Овариально-менструальный цикл
Циклические изменения, происходящие во внутреннем (функциональном) слое эндометрия, проявлением которых являются ежемесячные маточные кровотечения - менструации, получили название менструального цикла. Перестройка при этом затрагивает не только функциональный слой эндометрия, но и весь организм женщины и зависит от циклических изменений в яичнике, выделение им эстрогенов и прогестерона (овариальный цикл). В связи с этим месячный цикл в организме женщины получил название овариально-менструального. У животных аналогом менструальных циклов являются так называемые половые циклы. Продолжительность менструального цикла высчитывается от первого дня предыдущей менструации до первого дня следующей. В больштнстве (60%) женщин продолжительность цикла составляет 28 дней. В нем различают несколько фаз. В фазе десквамации, или менструальной (первые - третьи сутки цикла) происходит отторжение функционального слоя эндометрия. Глубокая часть эндометрия, остается после десквамации, называется базальным слоем. Кровеносные сосуды эндометрия имеют своеобразное строение: среди них различают спиральные и прямые артерии. Первые - питают функциональный слой эндометрия, вторые - базальный.
Световая микроскопия эндометрия матки в фазе десквамации
Перед началом менструации в результате спазма спиральных артерий уменьшается приток крови в поверхностный слой эндометрия (наступает его ишемия) и наблюдаются некротические изменения. Некротизированая часть эндометрия отторгается, сосуды кровоточат. К концу вторых суток внутренняя поверхность матки становится сплошной раной. Потеря крови при менструации составляет 50-200 мл. Менструальная кровь не свертывается, в ней много лимфоцитов. В это время в организме женщины мало половых гормонов: желтое тело предыдущего цикла регрессировало и не производит прогестерона, а рост фолликулов еще не начался и не обеспечивает выделение эстрогенов.
Фаза регенерации (третьи-пятые сутки цикла) начинается с ростом фолликулов и продукцией ими эстрогенов. Последние обеспечивают процесс регенерации функционального слоя эндометрия. За счет эпителия дна желез, которые сохраняются после отпадения функционального слоя, происходит обновление эпителиальной пластинки слизистой оболочки.
Фаза пролиферации охватывает пятые-одиннадцатые сутки цикла. Толщина эндометрия в этой фазе увеличивается в два-три раза и достигает 2-3 мм. Клетки эпителия вследствии усиленной пролиферации часто наслаиваются друг на друга. Секреторные клетки продуцируют небольшое количество жидкой слизи, среди них рассеяны небольшие группы реснитчатых клеток. Маточные железы узкие и прямые. В строме содержится небольшое количество аморфного вещества, редко встречаются лейкоциты. Эта фаза, как и предыдущая, обеспечивается действием эстрогенов.
Световая микроскопия эндометрия матки в фазе пролиферации
Фаза относительного покоя соответствует 11 - 15 суткам цикла. В этот период эндометрий полностью восстановлен, но еще не подвергается воздействию прогестерона. Яичник продолжает продуцировать эстрогены. В конце этой фазы в яичнике происходит овуляция. Фазы регенерации, пролиферации и относительного покоя часто объединяют под названием постменструальной (или эстрогенной, репаративной, пролиферативной, фолликулярной) фазы, во время которой в яичнике образуются эстрогены, а гипофиз продуцирует в большом количестве фолитропин.
Фаза секреции (или пременструальна, лютеиновая, прогестиновая фаза) охватывает 15 - 28 сутки цикла. Эндометрий утолщается в два раза по сравнению с предыдущей фазой, но не за счет размножения клеток, как в постменструальной фазе, а в результате отека, накопления секрета в железах и увеличению объема клеток стромы. Маточные железы становятся извитыми, усиленно секретируют, в их клетках появляется значительное количество гликогена.
Световая микроскопия эндометрия матки на 16 сутки фазы секреции
Световая микроскопия эндометрия матки на 22 сутки фазы секреции
В строме эндометрия образуются так называемые децидуальные клетки, напоминающие эпителиальные. Это большие светлые клетки, часто двухъядерные, богатые на гликоген и липиды. В фазе секреции в функциональном слое эндометрия различают две зоны: поверхностную компактную, которая состоит из децидуальных клеток, и глубокую губчатую (расширенные железы придают этой зоне губчатый вид). Образование поверхностной и глубокой зон характеризует процесс подготовки эндометрия к восприятию оплодотворенной яйцеклетки, то есть к имплантации. Фаза секреции обусловлена действием прогестерона. Последний производит желтое тело, образуется на месте постовуляторного фолликула под действием лютропина гипофиза.
