Надпочечные железы. Диссоциированная эндокринная система. Кожа и ее производные.
Классификация эндокринных желез
Органы эндокринной системы подразделяют на несколько групп:
гипоталамо-гипофизарная система: нейросекреторные нейроны и аденогипофиз;
мозговые придатки: гипофиз и эпифиз;
бранхиогенная группа (имеющая происхождение из эпителия глоточных карманов): щитовидная железа, паращитовидные железы, вилочковая железа;
надпочечниково-адреналовая система: кора надпочечников, мозговое вещество надпочечников и параганглии;
островки Лангерханса поджелудочной железы.
APUD–система
Распространённость эндокринных клеток в организме весьма значительна, многие продуценты гормонов перечислены ниже. Ряд биологически активных веществ информационного характера (например, цитокины, факторы гемопоэза и др.) секретируется клетками, формально не рассматриваемыми как эндокринные.
Надпочечная железа
Надпочечная железа (glandula suprarenalis) — парный эндокринный орган, размещенный над верхним полюсом почки. Масса каждого надпочечника 6-7 г, форма треугольная или полулуннная, с вгибающей основой, розмеры— 5X3X1 см. Снаружи надпочечник покрыт соединительнотканной капсулой. Паренхима его построена из двух разных по происхождению, строению и функции частей — поверхностного коркового вещества и центрального мозгового вещества Корковые эндокриноциты формируют тяжи ориентированные перпендикулярно к поверхности надпочечника.Промежутки между тяжами заполнены прослойками рыхлой соединительной ткани.
Надпочечники расположенные ретроперитонеально у верхних полюсов почки на уровне Th12 и L1; Фактически это две железы: кора (на долю коры приходится около 80% массы железы) и мозговая часть. Кора надпочечников синтезирует кортикостероиды (минералокортикоиды, глюкокортикоиды и андрогены), хромаффинная ткань мозговой части — катехоловые амины.
Надпочечник. В корковом веществе эпителиальные секреторные клетки формируют тяжи, между которыми находятся кровеносные капилляры. В клубочковой зоне (1) эпителиальные тяжи подворачиваются под капсулу в виде клубочков; в пучковой (2) — идут параллельно друг другу. В сетчатой зоне (3), на границе с мозговым веществом, эпителиальные тяжи образуют анастомозы. Окраска гематоксилин- эозином.
Надпочечник. Непосредственно под капсулой в составе корковой части находится клубочковая зона. Она состоит из узких и более мелких по сравнению с другими зонами клеток. Крупные многоугольные клетки образуют параллельные тяжи пучковой зоны. Правильный ход тяжей нарушается в сетчатой зоне корковой части надпочечника. Мозговая часть представлена переплетающимися тяжами крупных хромаффинных клеток. К тяжам прилегают синусоидные кровеносные капилляры с широким просветом.
Корковое вещество содержит три разные в морфологическом и функциональном отношениях зоны: поверхностную клубочковую, срединную пучковую и глубокую сетчатую. Соотношение ширины этих зон в толще коркового вещества надпочечной железы нормального зрелого организма соответственно 1:9:3.
Мелкие полигональные клетки клубочковой зоны образуют округлые скопления — «клубочки».
Эндокриноциты этой зоны продуцируют минералокортикостероидный гормон альдостерон, который регулирует содержание натрия в организме. Этот гормон также имеет свойство усиливать течение воспалительных процессов.
Большие клетки пучковой зоны размещены параллельными рядами — «пучками». В зависимости от функционального состояния эти клетки могут иметь светлую или темную цитоплазму, кубическую или призматическую форму. Эндокриноциты пучковой зоны синтезируют глюкокортикостероидные гормоны (кортизон, гидрокортизон, кортикостерон), которые регулируют обмен углеводов, белков, липидов, стимулируют энергетический обмен, а также подавляют воспалительные процессы в организме.
