиболее эффективен циклофосфан - 2-4 г однократно с перерывами в 2-3 нед (количество лейкоцитов должно быть выше 3 • 10⁹/л), курс - 2-3 инъекции. Можно использовать схемы СОРР и др. Локализованные формы лечатся лучевой терапией (общая доза на очаг - 40-60 Гй, по 1-1,5 Гй через день). Можно комбинировать цитостатическую и лучевую терапию. Физио-, электро- и тепловые процедуры противопоказаны.

Диспансеризация - у врача-гематолога или онколога.

Миеломная болезнь

Парапротеинемические гемобластозы (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей) представляют опухоли системы В-лимфоцитов (клеток, осуществляющих функции гуморального иммунитета). Главной особенностью данных гемобластозов является сохранение способности к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток. Однако секретируемые иммуноглобулины отличаются однообразием структуры (моноклональный парапротеин – РIg), что объясняется происхождением их из одного опу-холевого клона клеток.

РIg могут соответствовать разным вариантам нормальных иммуноглобулинов (при плазмоклеточных опухолях – 1д0, 1дА, 1д0, 1дЕ; при лимфоклеточных – Ig М), отличаясь от них строгой однотипностью тяжелых и легких цепей, либо представляют структурно аномальные молекулы (субъединицы РIg М, изолированные фрагменты тяжелых цепей, свободные легкие цепи).

Миеломная болезнь (множественная миелома) характеризуется опухолевой пролиферацией плазматических клеток. Болезнь проявляется обычно у людей пожилого возраста, случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки. Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Этиология и патогенез. Этиология миеломной болезни неизвестна. Однако отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют, однако высокая частота хромосомных транслокаций при В-клеточных опухолях и участие РНК типа С при формировании плазмоцитомы мыши позволяют предполагать роль цитогенетических нарушений в патогенезе болезни.

Клиническая картина. Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови.

Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на патологические переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием ост( кластактивирующего фактора, выделяемого миеломньп клетками. Лизис костей приводит к мобилизации каг ция из костей и гиперкальциемии с развитием ослож~ ний (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Литические процессы в костях могут быть вы~ жены до такой степени, что опухолевые пролифераты и начинают пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга. На рентгенограммах выявляют либо очаги деструкции костной ткани, либо общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях (рис. 16.8, на вклейке), затем в проксимального отделах трубчатых костей.

Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.

Патология почек наблюдается более чем у полови: больных. Она связана с фильтрацией в клубочках почек избыточно продуцируемых легких цепей, которые не в гут полностью реабсорбироваться канальцевым эпителием и выделяются с мочой (протеинурия Бенс-Джонс большое количество экскретируемых легких цепей повреждает клетки канальцев, может закрывать их просвет, приводя к почечной недостаточности. В происхождении почечной недостаточности играет роль и гиперкальциемия. Ранним проявлением канальцевого поражения является синдром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых с нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот и способности почек к ацидификации и концентрированию мочи. Как правило, в моче бывает мало альбуминов поскольку функция клубочков чаще не нарушена, почти весь белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. При присоединении поражения клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов. Кроме того, при миеломной болезни в 15% случаев развивается амилоидоз.

Покрытых иммуноглобулинами, и блокады факторов свертывания. Несмотря на гиперпротеинемию синдром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни.. Гипервязкость крови, обычно при Ig А-парапротеинемии, обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретин.опатию. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции. Встречающиеся иногда полиневропатия, карпальный синдром и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс.

У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Л а б о р а т о р н ы е д а н н ы е. В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса у 70 % больных развивается прогрессирующая анемия нормохромного типа, связанная с замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением гемопоэза опухолевыми факторами. Однако может наблюдаться и мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов и цианокобаламина. Иногда анемия является начальным и основным проявлением заболевания.

Классическим симптомом миеломной болезни является также резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине заболевания возможна лейкопения (нейтропения), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации.

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно наличие более 10 % плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов.

По характеру пролиферации в костном мозге различают множественные опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы.

Для плазмоцитомы характерно обнаружение гиперпротеинемии с высокой парапротсинемией (РIg ) 30 г/л), сопровождающейся снижением нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкие цепи Ig ).

Для выявления Р1д используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам.

Электрофорез позволяет выявить М-градиент ( полосу моноклонового белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны). Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет определить класс РIg, выявить и оценить степень дефицита Х Ig.

Сывороточный М-ком понент в 53 % случаев относится к 1дб-, в 25 % – 1дА-, в 1 % – 1~0-типам; в 20 % случаев М-градиент отсутствует, в сыворотке и моче больных обнаруживают легкие цепи иммуноглобулинов (миелома Бенс-Джонса, болезнь легких цепей); в 1% случаев в сыворотке не обнаруживают ни М-градиента, ни легких цепей иммуноглобулинов (несекретирующая миелома). При несекретирующей миеломе РIg выявляют только внутри опухолевых клеток ИФА с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов).

Обнаружена корреляция между изотипом легких цепей и длительностью жизни больных: пациенты с Х-типом легких цепей имеют более короткую продолжительность жизни, чем больные с х-типом. Остается неясным, обусловлено ли это генетически детерминированными особенностями клеточной пролиферации или тем, что зацепи более часто вызывают повреждение почек и образуют амилоид.

Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности.

Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль.

Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почетная недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Классической триадой симптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков. Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение. Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс субсерозная лимфоидная ткань носоглотки и параназальных синусов без плазматизации костного мозга.

Дифференциальную диагностику проводят с макроглобулинемией Вальденстрема, характеризующейся клональной пролиферацией 1дМ-секретирующих плазматизированных лимфоцитов. Как и при миеломе, в сыворотке крови обнаруживают М-компонент (более 30 г/л), который представлен в основном 1дМ. У 20% наблюдается экскреция с мочой легких цепей, в основном м-типа.

Повышенная продукция моноклонального Ig М обусловливает синдром повышенной вязкости крови, который рачительно более выражен, чем при миеломе, отмечается неврологические нарушения, повышенная кровоточивость, инсульты. Преципитация Р1дМ на холоде (криоглобулинемия) обусловливет синдром Рейно, периферические сосудистые окклюзии с развитием язвенно-некротических осложнений. Может развиться холодовая гемолитическая агглютининовая анемия. Чаще, чем при миеломе, отмечается спленомегалия и лимфаденопатия, но отличие от миеломы отсутствуют изменения костей и ги-еркальциемия. Поражение почек наблюдается редко. костном мозге отмечается пролиферация плазматизированных лимфоидных клеток (более мелкие, чем плазматические, с вакуолизированной базофильной цитолазмой).

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике миеломной болезни и доброкачественных моноклональных гаммапатий неизвестного генеза идиопатические). Они наблюдаются у 1% людей в возрасте старше 50 лет и у 3% – старше 70 лет. У этих людей концентрация М-компонента обычно ниже 20 г/л, выявляется белок Бенс-Джонса в моче, число плазматических клеток в костном мозге не более 5%, отсутствует анемия.

Дифференциальную диагностику приходится провод,ить и с вторичными моноклоновыми гаммапатиями, которые наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях СКВ, РА, хронический активный гепатит, гемолитические анемии, смешанная криоглобулинемия), злокачественных опухолях другого генеза (рак, лейкоз), а также некоторых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях.

Миелому Бенс-Джонса, которая может проявляться только протеинурией без увеличения СОЭ, часто ошибочно принимают за заболевание почек (нефрит, амилоидоз). При миеломе массивная протеинурия не сопровождается снижением уровня белка крови, диагноз уточняют при иммуноферментном исследовании мочи.