Динамика морфологических изменений эндометрия в течение менструального цикла
Изменения маточных желез и железистых клеток эндометрия в течение менструального цикла
Продукцию прогестерона стимулирует также пролактин. Прогестерон способствует стабилизации набухшего эндометрия, не дает ему отслаиваться. Если беременность не наступает и желтое тело погибает, снижение уровня прогестерона вызывает отторжение функционального слоя эндометрия и начало менструальной фазы. При отсутствии прогестерона наступает разблокировка процесса роста фолликулов яичника, которые начинают продуцировать эстрогены. Последние стимулируют регенерацию и пролиферацию функционального слоя эндометрия, т.е. цикл повторяется.
Цикличность функционирования женской половой системы обусловлена особенностями секреции лютропина гипофизом. В мужском организме как фолитропин, так и лютропин секретируются одновременно и равномерно, а у женщин выделения лютропина происходит периодически, когда гипофиз выбрасывает в кровь повышенное его количество, достаточное для овуляции и развития желтого тела (так называемая овуляторная квота лютропина). Гипоталамическая регуляция этой функции аденогипофиза осуществляется двумя центрами. Один из них (ниже) локализован в туберальных ядрах медиобазального гипоталамуса. Он активирует переднюю долю гипофиза к непрерывной тонической секреции обоих гонадотропинов. В этом случае количество продуцируемого лютропина обеспечивает только секрецию эстрогенов яичниками и тестостерона семенниками. Второй (высший, или овуляторный) центр локализован в преоптическом участке медиабазального гипоталамуса. Он модулирует деятельность низшего центра, в результате чего последний активирует гипофиз к выбрасыванию в кровь большого количества (овуляторной квоты) лютропина.
При отсутствии влияния андрогена высший центр сохраняет способность периодически возбуждать деятельность низшего центра, и собственно женский пол. У зародыша мужского пола благодаря продукции мужского полового гормона овуляторный центр маскулинизируется. У человека овуляторный центр гипоталамуса в конце внутриутробного периода теряет способность модифицироваться по мужскому типу.
Регулярность цикла. Нормальная продолжительность цикла (от первого дня продолжается до первого дня следующей менструации) - 28 ± 7 дней. Если не происходит оплодотворения и имплантации бластоцисты, текущий цикл завершает менструация, и начинаются события нового цикла. Этот биоритм сохраняется на протяжении всего репродуктивного периода. Беременность обрывает (точнее, блокирует) овариально-менструальный цикл. Как правило, менструальный цикл нерегулярный в течении двух лет после менархе (первая менструация) и в течение 3 лет перед менопаузой. В этих ситуациях частые ановуляторные циклы (овуляции не происходит).
Овариально-менструальный цикл (схема). 1 - менструальная фаза, II - постменструальная фаза, III - предменструальная фаза 1 - спиральная артерия эндометрия, 2 - прямая артерия эндометрия, 3 - спазм и регрессия терминальных ветвей спиральных артерий (ишемическая фаза), 4 - кровоизлияние в эндометрии, 5 - примордиалистский фолликул в яичнике, 6 - растущие фолликулы, 7 - зрелый (граафов) фолликул, 8 - овуляция, 9 - желтое тело в стадии расцвета, 10 - обратное развитие желтого тела, 11 - передняя доля гипофиза, 12 - воронка промежуточного мозга, 13 - задняя доля гипофиза, ФСГ - действие фолитропин на растущие фолликулы, ЛГ - действие лютеинизирующего гормона (лютропина) на овуляцию и образование желтых тел, ЛТГ - действие лактотропина (пролактина) на сформированое желтое тело, Е - действие эстрогена на матку стимулирует рост эндометрия (постменструальная или пролиферативная фаза), Пг - действие прогестерона на эндометрий (предменструальная фаза).
Менопауза (прекращение менструаций) наступает до 51 года, но нормально может произойти и в 40 лет. Ведущий механизм - уменьшение содержания эстрогенов в крови при увеличенном содержании гонадотропинов. Остеопороз - одно из серьезных последствий снижения содержания эстрогенов.