Эндокринные клетки коры надпочечника. А — клетка пучковой зоны, вырабатывающая глюкокортикоиды и андрогены. Клетку называют спонгиоцитом, т.к. она имеет пенистый вид из-за множества липидных капель в цитоплазме; содержит округлые митохондрии с кристами в виде трубочек и пузырьков, разветвлённую гладкую эндоплазматическую сеть. Б — клетка клубочковой зоны, вырабатывающая альдостерон. Присутствуют развитая гладкая эндоплазматическая сеть, некрупные митохондрии с пластинчатыми кристами и небольшое количество мелких липидных включений.
Клетки сетчатой зоны полигональной или округлой формы, более мелкие, чем клетки пучковой зоны, формируют разветвленные пучки, которые под микроскопом напоминают сетку. Эндокриноциты сетчатой зоны синтезируют половые стероиды — андрогенстероидный гормон (мужской половой гормон, который подобный тестостерону семенников), в меньшей степени — женские половые гормоны эстрогены и прогестерон.
Зоны коркового вещества надпочечника.Окраска гематоксилином-эозином
Клетки коркового вещества надпочечной железы содержат в цитоплазме хорошо развитую гладкую эндоплазматическую сеть, элементы комплекса Гольджи. Митохондрии этих клеток содержат характерные везикулярные кристы и обеспечивают синтез предшественников стероидных гормонов. Особенностью клеток пучковой и сетчатой зон является наличие в цитоплазме большого количества мелких капель липидов. Между тремя основными морфофункциональными слоями коркового вещества имеются скопления малодифференцированных клеток, которые являются источником физиологической регенерации этой части надпочечных желез. Первая прослойка таких клеток локализирована между капсулой и клубочковой зоной. Вторая герминативная прослойка, которую называют суданофобной зоной, размещена между клубочковой и пучковой зонами. Между сетчатой зоной и мозговым веществом находятся клетки с ацидофильной цитоплазмой, которые формируют так называемую Х-зону. Это остатки клеток эмбриональной коры надпочечных желез.
Клетки клубочковой, пучковой и сетчатой зон коры надпочечника
Стероидогенез
Стероидогенез гормонов коры надпочечника, а также стероидных гормонов половой сферы — сложный процесс (из железы выделено не менее 50 стероидов), по-разному происходящий в отдельных зонах коры (рис. 9-26). Стероидные гормоны, их промежуточные продукты, а также фармакологические аналоги гормонов синтезируются на базе холестерина. Процессы стероидогенеза обеспечивают ферменты, локализованные в митохондриях и гладкой эндоплазматической сети.
Дегидроэпиандростерон(3-гидрокси-5-андростен-17-он) — предшественник андрогенов, его синтез происходит в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников. В дальнейшем из дегидроэпиандростерона в клетках Лейдига яичка образуются андростендион и тестостерон.
Прогестерон (4-прегнен-3,20-дион) в надпочечнике практически полностью — промежуточный продукт. Гидроксилирование прогестерона и образующегося из него 17-гидроксипрогестерона (реакцию катализирует 21-гидроксилаза и далее 11-гидроксилаза) приводит к образованию кортизола и кортикостерона. Из 17-гидроксипрогестерона формируется слабый андроген андростендион (4-андростен-3,17-дион).
21-Гидроксилаза локализована в гладкой эндоплазматической сети.
11-Гидроксилаза — фермент митохондрий. При недостаточности фермента развивается гиперплазия коры надпочечника (5% случаев).
Врождённая гиперплазия коры надпочечника. Наиболее частая её причина (>90%) — недостаточность 21-гидроксилазы (все формы — ). Дефицит кортизола стимулирует выработку АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточной продукции андрогенов. Подобные нарушения при развитии плода часто вызывают изменения гениталий у девочек. При избытке андрогенов в постнатальном периоде происходит вирилизация в препубертатном возрасте и у молодых женщин. У младенцев мужского пола следствие избытка андрогенов во время развития плода — макрогенитосомия. В постнатальном периоде наступает преждевременное половое созревание. При тяжёлой (натрий-дефицитной) форме недостаточности — наряду с уменьшением синтеза кортизола — снижена продукция альдостерона; дефицит минералокортикоидов приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, дегидратации и гипотензии.
Кортикостерон [11,21-дигидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение В (по Кендаллу)] — субстрат для синтеза альдостерона (присутствующие только в клетках клубочковой зоны 18-гидроксилаза и 18-гидроксистероид-дегидрогеназа катализируют превращения кортикостерона).