Лечение и прогноз. Выбор лечения и его объем зависят от стадии (распространенности) процесса. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. У больных с солитарной постной плазмоцитомой и экстрамедуллярной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. У больных с 1А и 11А стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развиваюшаяся форма болезни.

При симптомах нарастания опухолевой массы (появление болевого синдрома, анемии, увеличение уровня Р1д) необходимо назначение цитостатиков.

Стандартное лечение состоит в применении интермиттирующих курсов алкилирующих препаратов – мелфалана (8 мг/м'), циклофосфамида (200 мг/м' в день), хлорбутина (8 мгам' в день) в сочетании с преднизолоном (25 – 60 мг/м в день) в течение 4 – 7 дней каждые 4 – 6 нед. Цитостатический зффект при использовании этих алкилирующих агентов примерно одинаковый, возможно развитие перекрестной резистентности. При чувствительности к лечению обычно быстро отмечаются уменьшение болей в костях, снижение гиперкальциемии, повышение уровня гемоглобина крови; снижение уровня сывороточного М-компонента происходит через 4 – 6 нед от начала лечения пропорционально уменьшению опухолевой массы. В то же время экскреция легких цепей уменьшается уже в течение 1-й недели. С помощью этих средств почти у 60% больных достигается снижение уровня сывороточного М-компонента и опухолевых клеток в 3 раза. Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.

Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на предупреждение осложнений. Для снижения. и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина 0, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации. В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом. Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии.

Современное лечение продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченых больных.

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ - изменения в крови и очагах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли системы крови, но в отличие от них всегда имеющие реактивный характер и не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они морфологически и клинически похожи. Лейкемоидные реакции могут затрагивать любой росток кроветворения и иметь место при инфекциях, интоксикациях, опухолях, воздействии вирусов, метастазах опухолей в костный мозг. Могут быть миелоидного, лимфоидного, лимфоидно-моноцитарного характера. К ним можно отнести реактивные цитопении и парапротеинемические состояния, напоминающие предлейкозные-пшоплазии и парапротеинемические гемобластозы.

Чаще встречаются лейкемоидныереакции нейтрофилъного типа, имеющие сходство с хроническим миелолейкозом. Наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах, интоксикациях, туберкулезе, сепсисе, крупозной пневмонии, пищевых токсикоинфекциях, раке и др. В крови - нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом ядерной формулы до промиелоцитов. Эти изменения в отличие от таковых при хроническом миелолейкозе сопровождаются каким-то основным заболеванием с воспалительными и гнойными очагами, гипертермией, сепсисом. При хроническом миелолейкозе такие показатели крови не сопровождаются изменением общего статуса больного. Гемограмма нормализуется при купировании основного заболевания, тогда как при хроническом миелолейкозе прогрессивно омолаживается кровь, увеличиваются селезенка и печень.

Эозинофильные реакции сопровождаются лейкоцитозом и относительной или абсолютной эозинофилией. Эозинофилы как в костном мозге, так и в периферической крови преимущественно зрелые. Возникают при аллергии, раке, ДБСТ, лимфогранулематозе, лимфоме, фибринопластическом эндокардите Леффлера, эозинофильной пневмонии, сенсибилизации организма паразитами, медикаментами. Встречается бессимптомная эозинофилия у здоровых людей - конституциональная эозинофилия.

Эритроцитозы (см. ЭРИТРЕМИЯ).

Лейкемоидные реакции лимфатического типа. Наиболее часто встречается малосимптомный инфекционный лимфоцитоз, напоминающий хронический лимфолейкоз, - увеличиваются лимфатические узлы. В гемограмме - лейкоцитоз (иногда до 100-150 • 10⁹/л) и лимфоцитоз (более 70 %). Болезнь встречается у детей, сопровождается катаральными явлениями, протекает без увеличения печени и селезенки. Состав крови нормализуется без лечения. Лимфоцитозом сопровождаются туберкулез, краснуха, коклюш, скарлатина.

Лейкемоидные реакции моноцитарного типа отмечаются при туберкулезе, ревматизме, септическом эндокардите, ангине. Отличаются от хронического моноцитарного лейкоза тем, что проявляются на фоне какого-то заболевания, в то время как лейкоз долгое время бессимптомен.

Мононуклеоз инфекционный (болезнь Филатова-Пфейффера, железистая лихорадка) - инфекционное заболевание, вызываемое вирусом Эпстайна-Барра, приводящим к бластотрансформации лимфоцитов.

Клинически чаще всего начинается с катаральных явлений и ангины (“пылающий зев”). Увеличиваются и становятся болезненными заднешейные и подчелюстные лимфоузлы. Увеличивается селезенка, иногда печень, при пальпации они болезненны. В гемограмме - лейкоцитоз (15-20 • 10⁹/л), иногда лейкопения. В крови наиболее характерны атипичные мононуклеары (более 10-20 %), имеющие ядро большого лимфоцита и широкую базофильную с фиолетовым оттенком или бесцветную с базофильной каймой цитоплазму с четким перинуклеарным просветлением. Кроме того, отмечаются нейтропения, увеличение процента лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, плазмоцитов.

Длительность болезни - от двух до нескольких недель. Она может рецидивировать, при тяжелых формах осложняться острым гепатитом, агранулоцитозом, энцефалитом, аутоиммунным гемолизом и тромбоцитопенией, иногда разрывом селезенки.

Лечение симптоматическое, при тяжелом течении показаны преднизолон (20-30 мг/сут) поливитамины, антибиотики, дезинтоксикация.

БОЛЕЗНЬ ГОШЕ обусловлена наследственным дефицитом глюкоцереброзидазы, приводящим к нарушению утилизации глюкоцереброзидов и накоплению их в макрофагах селезенки, костного мозга, печени, трубчатых костей. У больных постепенно развиваются анемия, спленомегалия, увеличивается печень, появляются боли в костях и суставах, прогрессирует панцитопения. В миелограмме и пунктате селезенки - клетки Гоше (крупные с лимфоцитоподобным ядром, широкой светлой цитоплазмой с циркулярной исчерченностью).

Лечение симптоматическое, включает трасфузии эритроцитарной массы, глюкокортикоиды, анаболические гормоны, спленэктомию, рентгенотерапию, пересадку костного мозга.

ГЕМОСТАЗИОПАТИИ - болезни системы гемостаза, обусловленные врожденным, наследственным или приобретенным поражением одного или нескольких структурно-функциональных компонентов системы гемостаза: тромбоцитов, сосудистой стенки и системы свертывания крови, в результате чего нарушаются основные функции этой системы - поддержание крови в жидком состоянии и предотвращение кровопотери.

Клинические проявления гемостазиопатий могут быть в виде: I) кровотечений и кровоточивости (геморрагические диатезы, геморрагические гемостазиопатий); 2) тромСюзон и тромбоэмболии (тромбофилии, тромбоэмболическая болезнь, тромбофилическая гемостазиопатия); 3) диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови - тромбогеморрагического синдрома (ДВС-синдром, тромбогеморрагическая гемостазиопатия).

На схеме представлена классификация гемостазиопатий в зависимости от клинических проявлений нарушения гемостаза, этиологического и патогенетического факторов.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ГЕМОСТАЗИОПАТИИ (ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ДИАТЕЗ) - наследственное врожденное или приобретенное заболевание, обусловленное поражением одного, двух или трех компонентов системы гемостаза (тромбоцитов, системы свертывания крови, сосудистой стенки) и характеризующееся склонностью к самопроизвольной или посттравматической (послеоперационной) кровоточивости.