Гормональная регуляция деятельности женской половой системы. Схема взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников: сплошными стрелками показано стимулирования, разорванными стрелками - обратную отрицательную связь. ГнРГ, гонадотропин-рилизинг гормон; ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон; Е - эстроген; П - прогестерон
Аменорея. В эту группу расстройств включают состояния, при которых либо не возникает менархе (первичная аменорея), или менструации прекращаются после менархе (вторичная аменорея).
Первичная аменорея
- Дисгенезия гонад (синдром Тернера) встречается в 1 случае на 3000 новорожденных девочек. Причина - хромосомная аномалия (у больных Х-хроматин-отрицательный мазок слизистой оболочки десен и кариотип 45Х). Яичники отсутствуют, есть только двусторонние тяжи соединительной ткани без зародышевых клеток. Дефицит эстрогенов, связанный с отсутствием ткани яичников, вызывает половой инфантилизм: не развиваются молочные железы, другие вторичные половые признаки.
- Синдром резистентных яичников. Неспособность яичников отвечать на стимуляцию гонадотропинами может быть как результатом аутоиммунного поражения яичников, так и дефекта рецепторов.
Вторичная аменорея
- Гипоталамическая (психогенная, функциональная, идиопатическая), аменорея - наиболее частая форма. Уровни ЛГ и ФСГ в некоторых случаях низкие, в других нормальные.
- Нарушение питания. Видимо, менархе наступает при достижении критической массы тела, а менструации часто прекращаются, когда женщина с нормальным ранее менструальным циклом худеет, ее масса становится ниже критической в результате голодания, хронического заболевания, стрессов, чрезмерного увлечения диетой или развития нейропсихических анорексии.
Физическая активность
- Аменорею наблюдают почти у 50% балерин и спортсменок. Частично за это ответственна потеря массы тела, связана с тренировками; риск аменореи значительно выше у женщин, которые потеряли более 15% массы.
- "Аменорея после приема таблеток" - задержка восстановления месячных более чем на 6 месяцев после отмены пероральных контрацептивов.
Шейка матки в овариальном цикле. В собственном слое слизистой оболочки шейки матки отсутствуют спиральные артерии, поэтому в менструальную фазу слизистая оболочка шейки матки не отторгается подобно эндометрию тела матки. Вместе с тем в фолликулярную стадию цикла железы эндоцервикса продуцируют жидкий секрет, а в лютеиновой стадии цикла - вязкий слизистый секрет, который заполняет канал шейки матки вроде пробки и препятствует проникновению в матку сперматозоидов и микроорганизмов.
Влагалище в овариальном цикле. Фолликулярная стадия. В начале стадии влагалищный эпителий тонкий и бледный. Под влиянием эстрогенов происходит пролиферация эпителия, который достигает своей максимальной толщины. В клетках накапливается значительное количество гликогена, используемого влагалищной микрофлорой. Образующаяся при этом молочная кислота, которая препятствует развитию патогенных микроорганизмов. В эпителии появляются признаки частичной кератинизации. Лютеиновая стадия. Рост и созревание эпителиальных клеток блокируется, на поверхности эпителия появляются лейкоциты и роговые чешуйки.
Гормональная контрацепция. Было давно замечено, что у женщины во время беременности овуляции не происходит. Как выяснилось, происходит это потому, что при беременности быстро устанавливаются следующие уровни эстрогена и прогестерона в крови, которые подавляют образование ФСГ, а вследствие этого и созревания фолликулов. В этом отношении эстроген эффективние прогестерона, хотя у большинства животных прогестерон способен подавлять овуляцию. В начале беременности источником эстрогена есть желтое тело беременности которое производит, конечно, также и прогестерон. Позже оба этих гормоны продуцирует плацента. Следующим шагом было использование этих данных для разработки средств, предупреждающих овуляцию у небеременных женщин. Хотя в настоящее время для гормональной контрацепции используются различные подходы, основным остается искусственное предотвращения овуляции путем использования тех же процессов, которые протекают естественно во время беременности.