Врождённые дефекты митохондриальной 18-гидроксилазы приводят к развитию недостаточности альдостерона ().
Пути синтеза стероидных гормонов надпочечника.
Гормоны
Глюкокортикоиды
Основной глюкокортикоид, секретируемый надпочечниками, — кортизол; на его долю приходится 80%. Остальные 20% — кортизон, кортикостерон, 11-дезоксикортизол и 11-дезоксикортикостерон. Кортизол (17-гидрокортизон, гидрокортизон) — 11,17,21-тригидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение F, C21H30O5, Mr 362,47.
Кортизон — 17,21-дигидрокси-4-прегнен-3,11,20-трион, соединение E — имеет крайне слабую активность.
11-Дезоксикортизол — 17,21-дигидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение S (рис. 9-26).
11-Дезоксикортикостерон — 21-гидрокси-4-прегнен-3,20-дион, соединение В (рис. 9-26) — преобладают минералокортикоидные эффекты.
Кортикостерон
Дексаметазон— 11,16)-9-фтор-11,17,21-тригидрокси-16-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, C22H29FO5, Mr 392,47, как и преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, синтетический препарат).
Стероидные гормоны надпочечника.
Регуляция синтеза
АКТГ — основной регулятор синтеза глюкокортикоидов. Для синтеза и секреции кортиколиберина, АКТГ и кортизола характерна выраженная суточная периодичность. При нормальном ритме сна увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении.
Ось «гипоталамус–аденогипофиз–кора надпочечника». А — кортиколиберин гипоталамуса в передней доле гипофиза взаимодействует с кортикотрофом через рецептор, связанный с G–белком, запуская каскад аденилилциклаза (АЦ)–цАМФ–протеинкиназа A (ПКА). Активация Ca2+-каналов L-типа повышает содержание внутриклеточного Ca2+ и секрецию накопленного клеткой АКТГ. Кортиколиберин также увеличивает синтез POMC, предшественника АКТГ; Б — секретированный АКТГ связывается с MC2R-рецепторами мембраны клетки коры надпочечника. Активация рецептора запускает каскад аденилилциклаза (АЦ)–цАМФ–протеинкиназа A (ПКА), что приводит к быстрому усилению преобразования холестерина в прегненолон и более медленному увеличению продукции белков, участвующих в синтезе кортизола.
Метаболизм
Глюкокортикоиды находятся в крови в виде восстановленных ди- и тетрагидро- производных. Более 90% глюкокортикоидов циркулирует в крови в связи с белками — альбумином и связывающим кортикоиды глобулином (транскортин, ген CBG). Около 8% кортизола плазмы — активная фракция. Время циркуляции определяется прочностью связывания с транскортином (время полужизни кортизола — до 2-х часов, кортикостерона — менее 1-го часа). Модификация липофильного кортизола осуществляется преимущественно в печени, формируются конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. Модифицированные глюкокортикоиды — водорастворимые соединения, способные к экскреции. Конъюгированные формы глюкокортикоидов секретируются с жёлчью в ЖКТ, из них 20% теряется с калом, 80% всасывается в кишечнике. Из крови 70% глюкокортикоидов экскретируется с мочой.
Функции
Функции глюкокортикоидов разнообразны: от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов. Наиболее важный метаболический эффект глюкокортикоидов — преобразование жира и мышечных белков в гликоген.
Глюконеогенез. Глюкокортикоиды ингибируют поглощение глюкозы, но стимулируют образование глюкозы в печени путём увеличения скорости глюконеогенеза (синтез ключевых ферментов) и синтеза гликогена. Глюкокортикоиды стимулируют в мышцах катаболизм белков и освобождения аминокислот как субстратов глюконеогенеза в печени. Синтез гликогена усиливается за счёт активации гликогенсинтетазы.
Липидный обмен. Глюкокортикоиды стимулируют липолиз в жировой ткани, в результате чего образуется глицерол, используемый гепатоцитами для глюконеогенеза, и жирные кислоты, метаболизируемые гепатоцитами для получения энергии.