В зависимости от доминирующего гемостатического дефекта по патомеханизму геморрагические гемостазиопатий разделяются на: 1) коагулопатии (нарушение свертывания крови вследствие абсолютного дефицита основных факторов свертывания крови:

участвующих в протромбиназообразовании - VIII, IX, XI - гемофилии; в тромбообразовании - II, V, VII, X - парагемофилии, или диспротромбии; в фибринообразовании - I - а- и гипофибриногенемии, дисфибриногенемии); 2) тромбоцитопении (количественный недостаток тромбоцитов); 3) тромбоцитопатии (преимущественно качественная неполноценность тромбоцитов); 4) вазопатии (преобладает поражение сосудистой стенки); 5) комбинированные гемостазиопатии (наследственные, врожденные или чаще приобретенные изменения двух или трех компонентов гемостаза).

Гемофилии - рецессивно наследуемые заболевания, сцепленные с Х-хромосомой (гемофилия А - нарушение синтеза фактора VIII, или антигемофильного глобулина А), болезнь Кристмаса (гемофилия В - нарушение синтеза фактора IX, или антигемофильного глобулина В), аутосомно-рецессивно наследуемая болезнь - гемофилия С, обусловленная нарушением синтеза фактора XI, или антигемофильного глобулина С. Гемофилия А и В встречается у мужчин, женщины являются кондукторами болезни; гемофилия С поражает оба пола. На гемофилию А среди наследственных коагулопатий приходится 68-79 %, на гемофилию В - 6-13 %, гемофилию С - 1-2 %. Дефицит факторов приводит к замедлению образования кровяного сгустка (тромба), который должен выполнять защитную роль, останавливая кровотечения из макрососудов (более 100 мкм в диаметре).

Клиническая картина. Кровотечения и кровоточивость отмечаются с детства (длительное кровотечение из пупочной ранки и плохое ее заживление, подкожные, межмышечные, внутрисуставные гематомы, кровотечения после травм и операций, при смене молочных зубов, желудочно-кишечные и почечные кровотечения). Геморрагии особенно часты и выражены у больных с тяжелой формой болезни (уровень антигемофильного фактора - 0,5-2 %). Для средней и легкой форм болезни (антигемофильный фактор от 2,5 до 30 %), а также для гемофилии С спонтанная кровоточивость менее характерна. Для таких больных опасны любые оперативные вмешательства, осложняющиеся обильными и длительными кровотечениями. Повторяющиеся кровоизлияния в локтевые, коленные и голеностопные суставы, межмышечные и внутримычшечные гематомы (гематомный тип кровоточивости) приводят к хроническим артрозам, контрактурам, атрофии мышц, псевдоопухолям в брюшной полости, суставах, мышцах бедра. Вследствие кровотечений и частых трансфузий развиваются аутоиммунные синдромы: появляются антитела к факторам VIII и IX (ингибиторная форма гемофилии), вторичный ревматоидный синдром, амилоидоз почек, аутоиммунные анемии.

Диагноз устанавливается на основании гематомной кровоточивости в анамнезе у лиц мужского пола, наследственного генеза болезни, клинической и характерной рентгенологической картины гемартрозов. Показатели гемограммы вне обострения болезни не отклоняются от нормы. Наиболее выразительны изменения тестов, характеризующих протромбиназообразование: замедлено время свертывания венозной крови по Ли-Уайту - более 12 мин при норме 5-12 мин; нарушены аутокоагуляционный тест (АКТ) - на 10-й мин более 13 с при норме 10-12 с, каолин-кефалиновое время - более 50 с при норме 35-45 с, тест генерации тромбопластина (ТГТ) - на 2-6-й мин более 13 с при норме 8-10 с. Протромбиновое и тромбиновое время, ретракция сгустка, уровень фибриногена, количество тромбоцитов, длительность кровотечения по Айви, резистентность сосудистой стенки в норме. Для диагностики гемофилии легкой и средней тяжести необходимо использовать АКТ и количественное определение факторов VIII, IX и XI и ингибиторов коагуляции.

Лечение. Больных гемофилией желательно направлять в НИИ гематологии и переливания крови или гемостазиологические центры. Лечение проводится в основном в период кровотечения, оно направлено на достижение гемостатического уровня антигемофильного глобулина. При гемофилии А показаны: криопреципитат или антигемофильная плазма по 1-10 доз 1-2 раза в сутки или переливание свежей плазмы струйно по 300-500 мл с интервалом 8 ч. При гемофилии В применяются антигемофильная плазма, размороженная или со сроком хранения 3-4 сут, по 300-500 мл, либо препарат PPSB по 15-20 ЕД на 1 кг массы 2-3 раза в сутки. При постгеморрагической анемии трансфузии сред с антигемофильными глобулинами целесообразно производить вместе со свежей кровью (срок хранения не более суток при гемофилии А), лучше - прямое переливание (по показателям гемоглобина, АД и пульса). При оперативных вмешательствах трансфузионная терапия должна обеспечивать: уровень АГГ - не менее 50 %, АКТ на 10-й мин - 10-12 с, ТГТ - 10 с. Время свертывания венозной крови не дает надежной информации. Поэтому не следует в таких случаях контролировать нормализацию свертываемости по капиллярному или даже по венозному времени коагуляции. При гемартрозах в остром периоде применяется контролируемая достаточная заместительная терапия антигемофилъными препаратами, иногда излившуюся в сустав кровь удаляют с помощью его пункции на фоне заместительной гемостатической терапии, затем осуществляют физиотерапевтическое лечение. Контрактуры, подвывихи, патологические переломы, псевдоопухоли требуют хирургического, ортопедического лечения с обязательным использованием ЛФК на фоне гемостатически надежной трансфузионной терапии.

Профилактика гемофилии сводится к медико-генетической консультации и рекомендациям, касающимся охранительного режима, ношения эластических бинтов на голеностопных, коленных и локтевых суставах, занятиям плаванием. При частых гемартрозах показаны рентгенотерапия суставов, синовэктомия или профилактическое (3-4 раза в месяц) введение АГГ.

Диспротромбии (парагемофнлии) - наследственные и приобретенные геморрагические гемостазиопатии, обусловленные дефицитом факторов протромбинового комплекса - II, V, VII или X.

Клиническая картина и диагноз. Проявляются кровоточивостью смешанного петехиально-пятнистого и гематомного типа, носовыми, десневыми, почечными, желудочно-кишечными кровотечениями и межмышечными гематомами. Приобретенные формы часто связаны с приемом антикоагулянтов непрямого действия, встречаются при болезнях печени, механической желтухе, геморрагической болезни новорожденных. Одновременно снижается активность фактора IX. В коагулограмме - протромбиновое время удлинено, тромбиновое в норме. Показатели каолин-кефалинового времени и аутокоагулограммы при дефиците фактора VII остаются нормальными, а при дефиците факторов II, V и X нарушаются. Форма болезни определяется по уровню активности факторов II, V, IX и X.

Лечение при наследственных формах состоит в переливании плазмы, крови или препарата PPSB; при приобретенных формах - в терапии основного заболевания - гепатита, отмене антикоагулянтов, устранении механической желтухи, дисбактериоза, применении викасола или проведении заместительной трансфузионной терапии (плазмой и ее компонентами).

Тромбоцитопешпеский геморрагический диатез - наследственная врожденная или приобретенная гемостазиопатия, обусловленная уменьшением количества тромбоцитов ниже 100 • 10⁹'/л.