Пероральные противозачаточные (контрацептивные) средства, которые широко используются в настоящее время, содержат синтетический эстроген, который поддерживает на должном уровне эстрогенной активностью крови, в результате чего подавляется секреция ФСГ-рилизинг-фактора, а потому, и не образуется ФСГ, необходимое для созревания фолликулов в яичнике. Кроме того, в препаратах используются и вещества с активностью прогестерона. Они не обладают столь высокой активностью, как эстроген по отношению угнетения секреции ФСГ, но могут ингибировать секрецию ЛГ. В соответствующей фазе цикла пропускается несколько дней или принимаются плацебо (таблетки, содержащие только инертные вещества) с тем, чтобы устранить из циркуляции эстроген и прогестерон, приводит к стимуляции менструации. Прием в положенный день эффективного препарата снова восстанавливает влияние эстрогена на переднюю долю гипофиза и подавляет секрецию ФСГ в следующем цикле.
Следует отметить, что подавление овуляции любым из используемых препаратов зависит от их действия в сутки. Это значительно превышает действие однократной дозы естественного гормона, так как естественные гормоны подвергаются в организме быстрым метаболическим превращениям. Поэтому в качестве пероральных контрацептивов применяются синтетические препараты, имеющие достаточно длительный гормональный эффект. Изредка при использовании этих средств наблюдаются побочные явления.
Развитие женской половой системы. Половая система лиц обоих полов развивается сначала по единой схеме и в тесном контакте с развитием выделительной системы. Закладка гонад возникает у зародыша четвертой недели развития в виде утолщения целомического эпителия на поверхности первичной почки. Эти утолщения называются половыми валиками. От мезонефрального (вольфового) протока отщепляется расположена параллельно ему парамезонефральный (мюллерив) проток. С верхних частей парамезонефральных протоков образуются яйцеводы, а из нижних - матка и влагалище. В процессе развития женской половой системы мезонефрального протока редуцируются, превращаясь в рудиментарные протоки придатков яичников. Кроме целомического эпителия и мезенхимы, отдельным источником развития половых желез являются первичные половые клетки - гоноцитобласты, имеющих екстрагонадное происхождения и впервые проявляются в первичной полоске и в области корня аллантоиса, затем мигрируют в энтодерму желточного мешка, энтодерму средней кишки, в дорсальную брыжейку, откуда через целомическое выстеление и зачаточный эпителий попадают в половые валики, т.е. в зачаток гонады. Гоноциты в зачатке женской гонады превращаются в овогонии. Дифференциация яичника наступает позже, чем семенника и становится заметной лишь в конце седьмого-восьмого недели эмбриогенеза.
Возрастные изменения органов женской половой системы. Морфофункциональное состояние органов женской половой системы зависит от возраста и активности нейроэндокринной системы.
Матка. У новорожденной девочки длина матки не превышает 3 см и, постепенно увеличиваясь в течение подросткового периода, достигает конечных размеров по достижении половой зрелости. До конца детородного периода и в связи с приближением климакса, когда гормонообразующая деятельность яичников ослабевает, в матке начинаются инволютивные изменения, прежде всего в эндометрии.
Дефицит лютеинизирующего гормона в переходном (предклимактерическом) периоде проявляется тем, что маточные железы, сохраняя еще способность к росту, уже перестают функционировать. После установки менопаузы атрофия эндометрия быстро прогрессирует, особенно в функциональном слое. Параллельно в миометрии развивается атрофия мышечных клеток, сопровождается гиперплазией соединительной ткани. В связи с этим размеры и масса матки, в которой происходит возрастная инволюция, значительно уменьшаются. Наступление климактерического периода характеризуется уменьшением размеров органа и количества миоцитов в нем, а в кровеносных сосудах возникают склеротические изменения. Это является следствием снижения гормонообразования в яичниках.
Яичники. В первые годы жизни размеры яичников у девочки увеличиваются преимущественно за счет роста мозговой части. Атрезия фолликулов, прогрессирует в детском возрасте, сопровождается разрастанием соединительной ткани, а после 30 лет разрастание соединительной ткани охватывает и корковое вещество яичника. Затухание менструального цикла в климактерическом периоде харакризуеться уменьшением размеров яичников и исчезновением фолликулов в них склеротическими изменениями их кровеносных сосудов. Вследствие недостаточной продукции лютропину овуляции и образования желтых тел не происходит и поэтому овариально-менструального цикла сначала становятся ановуляторными, а затем прекращаются и наступает менопауза.