Липолиз усиливается в конечностях. Липогенез усиливается в других частях тела (туловище и лицо). Эти дифференциальные эффекты придают больным (например, при синдроме Кушинга) характерный внешний вид.
Белки и нуклеиновые кислоты. Глюкокортикоиды оказывают анаболический эффект в печени, катаболический эффект в других органах. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, что приводит к их атрофии и мышечной слабости.
Инсулин. Глюкокортикоиды снижают чувствительность к инсулину в мышечной и жировой тканях.
Иммунная система. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают как иммунодепрессанты (применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов, при myasthenia gravis).
Воспаление. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды ингибируют: фосфолипазу A2, способствующую образованию арахидоновой кислоты; продукцию ИЛ2 (предотвращая таким образом пролиферацию T–лимфоцитов); дегрануляцию тучных клеток. Введение глюкокортикоидов может уменьшить отёк слизистой оболочки в воздухоносных путях.
Гиперкортицизм (синдром Кушинга) возникает в результате значительного повышения содержания глюкокортикоидов в крови. Двусторонняя гиперплазия коры надпочечников (болезнь Иценко–Кушинга) — наиболее частая причина развития синдрома. Эктопический синтез АКТГ опухолями (например, овсяно-клеточная карцинома лёгкого, карцинома поджелудочной железы) также вызывает гиперплазию надпочечников и синдром Кушинга. Ятрогенный синдром Кушинга обычно развивается у больных, длительное время получающих глюкокортикоиды по поводу бронхиальной астмы, артрита и других заболеваний.
Клиническая картина. Ожирение обусловлено эффектами избыточной секреции кортизола на распределение жира. Жир накапливается на лице, шее и туловище, в то время как конечности остаются тонкими. Лунообразное лицо, бизоний горб (жировая подушка в области шеи) и надключичные жировые подушки придают больным характерную кушингоидную внешность. Гипертензия возникает в результате сосудистых и других эффектов кортизола, включая задержку натрия. Симптомы избытка андрогенов (например, олигоменорея, гирсутизм и акне). Пурпурные полосы живота (тонкая и дряблая кожа растягивается подлежащим жиром). Атрофии и слабость мышц возникают из-за катаболических эффектов кортизола на мышечные белки. Остеопороз обусловлен повышенным метаболизмом кости и ингибирующим эффектом кортизола на синтез коллагена и всасывание кальция. Предрасположенность к возникновению синяков связывают с повышенной ломкостью капилляров. Психозы (особенно депрессия) — частый результат избытка кортизола. У детей возможна выраженная задержка роста.
Гипокортицизм — пониженная секреция адренокортикоидов может быть вызвана первичной надпочечниковой недостаточностью (болезнь Аддисона) или отсутствием стимуляции коры надпочечников АКТГ (вторичная надпочечниковая недостаточность). Наиболее частой причиной аддисоновой болезни является атрофия коры надпочечников, обусловленная аутоиммунным процессом.
Клиническая картина. Ожирение обусловлено эффектами избыточной секреции кортизола на распределение жира. Жир накапливается на лице, шее и туловище, в то время как конечности остаются тонкими. Лунообразное лицо, бизоний горб (жировая подушка в области шеи) и надключичные жировые подушки придают больным характерную кушингоидную внешность. Гипертензия возникает в результате сосудистых и других эффектов кортизола, включая задержку натрия. Симптомы избытка андрогенов (например, олигоменорея, гирсутизм и акне). Пурпурные полосы живота (тонкая и дряблая кожа растягивается подлежащим жиром). Атрофии и слабость мышц возникают из-за катаболических эффектов кортизола на мышечные белки. Остеопороз обусловлен повышенным метаболизмом кости и ингибирующим эффектом кортизола на синтез коллагена и всасывание кальция. Предрасположенность к возникновению синяков связывают с повышенной ломкостью капилляров. Психозы (особенно депрессия) — частый результат избытка кортизола. У детей возможна выраженная задержка роста.