Различаются приобретенная аутоиммунная и гетероиммунная (гаптеновая) тромбоцитопения. Происхождение иммунной тромбоцитопении связано с инфекцией и медикаментами, играющими роль гаптенов. Симптоматическая тромбоцитопения -частый спутник лейкозов, коллагенозов, рака, различных инфекций, апластической анемии, гиперспленизма.

Патогенез геморрагии обусловлен нарушением резистентности и проницаемости сосудов микроциркуляции и функции системы свертывания крови.

Клинически тромбоцитопения проявляется кровоточивостью десен, носовыми, почечными и маточными кровотечениями, петехиальной сыпью, множественными различной величины кровоподтеками на коже.

Диагноз основывается на типичной клинике кровоточивости по капиллярному типу, тромбоцитопении, положительных пробах жгута, щипка, увеличении длительности кровотечения, а- или мегакариоцитозе, нормальной аутокоагулограмме и нарушенном потреблении протромбина.

Лечение. Показаны преднизолон (суточная доза - 1-1,5 мг/кг массы, принимают после еды в 3-4 приема, курс 7-10 да), аскорутин, витамин С, гемофобин, дицинон, адроксон, эпсилон-аминокапроновая кислота - ЭАКК (суточная доза - 0,05-0,1 г/кг массы), при анемии и угрозе кровоизлияния в мозг -прямые трансфузии крови и тромбоцитарной массы. Если начальная доза глюкокортикостероидов за этот период не дает эффекта, она повышается в 2 раза. Продолжительность лечения -6-8 нед, затем доза кортикостероидов постепенно снижается до полной отмены. Возобновление геморрагического диатеза, остающаяся тромбоцитопения, быстрое развитие кушингоида (особенно у детей) являются показанием для спленэктомии (до 90 % выздоровлений). При неэффективности последней применяются иммунодепрессанты - винкристин, 6-меркаптопурин, циклофосфан.

Диспансерное наблюдение и коррекция гемостаза по клиническим показателям и данным гемостазиограммы проводятся 1 раз в 2-3 мес. При симптоматических тромбоцитопениях лечение направлено главным образом на основное заболевание, сосудоукрепляющая и гемостатическая терапия проводится исходя из показателей коагулограммы и гемостазиограммы.

Тромбоцитопатия - геморрагическая гемостазиопатия, обусловленная врожденной (часто и наследственной) или приобретенной неполноценностью тромбоцитов.

Патогенез кровоточивости связан с отсутствием или уменьшением адгезивности и агрегации тромбоцитов, что определяется по тесту с коллагеном и АДФ при сохранении реакций освобождения из пластинок серотонина, АДФ, факторов 3 и 4 (тромбастения Гланцманна) или при нарушении реакций освобождения и накопления (дезагрегационные тромбоцитопатии). Тромбоцитопатическое состояние тромбоцитов вызывают некоторые лекарства: ацетилсалициловая кислота, бутадион (фенил-бутазон), метиндол, реопирин и др.

Клинически проявляется кровоточивостью, как и при тромбоцитопении, однако количество тромбоцитов при этом, как правило, в пределах или выше нормы.

Лечение. Применяются витамин С, рутин, ЭАКК, инфекундин, АТФ с жженой магнезией, при анемии - трансфузии крови, тромбоцитарной массы, кортикостероиды.

Больные должны находиться на диспансерном учете в гематологическом кабинете (осмотр - 1 раз в 3 мес).

Вазопатии - геморрагические гемостазиопатии, вызванные наследственным врожденным или приобретенным поражением сосудистой стенки. Наиболее часто встречаются болезнь Рандю-Ослера и геморрагический васкулит.

Болезнь Рандю-Ослера (наследственная телеангиэктазия, геморрагический ангиоматоз) обусловлена наследственной, передающейся по аутосомно-доминантному типу неполноценностью сосудистого эндотелия, что приводит к легкой ранимости сосуда, его расширению и удлинению. На коже лица, слизистых оболочках носа, губ, пищеварительного тракта, бронхов образуются телеангиэктазии, которые легко травмируются и дают массивные кровотечения. Тесты гемостазиограммы не изменены.

Лечение. Кровотечение останавливается преимущественно тампонадой с тромбином, БАТ, адроксоном или гемофебрином. При повторяющихся кровотечениях иссекается кровоточащая телеангиэктазия. При развитии анемии используются гемотрансфузии, сосудоукрепляющие средства, препараты железа. Следует избегать травматизации ангиом.

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха, капилляротоксикоз, анафилактическая пурпура) - геморрагическая вазопатия, вызванная микротромбоваскулитом преимущественно сосудов кожи, крупных суставов, брюшной полости и почек. Возникает после перенесенной инфекции (ангины, фарингита, гриппа), введения вакцин, сывороток, охлаждения, вследствие лекарственной непереносимости, как неспецифическая гиперергическая реакция сосудов. У детей и подростков встречается чаще, чем у взрослых.

Патогенез (единый, иммуноаллергический) заболевания связывается с воздействием на сосуды циркулирующих иммунных комплексов, приводящих к повреждению эндотелия, плазморрагиям, некрозу сосудистой стенки и ДВС-синдрому (тромбогеморрагиям).

Клиническая картина. Развернутая клиника геморрагического васкулита характеризуется обычно высокой температурой тела (до 38-40 °С), мелкоточечными, иногда сливающимися геморрагическими высыпаниями на коже, артралгиями или артритом крупных суставов, абдоминальным и почечным синдромом. Выраженность синдромов бывает разной. Кожные высыпания преимущественно располагаются симметрично на разгибательных поверхностях конечностей, имеют эритематозный, папулезный или уртикарный характер, затем становятся геморрагическими, сопровождаются зудом, иногда болезненностью. Высыпания могут появляться внизу живота, на ягодицах, туловище. Чаще поражаются нижние конечности. Кожным изменениям нередко сопутствует суставной синдром, проявляющийся припухлостью суставов, болезненностью и ограничением их подвижности. Над пораженным суставом могут иметь место кожные проявления.

Абдоминальный синдром может возникать наряду с геморрагическими высыпаниями на коже, но нередко бывает и самостоятельным, проявляясь внезапно развившейся кишечной коликой, рвотой с примесью крови, кровянистым стулом. Отмечаются вздутие живота, болезненность при пальпации, некоторое напряжение брюшной стенки. Боли могут локализоваться вокруг пупка, а также в других отделах живота, симулируя панкреатит, холецистит, аппендицит, прободение, инвагинацию. Больные обычно лежат на боку, прижав ноги к животу, мечутся.

Тяжелым осложнением геморрагического васкулита является поражение почек по типу диффузного гломерулонефрита гипертонического или смешанного тпа. В крови - лейкоцитоз со сдвигом влево, особенно при абдоминальной форме. В гемостазиограмме - изменения, соответствующие I-II стадии ДВС-синдрома, при массивных кровотечениях - III стадии.

Геморрагический васкулит как синдром встречается при инфекционном эндокардите, коллагенозах, заболеваниях печени, туберкулезе, лекарственной болезни, пищевой аллергии и др. Может протекать остро, в виде молниеносной пурпуры, или хронически, рецидивировать.

Лечение. При легких формах назначаются постельный режим, проводятся санация очагов инфекции, десенсибилизирующая терапия - витамин С в дозе до 1,5-2 г/сут, кальция глюконат - по 0,5 г 3 раза в сутки, димедрол, тавегил. Целесообразны в течение 10-20 дн мини-дозы гепарина (по 2500 ЕД 2-3 раза в сутки подкожно) и спазмолитические препараты (папаверин, но-шла, курантил, никоверин).