Влагалище. Морфогенетические и гистогенетические процессы, которые приводят к формированию основных структурных элементов органа, завершаются до периода полового созревания. После наступления климактерического периода влагалище испытывает атрофические изменения, его просвет сужается, складки слизистой оболочки сглаживаются, количество влагалищной слизи уменьшается. Слизистая оболочка редуцируется до 4-5 слоев клеток, не содержат гликогена. Эти изменения создают условия для развития инфекции (сенильной вагинит).
Гормональная регуляция деятельности женской половой системы. Как упоминалось, фолликулы начинают расти еще в яичниках зародыша. Первичный рост фолликулов «малый рост» в яичниках зародыша не зависит от гормонов гипофиза и приводит к возникновению фолликулов с небольшой полостью. Для дальнейшего роста «большого роста» фолликулов необходимо стимулирующее влияние аденогипофизарного фолитропина на выработку фолликулярного эпителия (zona granulosa) эстрогенов и дополнительного воздействия небольшого количества лютропина, который активирует интерстициальные клетки (theca interna). До окончания роста ростущего фолликула содержание лютропина в крови вызывает овуляцию и образование желтого тела. Фаза расцвета желтого тела, в течении которого оно производит и секретирует прогестерон, усиливается и продлевается благодаря добавочному влиянию аденогипофизарного пролактина. Местом действия прогестерона является слизистая оболочка матки, которая под его воздействием готовится к восприятию оплодотворенной яйцеклетки (зиготы). В то же время прогестерон ингибирует рост новых фолликулов.
Наряду с выработкой прогестерона в желтом теле хранится в слабой степени выработка эстрогена. Поэтому в конце фазы расцвета желтого тела вновь отмечается поступление небольших количеств эстрогенов в циркуляцию. Наконец, в фолликулярной жидкости растущих фолликулов и зрелых (пушистых) фолликулов наряду с эстрогенами оказывается еще и белковый гормон гонадокринин (видимо, идентичен ингибину семенников), который подавляет рост овоцитов и их созревания. Гонадокринин, как и эстрогены, вырабатывается клетками зернистого слоя. Предполагается, что гонадокринин, действуя непосредственно на другие фолликулы, вызывает у них гибель овоцита и дальнейшую атрезию этого фолликула. Атрезию следует рассматривать как предупреждение формирования избыточного количества яйцеклеток (т.е. суперовуляции). Если овуляция зрелого фолликула по каким-то причинам не наступит, то произведенный в нем гонадокринин обеспечит его атрезию и ликвидацию.
Половая дифференцировка гипоталамуса. Непрерывность мужской половой функции и цикличность женской связанные с особенностями секреции лютропину гипофизом. В мужском организме как фолитропин, так и лютропин секретируются одновременно и равномерно. Цикличность же женской половой функции обусловлена тем, что выделение лютропина из гипофиза в циркуляцию происходит не равномерно, а периодически, когда гипофиз выбрасывает в кровь повышенное количество этого гормона, достаточную для вызова овуляции и развития желтого тела в яичнике (так называемая овуляционного квота лютропина). Гормонопоетичние функции аденогипофиза регулируются аденогипофизотропнимы нейрогормонами медиобазального гипоталамуса. Гипоталамическая регуляция лютеинизирующего функции передней доли гипофиза осуществляется двумя центрами. Один из них («ниже» центр), что находится в туберальных ядрах (аркуатных и вентромедиальных) медиобазального гипоталамуса, активирует переднюю долю гипофиза к непрерывной тонической секреции обоих гонадотропинов. При этом количество лютропина, что выделяетса обеспечивает только секрецию эстрогенов яичниками и тестостерона семенниками, ее недостаточно для вызова овуляции и образования желтого тела в яичнике.
Другой центр («высший», или «овуляторный») локализуется в преоптической области медиобазального гипоталамуса и модулирует деятельность низшего центра, в результате чего последний активирует гипофиз к массивному выбросу «овуляторной квоты» лютропина. При отсутствии влияния андрогена преоптический овуляторный центр сохраняет способность периодически нарушать деятельность «низшего центра», как это свойственно женскому полу. Но у зародыша мужского пола благодаря наличию в его организме мужского полового гормона етот овуляторный центр гипоталамуса маскулинизуеться. Критический период, после которого овуляторный центр теряет способность модифицироваться по мужскому типу и окончательно закрепляется в качестве женского, ограничивается у человеческого плода концом внутриутробного периода.