Минералокортикоиды
Альдостерон
Альдостерон (11,21-дигидрокси-3,20-диоксо-4-прегнен-18-аль, Mr 360,45) — основной минералокортикоид. Другие стероиды надпочечника — глюкокортикоиды (кортизол, 11-дезоксикортизол, 11-дезоксикортикостерон, кортикостерон) — имеют и минералокортикоидную активность, хотя — сравнительно с альдостероном — их суммарный вклад мал.
Регуляция синтеза
Ангиотензин II — компонент системы “ренин-ангиотензины” — главный регулятор синтеза и секреции альдостерона. Этот пептид стимулирует выброс альдостерона. Натриуретические факторы ингибируют синтез альдостерона. Эффекты ионов Na+ (гипо- и гипернатриемии) реализуются через систему “ренин-ангиотензины”. Эффекты ионов К+ не зависят от содержания в крови Na+ и ангиотензина II. Гиперкалиемия стимулирует секрецию альдостерона. Гипокалиемия тормозит секрецию минералокортикоидов. Простагландины E1 и E2 стимулируют синтез альдостерона. F1 и F2 тормозят секрецию минералокортикоидов. Травмы и стрессовые состояния увеличивают секрецию альдостерона.
Метаболизм
Альдостерон практически не связывается с белками плазмы крови, по этой причине время его циркуляции в крови (время полужизни) не превышает 15 минут. Альдостерон из крови удаляется печенью, где он трансформируется в экскретируемый почками тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид.
Функции
Функция минералокортикоидов — поддержание баланса электролитов жидкостей организма, осуществляется посредством влияния на реабсорбцию ионов в почечных канальцах.
Na+. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия в канальцах почки, энтероцитами в толстом кишечнике и клетками эккриновых потовых желёз. Задержка натрия приводит к увеличению содержания воды в организме и повышению АД.
К+. Альдостерон увеличивает экскрецию ионов калия. Потеря калия вызывает гипокалиемию.
Cl–, HCO3–, Н+. Альдостерон увеличивает реабсорбцию хлора, бикарбоната и почечную экскрецию ионов водорода.
Рецептор альдостерона (ген MCR) — внутриклеточный полипептид с Мr 107 кД, связывает альдостерон (также глюкокортикоиды) и активирует транскрипцию генов. Дефекты рецептора ведут к развитию псевдогипоальдостеронизма (задержка калия, потеря натрия, гипертензия при нормальной или даже повышенной секреции альдостерона).
Основная патология
Альдостеронизм (гиперальдостеронизм) — гиперсекреция альдостерона. Причины: аденома или двусторонняя гиперплазия коры надпочечников, сердечная недостаточность, нефроз, вызванное диуретиками снижение объёма циркулирующей крови. Задержка натрия вызывает повышение АД. Потеря калия вызывает гипокалиемию, мышечную слабость, парестезии и тетанию (в тяжёлых случаях).
Гипоальдостеронизм — пониженная секреция альдостерона. Потеря натрия приводит к гиповолемии, снижению сердечного выброса и кровотока в почках, слабости, гипотензии. Задержка калия ведёт к гиперкалиемии и нарушениям сердечного ритма.
Андрогены
В коре надпочечников синтезируются дегидроэпиандростерон и в меньшей степени андростендион.
Функции
У женщин конверсия дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон является основным источником тестостерона. В период полового созревания дегидроэпиандростерон и андростендион могут служить субстратами для образования эстрогенов.
У мужчин конверсия дегидроэпиандростерона и андростендиона в тестостерон имеет небольшое биологическое значение, поскольку основное количество тестостерона образуется в яичках.
Недостаточность ферментов стероидогенеза (11-, 17- и 21-гидроксилазы) приводит к вирилизации, преждевременному половому созреванию мальчиков.
Взаимодействие стероидного гормона с клеткой. Транспорт стероидных гормонов во внутренней среде осуществляют специальные белки. Стероидный гормон отделяется от связывающего белка и проходит через клеточную мембрану внутрь клетки-мишени, где соединяется с рецептором, присутствующим в цитоплазме (или в ядре). Комплекс гормона с рецептором поступает в ядро и взаимодействует со строго определённым фрагментом ДНК, называемым элементом стероид-ответа (SRE, Steroid Response Element), с последующей активацией конкретных генов. Hsp — белок теплового шока