При тяжелых формах следует использовать кортикостероиды (1-3 мг преднизолона на 1 кг массы) и, кроме того, произвести коррекцию ДВС-синдрома гепарином (по 5-10 тыс ЕД подкожно 2-3 раза в сутки), трансфузиями размороженной плазмы и введением контрикала (10-20 тыс ЕД в сутки).

Болезнь Виллебранда (ангиогемофнлия, атромбоцитопеническая пурпура, геморрагическая капилляропатия) - наследственная комбинированная поликомпонентная геморрагическая гемостазиопатия, встречающаяся у мужчин и женщин. Наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина и диагностика. Вследствие недостатка фактора Виллебранда нарушается сосудисто-тромбоцитарный и вторичный гемостаз. Поэтому у больных отмечается кровоточивость по микроциркуляторному (кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, носовые, десневые, почечные, желудочно-кишечные кровотечения, меноррагии) и макроциркуляторному (межмышечные и подкожные гематомы, кровоизлияния в суставы) типам.

Показатели гемостазиограммы: значительное удлинение времени кровотечения по Дbюку (более 3 мин при норме 1-3 мин) или по Айви (более 7 мин при норме 2-7 мин), нормальное содержание тромбоцитов в крови, снижение активности фактора VIII, устраняющееся переливанием плазмы здорового и больного гемофилией А, эффект сохраняется при однократной трансфузии 24-78 ч; в случае гемофилии А - 4-6 ч; уменьшение адгезии тромбоцитов на стекле, снижение агрегации под действием ристоцетина.

Лечение. В период кровотечений вводятся 1-2 дозы криопреципитата 1 раз в день или через день. При анемии осуществляются гемотрансфузии. Целесообразно назначать контрикал, ЭАКК, АТФ, антигемофильную, плазму, при маточных кровотечениях - сокращающие средства. Профилактического лечения нет, следует избегать травм. Трудоспособность ограничена.

Геморрагические приобретенные поликомпонентные гемостазиопатии (геморрагические синдромы) - вторичные поражения системы гемостаза, встречающиеся при заболеваниях печени, костного мозга, лучевой болезни, раке, инфекционных заболеваниях и т. д. Характеризуются множественностью, непостоянством и различной выраженностью гемостатических дефектов, обусловленных основным процессом.

Лечение связано с терапией основного заболевания, хотя по показаниям гемостазио- и коагулограммы необходимо проводить гемостатическкую коррекцию дефицитных сосудистых, тромбоцитарных и коагуляционных нарушений.

ДВС КРОВИ (ДИССЕМИНИРОВАННОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ, ДВС- ИЛИ ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ) - приобретенная тромбогеморрагическая гемостазиопатия. Наблюдается при акушерской патологии, ИБС, сепсисе, гемолизе, уремии, раке, коллагенозах, гемобластозах, операциях на легких, печени, предстательной железе и т. д.

Патогенез. В основе патологии лежит диффузное внутрисосудистое тромбообразование, вызванное генерализованной или органной (региональной) активацией свертывания крови и тромбоцитов тканевым тромбопластином, вирусами, микробами, метаболитами, катехоламинами и др., что приводит к потреблению факторов свертывания (фибриногена, V, VIII и др.), тромбоцитов и антитромбина III. Развиваются а- или гипофибриногенемия, тромбоцитопения, вначале активируется, а затем снижается фибринолиз, усиливается антикоагулянтная активность вследствие появления продуктов деградации фибрина и фибриногена - ПДФ.

Клинически ДВС крови проявляется 4 клиническими стадиями: тромботической (симптомы шока и (или) блокады микроциркуляции паренхиматозных органов - почек, легких, надпочечников, сердца, головного мозга); тромбогеморрагической (тромбозы микро- и макроциркуляции, инфаркты и появление кровоточивости); геморрагической (множественная, трудно поддающаяся терапии кровоточивость и массивные кровотечения) и восстановительной (остаточные явления тромбозов, инфарктов и геморрагии).

Диагноз. ДВС крови диагностируется по клинической ситуации в связи с определенными заболеваниями и по лабораторному выявлению его гемостазиологических фаз: 1-й - гиперкоагуляционно-тромбоцитопатической (активация системы свертывания крови реакций освобождения, адгезии и агрегации тромбоцитов); 2-й - гипер(нормо)коагуляционной или гипер (гипо)коагуляционной с прогрессирующей тромбоцитопенией, тромбоцитопатией и вазопатией; 3-й - развернутой тяжелой декомпенсированной поликомпонентной гемостазиопатии; 4-й -компенсированной поликомпонентной гемостазиопатии.

Лечение ДВС-синдрома сводится к воздействию на основное заболевание и коррекции гемостатических и протеолитических изменений (свежецитратная плазма, антитромбин III, фибриноген, антипротеазы, сосудоукрепляющие средства и др.).

ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ ГЕМОСТАЗИОПАТИИ (ТРОМБОФИЛИЯ, ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ИЛИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНb) - патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию вследствие врожденного, наследственного или приобретенного нарушения системы гемостаза, приводящего к утрате одной из ее основных функций - поддержания циркулирующей крови в жидком состоянии.

Патогенез. Тромбообразование может захватывать сосуды микроциркуляции (чаще как проявление гиперкоагуляционно-тромботической формы ДВС-синдрома с распространенным тромбированием капилляров одного или нескольких органов) и (или) макроциркуляции (вены, артерии).

Образование тромбов в артериях, венах и капиллярах имеет различный патомеханизм. Однако общими для любого тромбо-образования являются количественные и (или) качественные нарушения физиологических реакций сосудисто-тромбоцитарного и гемокоагуляционного гемостаза, приводящие к появлению тромбоцитарных (преимущественно в капиллярах и артериях) и кровяных, смешанных (чаще в венах") тромбов. Последние количественно аналогичны кровяному сгустку, образующемуся при свертывании крови в пробирке, и формируются главным образом в венозном русле нижних конечностей и малого таза. Они часто являются причиной тромбоэмболии легочной артерии.

С клинических позиций наибольшее практическое значение имеет тромбогенез, неразрывно связанный с атерогенезом, в коронарных артериях, артериальных сосудах головного мозга и периферических артериях.

У здорового человека артериальная стенка препятствует образованию тромбоцитарных тромбов вследствие синтеза ее эндотелием простациклина (простагландина 1₂), активатора плазминогена и антитромбина III, создающих ей тромборезистентность. При повреждении эндотелия или снижении синтеза простациклина тромбоциты адгезируются специальными рецепторами к коллагеновым волокнам субэндотелиальной ткани, соединенными с фактором Виллебранда (ф. VIII; VWF). Активациятромбоцитов коллагеном ведет к активному связыванию рецепторами тромбоцитов факторов Ха, V и IV свертывания крови, дающих протромбиназу. Здесь же сорбируется протромбин. Протромбиназа превращает сорбированный мембраной тромбоцита протромбин в тромбин, являющийся сильнейшим индуцером дальнейшей активации тромбоцитов, что ускоряет процесс агрегации пластинок и образование тромбоцитарного тромба. Кроме того, тромб укрепляет тромбоцитарный агрегат фибрином, переводя фибриноген пластинок в фибрин.

Активация тромбином тромбоцита сводится к освобождению из его эндогенных гранул АДФ, серотонина и катехоламинов, усиливающих агрегабельность и дальнейшую активацию тромбоцитов. АДФ, тромбин, катехоламины и коллаген являются ускорителями активации фосфолипазы А, которая отщепляет от липидов мембраны арахидоновую кислоту. Последняя под влиянием циклооксигеназы превращается в эндоперекиси PGG₂ и PRH₂, в свою очередь тромбоксансинтетазой превращающиеся в ТХА₂ - важнейший фактор агрегации тромбоцитов и мощный вазоконстриктор. Все эти реакции приводят к формированию белого тромбоцитарного тромба, который реакциями освобождения (в кровоток выделяются катехоламины, ТХА₂, серотонин, АДФ) способствует появлению внутрисосудистых циркулирующих тромбоцитарных агрегатов, блокирующих кровообращение в сосудах микроциркуляции миокарда, головного мозга, vasa vasorum (тромбоцитарный тромбоэмболизм). Выделяющийся фактор роста ускоряет деление фибробластов и гладкомышечных волокон, что ведет к склеротическим изменениям сосудистой стенки и дальнейшей активации тромбоцитов (синдром диссеминированной агрегации тромбоцитов, ДАТ-синдром). Нередко при развитии тромбоцитарного тромба и увеличении количества тромбина и протромбиназы на базе тромбоцитарного тромба формируется сеть фибрина, захватывающая форменные элементы и дающая “флотирующий”, “продолженный” тромб, легко отрывающийся и создающий эмболию.

Образованию красного кровяного тромба, особенно в венозных сосудах, препятствуют антитромбин III, протеогликаны, синтезируемые эндотелием и гладкомышечными клетками. Протеогликаны инактивируют тромбин и Ха. Мощный антитромботический эффект дают тканевые активаторы фибринолиза.

Однако при снижении антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, вызываемой врожденными или приобретенными дефектами, будет происходить внутрисосудистое тромбообразование. Патогенетические факторы приобретенного и врожденного генеза, ведущие к тромбофилии, представлены на схеме (см. ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ ГЕМОСТАЗИОПАТИИ).

Артериальный тромбоз и тромбоэмболия - наиболее частое осложнение сердечно-сосудистых заболеваний. Они наблюдаются при мерцании предсердий различного происхождения; инфаркте миокарда с муральными тромбами; стенозе митрального клапана; аневризме аорты; бородавчатом эндокардите с поражением митрального и аортального клапанов; пороках сердца любого происхождения; травме сосудов; артериите, артериосклерозе; тромбозе легочных вен; открытом овальном окне; протезировании клапанов сердца.

Клиническая картина эмболии артерий характеризуется бурным развитием ишемических нарушений пораженного органа. Она складывается из ряда признаков основного заболевания и симптомов острой ишемии.

Так при эмболии артерий конечности появляются сильные боли в пораженной области, похолодание и резкая бледность кожных покровов, изменение поверхностной и глубокой чувствительности, нарушение функции, исчезновение пульсации артерии с уровня ее обтурации.

Тромбоз коронарной артерии сопровождается сильнейшим болевым синдромом, нарушением сердечно-сосудистой деятельности и нередко гемодинамики (кардиогенный шок). Тромбоз в бассейне церебральных, глазных и абдоминальных артерий дает соответствующую картину ишемического инсульта, потери зрения и абдоминальной грудной жабы. Диагностика острых тромбозов и эмболии артериальной системы основывается на тщательном изучении клинической картины, анамнестических данных и специальных методах исследования. Важны сведения о болезни больного (ревматизме, пороке, предшествующих артериальных эмболиях, наличии хронической артериальной недостаточности). Положение больного на спине с безжизненно вытянутыми ногами характерно для эмболии бифуркации аорты.

Для правильного диагностирования важное значение имеет отсутствие пульса ниже места закупорки. Пульсацию необходимо определять на артериях и пораженной, и непораженной конечности. Это позволит исключить у больного генерализованное заболевание периферических артерий (атеросклероз, эндартериит), при наличии которого обоснованно возникает мысль об остром тромбозе, а не эмболии. Иногда по ходу артерии можно прощупать эмбол. При эмболии в отличие от тромбоза очень характерным является пристенотическое усиление пульсации артерии. При неполной обтурации просвета артерии над местом расположения эмбола появляется систолический шум. Аускультация шума над артериями непораженных конечностей свидетельствует о генерализованном поражении артерий, что отличает острый тромбоз от эмболии.

При остром тромбозе или эмболии, чтобы представить себе локализацию окклюзии, ее протяженность, выраженность сопутствующего артериального спазма, интенсивность коллатерального кровообращения и степень ишемии конечности, кроме клинических данных, следует использовать осциллографию, сфигмографию, радиоизотопное исследование, ангиографию. Делают гемостазиограмму и агрегатограмму. Если при этом диагноз будет не совсем ясным, прибегают к интраоперационной ревизии артерий.

Тромбоз вен является одним из наиболее часто встречающихся видов патологии венозных сосудов. Преимущественно тромботический процесс возникает в венах нижних конечностей.

Н. Н. Малиновский и В. А. Козлов (1976) классифицируют тромбозы вен по анатомическому признаку в зависимости от поражения трех основных сосудистых магистралей: 1) тромбозы бассейнов верхней и нижней полых вен; 2) тромбозы вен портальной системы; 3) тромбозы системы парной и непарной вен.

Тромбообразование в венах может быть 2 типов: флеботромбоз и тромбофлебит.

При флеботромбозе первичным является образование внутри сосуда коагуляционного тромба, а вторично возникают реактивные изменения со стороны сосудистой стенки, способствующие организации тромба.

Если тромбоз развивается вследствие замедления кровотока и изменений в свертывании крови, его обозначают термином “флеботромбоз”, если же в основе тромбоза лежат воспалительные изменения сосудистой стенки - “тромбофлебит”.

Первичной локализацией тромботического процесса, протекающего по типу флебогромбоза, являются сосуды малого диаметра. Для нижних конечностей таковыми являются вены мышц голени.

Гистологические исследования тромбов, удаленных во время операции из вен голени, не выявили каких-либо элементов воспаления. Это доказывает, что тромбоз вен голени в основном протекает по типу флеботромбоза, ведущими патогенетическими моментами которого являются замедление кровотока и изменения свертывания крови.

При флеботромбозе образуется очень рыхлый конгломерат из тромбоцитов и фибрина, плохо фиксированный к сосудистой стенке и представляющий наибольшую опасность эмболии легочной артерии.

Острый флеботромбоз глубоких вен голени и бедра может быть асептическим (застойным), септическим (инфекционным) и вторичным. Под острым флеботромбозом имеется в виду формирование пристеночного и закупоривающего тромба в наружной подвздошной, бедренной или подколенной вене при условии первично неповрежденной сосудистой стенки.

Клинически при тромбофлебите на первый план выступают острые воспалительные явления в области пораженной вены, местное повышение температуры, боль и отек, реактивный спазм. Флеботромбозы в противоположность тромбофлебитам из-за отсутствия воспалительной реакции стенки вены отличаются “немым” клиническим началом. Явные признаки воспаления венозной стенки и окружающей ткани свидетельствуют о далеко зашедшем процессе со сращением тромба с сосудистой стенкой и вторичным ангиоспастическим синдромом. Наблюдаются такие формы, при которых различий между тромбофлебитом и тромбозом почти нет.

Различаются острые тромбофлебиты и посттромбофлебитический синдром. По виду пораженных вен - поверхностные, магистральные и глубокие. Острый поверхностный тромбофлебит характеризуется внезапным началом, повышением температуры до 38-39 °С, нередко с предшествующим ознобом. Типична выраженность местных воспалительных явлений: появляются сильные боли, инфаркт по ходу пораженной вены; увеличиваются регионарные лимфатические узлы, развивается перифлебит, проявляющийся местным отеком тканей. В связи с этим увеличивается объем голени и бедра.

При посттромбофлебитическом синдроме отмечаются уплотненные тяжи по ходу поверхностных вен, болезненность их не выражена и возникает только при надавливании. Отека конечностей и трофических расстройств не отмечается. При переходе тромбообразования на глубокие вены происходит нарушение гемодинамики: появляются отечность стопы и голени, пастозность и напряжение мягких тканей. Пребывание на ногах вызывает тупые, распирающие боли в мышцах. Развиваются трофические расстройства в области голени: индурация и пигментация кожи с образованием длительно не заживающих, не поддающихся консервативной терапии язв.

При флеботромбозе клиническая картина отличается малосимптомностью. Как правило, за несколько дней до клинического проявления локализованного тромбоза у больных появляется болезненное сдавление мышц голени и бедра, не проходящее при изменении положения конечности. Больные жалуются на парестезии, чувство тяжести и усталости в ноге, реже - острые, раздирающие боли. При пальпации вена плотная, болезненная. Подобные явления обусловлены не воспалением, а спазмом тромбированных вен и явлениями региональной ишемии застойного характера: цианоз и развитие отека здесь носят более острый и демонстративный характер, чем подобная флебалгия при остром тромбофлебите. Вначале конечность теплая, кожная температура над ней остается в норме. При выраженном тромбозе венозный спазм рефлекторно переходит и на артерии конечности, вызывая острый ишемический синдром, называемый псевдоэмболизмом или белой болевой флегмазией. Но в отличие от острой артериальной непроходимости на почве эмболии или тромбоза при венозном тромбозе приподнятое положение больной конечности заметно облегчает боли, быстро уменьшаются цианоз кожи и отек мягких тканей. Отек конечности и изменения окраски не являются ранними симптомами процесса и появляются на 2-4-й день после начала заболевания. К 7-8-му дню флеботромбоза развиваются воспалительные реакции, и процесс приобретает все признаки тромбофлебита.

При остром подвздошно-бедренном флеботромбозе внезапно появляются умеренной интенсивности боли в паховой области, иррадиирующие в дистальные отделы конечности. Быстро развивается отек, захватывающий конечность, нижние отделы живота, поясничную область. Прекращение венозного оттока при сохранении артериального притока приводит к значительной потере крови и развитию гиповолемического состояния, вплоть до циркуляторного шока. Сдавление отечными тканями артериальных сосудов и их спастическое состояние вызывают острую ишемию конечности, проявляющуюся резкими болями в дистальных отделах, нарушением чувствительности в области стопы и нижней трети голени, отсутствием пульсации артерии, начиная с уровня подколенной, а иногда и бедренной.

Характерным клиническим признаком является болезненность при пальпации в скарповском треугольнике. При несвоевременной диагностике прогрессирование тромбоза и артериальная недостаточность могут привести к гангрене конечности. Илеофеморальный тромбоз отличается от артериальной эмболии с вторичным тромбофлебитом последовательностью развития острой ишемии и венозной, недостаточности. Признаки ишемии при первичном венозном тромбозе появляются вслед за нарушением венозного оттока. Постэмболический тромбофлебит сначала дает острую ишемию, а затем симптомы венозной недостаточности, и отек при нем имеет менее распространенный характер.

Тромбоэмболия легочной артерии является опасным осложнением многих заболеваний (сердца, злокачественных опухолей и др.), нередко осложняет послеоперационный период, течение беременности и послеродового периода. Главной причиной эмболии легочной артерии является тромбоз глубоких вен нижних конечностей и таза.

Основными симптомами являются внезапная одышка, боли в груди, страх, коллапс, цианоз лица или верхней половины туловища, набухание шейных вен, кровянистая мокрота, повышенная температура, упорная тахикардия, развиваются инфарктная пневмония-, шум трения плевры, локальное притупление, хрипы, признаки легочной гипертензии. На обзорных рентгенограммах грудной клетки выявляется обедненеие сосудистого рисунка в зонах окклюзии ветвей легочной артерии. Несмотря на одышку, больные предпочитают лежать низко (дифференциальное отличие от острой сердечной недостаточности).

Диагностика тромботических заболеваний вен включает непосредственный осмотр больного, выявляющий клинические признаки заболевания, а также ряд различных проб, тестов и лабораторно-инструментальное обследование. К ним относятся функциональные пробы (определение времени кровенаполнения конечности, лобелиновая проба, сгибание стопы, симптом “кашлевого толчка”, компрессионная проба и др.); ультразвуковая флоуметрия, флебография, радиоизотопное исследование, ЭКГ, гемостазиограмма. При тромбоэмболии легочной артерии, кроме того, имеют значение специальные методы исследования: радиоизотопный метод исследования легких, измерение давления в правых отделах сердца и ангиопульмонография.

Диагностика тромбофилических гемостазиопатий. В анамнезе у больных и их родственников имеются указания на тромбозы, инфаркт миокарда, тромботический мозговой инсульт, тромбоэмболии легочной артерии, раннее развитие варикозного изменения вен с последующим тромбообразованием в них. Характерно также появление тромботических проявлений и ДВС крови после травм, операции, во время беременности или в послеродовом периоде, при приеме гормональных контрацептивов и др.

Для врожденной наследственной тромбофилии характерно возникновение тромбозов без видимых причин, начиная с раннего детства и у молодых лиц.

Наряду с характерной клинической картиной тромбоза вен, артерий и капилляров уточнение диагноза производится с помощью инструментальных методов исследования (ангио-, сцинти-, термография, радиоизотопная и ультразвуковая диагностика и др.). Однако наиболее важным для патогенетической диагностики, лечения и профилактики тромбозов и тромбоэмболии являются исследования функционального состояния системы гемостаза на основе коагулограммы, гемостазиограммы, тромбоэластограммы и агрегатограммы.

Эти исследования позволяют выявить нарушения в коагуляционном, тромбоцитарном, сосудистом, антикоагулянтном и фибринолитическом звеньях системы гемостаза, то есть основные патогенетические звенья тромбогенеза.

Наиболее информативными тестами для выявления пред- и тромботического состояния являются: каолин-кефалиновое время, содержание РКМФ, ПДФ, агрегатограмма с агонистами

(АДФ концентрации 0,5-2 ммоль/л, адреналин, норадреналин, коллаген, тромбин, арахидонсдаая кислота), спонтанный, хагеманзависимый и эуглобулиновый фибринолиз, р-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, уровень факторов 3 и 4 тромбоцитов, AT III, протеины С и S. Очень важную информацию можно получить, используя иммуноферментные и моноклональные методы исследования свертывающих и антитромботических факторов.

Лечение. Для лечения тромбозов используются антикоагулянты (гепарин и антитромбин III, фенилин, дикумарин, синкумар, пелентан, фепромарон и др.), антиагреганты (трентал, курантил, эскузан, аспирин, индометацин, реополиглюкин, реопирин (пирабутол) и др.), фибринолитические препараты (никотиновая кислота, стрептокиназа, компламин, целиаза, авелизин, фибринолизин, стрептодеказа, урокиназа, тканевый активатор плазминогена), дефибринаторы (арвин, анкрод и др.) в сочетании со свезамороженной плазмой как источником AT III, плазминогена, протеинов С и S.

Наследственные коагулопатии

VII. Гемофилии. Чаще всего встречаются гемофилия A (84% случаев) и гемофилия B (15%). Наследование в обоих случаях сцеплено с Х-хромосомой.

А. Гемофилия A обусловлена дефицитом фактора VIII, который принимает участие в активации фактора X. Описано множество мутаций гена, кодирующего фактор VIII. С этим связаны различия активности фактора VIII в различных семьях, которая и определяет форму болезни: легкую (> 5% от нормы), средней тяжести (1—5%) и тяжелую (< 1%). Клиническая картина характеризуется гематомами, гемартрозами и отсроченными кровотечениями после травм и операций. При тяжелой форме препараты фактора VIII вводят 2—4 раза в месяц; легкая форма требует лечения только при травмах или операциях.

1. Лечение проводят под руководством специалиста по гемофилии. Выбор препарата зависит от активности фактора VIII и тяжести кровотечения. Десмопрессин повышает активность фактора VIII в 2—3 раза (см. гл. 18, п. V.А.2), однако перестает действовать после нескольких инъекций. Чтобы не пропустить этот момент, активность фактора VIII определяют до и через 60 мин после введения десмопрессина. Аминокапроновая кислота (антифибринолитическое средство) применяется как дополнительное средство при стоматологических процедурах. Начальная доза 100 мг/кг внутрь (но не более 10 г); затем 50 мг/кг (но не более 5 г) каждые 6 ч в течение 7—10 сут. При гематурии аминокапроновая кислота противопоказана (может вызвать окклюзию мочевых путей). Фактор VIII применяется при тяжелой и среднетяжелой форме гемофилии A. Чтобы предотвратить тяжелые последствия кровоизлияний, препарат следует вводить при малейшем подозрении на кровотечение (например, при жалобах на боль в суставе), не дожидаясь результатов обследования, по принципу «сомневаешься — вводи». Во многих центрах больным выдают на этот случай препараты фактора VIII для самостоятельного введения. Аспирин и другие НПВС противопоказаны: они усиливают кровоточивость.

а. Небольшое кровотечение (ссадина, удаление зуба, небольшое кровоизлияние в сустав или мягкие ткани) требует повышения активности фактора VIII до 30%, что достигается однократным введением фактора VIII или десмопрессина. Носовое кровотечение обычно удается остановить плотным прижатием или тампонадой; фактор VIII можно не вводить. При гематурии назначают постельный режим и обильное питье; если гематурия сохраняется более 2 сут, вводят фактор VIII.

б. Значительное кровотечение (большое кровоизлияние в сустав или мягкие ткани, желудочно-кишечное кровотечение, угроза обструкции дыхательных путей). Активность фактора VIII повышают до 50% и выше.

в. Угрожающее жизни кровотечение (внутричерепное, после операции или тяжелой травмы). Активность фактора VIII поддерживают на уровне 80—100% в течение 7—10 сут.

2. Применение фактора VIII. Дозу рассчитывают исходя из того, что при введении 1 МЕ/кг активность фактора VIII повышается на 2% от нормы. Таким образом, если активность фактора VIII нужно повысить до 100%, вводят 50 МЕ/кг в/в. В дальнейшем вводят 25 МЕ/кг каждые 12 ч. Каждые 1—2 сут дозу корректируют, ориентируясь на активность фактора VIII перед очередным введением. В табл. 18.3 приведены препараты фактора VIII, используемые сейчас в США. Рекомбинантные препараты дороги и чаще вызывают образование антител—ингибиторов, однако снижают опасность передачи ВИЧ и вируса гепатита C; их назначают в отсутствие антител к этим вирусам, а также тем, кто не получал препаратов фактора VIII ранее.

3. Резистентность к заместительной терапии обусловлена выработкой антител-ингибиторов фактора VIII; при тяжелой форме заболевания она развивается в 10—15% случаев. Различают два типа резистентности. При первом типе уровень антител быстро нарастает после введения препарата, при втором — остается на постоянно низком уровне. При первом типе резистентности фактор VIII не используют. При небольшом кровотечении применяют иммобилизацию, давящие повязки и местные гемостатические средства, а в более тяжелых случаях — активированный фактор свертывания крови IX (75—100 МЕ/кг в/в каждые 12 ч). Резистентность второго типа можно преодолеть повышением дозы фактора VIII (5000—10 000 МЕ в/в струйно, затем инфузия со скоростью 1000 МЕ/ч). Угрожающее жизни кровотечение при резистентности обоих типов требует введения больших доз свиного фактора VIII (100 МЕ/кг струйно, далее инфузия 1000 МЕ/ч). Активность фактора VIII определяют через 10 мин после струйного введения. Если активность остается ниже 50%, струйное введение повторяют, увеличивая дозу на 50 МЕ/кг, пока активность не достигнет 50%. Если повысить активность до этого уровня не удается, проводят плазмаферез (удаляют 1,5 объема циркулирующей плазмы) и снова вводят свиной фактор VIII.

Б. Гемофилия B обусловлена дефицитом фактора IX. По клинической картине болезнь напоминает гемофилию A; сходно и лечение этих заболеваний. Из препаратов фактора IX (см. табл. 18.3) следует отдавать предпочтение высокоочищенным, препараты промежуточной степени очистки лучше не применять. Вначале вводят 100 МЕ/кг в/в струйно, затем по 50 МЕ/кг/сут. Резистентность развивается реже, чем при гемофилии A: не более чем в 1% случаев при тяжелой форме. Десмопрессин не применяется.

VIII. Болезнь фон Виллебранда — самая частая наследственная коагулопатия, распространенность достигает 1%. ФфВ имеет две функции: облегчает прикрепление тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке и стабилизирует фактор VIII в плазме. Клинические проявления — легкое образование синяков, меноррагии, носовые и желудочно-кишечные кровотечения — обусловлены главным образом нарушением тромбоцитарного гемостаза. В тяжелых случаях травма или операция (даже удаление зуба) могут вызвать угрожающее жизни кровотечение. При легком течении болезнь обычно остается нераспознанной.

А. Классификация. Болезнь фон Виллебранда неоднородна, что обусловлено разнообразием мутаций соответствующего гена. Выделяют три основных типа. I тип — самый частый (70—80% случаев), характеризуется одновременным умеренным снижением активности и уровня антигена ФфВ. При II типе уровень антигена ФфВ остается в норме, хотя активность его почти отсутствует. III тип (гомозиготная форма I типа) самый тяжелый, он характеризуется резким снижением активности и уровня антигена ФфВ.

Б. Лечение заключается в нормализации уровней ФфВ и фактора VIII.

1. Небольшое кровотечение. Активность ФфВ повышают до 50% от нормы. При типе I обычно помогает десмопрессин. Если перерыв между введениями меньше 24 ч, препарат быстро перестает действовать. При типе III десмопрессин неэффективен. При меноррагиях можно использовать пероральные контрацептивы.

2. Значительное кровотечение. Активность ФфВ повышают до 50% от нормы на 3—7 сут. Для этого используют препараты плазмы. Больше всего ФфВ содержится в Humate-P (см. табл. 18.3). Криопреципитат тоже содержит значительное количество ФфВ и фактора VIII, но может быть заражен вирусами.

3. Профилактика операционных кровотечений. При I типе за 1 ч до малой операции вводят десмопрессин, введение повторяют в следующие 2 сут. В случае большой операции через 1 ч после каждого введения десмопрессина измеряют активность ФфВ и фактора VIII. При необходимости каждые 12 ч вводят препараты плазмы, чтобы поддержать эти показатели на уровне выше 100% от нормы до полного заживления раны.