12.8. Біохімічні основи імунної системи

Імунна система — анатомо-функціональна система організму вищих тварин і людини, яка виконує захисні функції щодо підтримання внутрішнього антигенного гомеостазу. Антигени – це високомолекулярні сполуки, які є генетично чужорідними для даного організму і викликають специфічну імунну реакцію, спрямовану на їх відторгнення та елімінацію. Антигенні властивості мають переважно біомакромолекули — білки, нуклеїнові кислоти, деякі полісахариди та, у низці випадків, синтетичні полімери. Імунна система за допомогою клітинних і гуморальних механізмів забезпечує розпізнавання, зв'язування та руйнування антигенів як інфекційного, так і неінфекційного походження.

Морфологічним синонімом імунної системи є лімфоїдна система. Вона складається з загруднинної залози (тимуса), селезінки, лімфатичних вузлів і фолікулів, лімфоцитів кісткового мозку та крові. Крім лімфоцитів, у реакціях імунітету беруть участь численні білки та пептиди, що є ефекторами імунних процесів, — імуноглобуліни, компоненти системи комплементу, гормони та медіатори імунітету.

Попередниками лімфоцитів є ембріональні стовбурові клітини кісткового мозку, що утворюються на ранніх етапах внутрішньоутробного розвитку. Вони поділяються на В- та Т-лімфоцити, останні включають Т-кілери( Тк), що зумовлюють процеси клітинного імунітету; Т-хелпери, що індукують проліферацію, трансформацію В-лімфоцитів; Т-супресори (Тс), що пригнічують розвиток реакцій гуморального та клітинного імунітету, сприяють формуванню стану імунологічної толерантності.

В-лімфоцити є ефекторами гуморального імунітету, попередниками антитілоутворюючих плазматичних клітин, — основних продуцентів антитіл (імуноглобулінів). Рецепторами для антигенів на поверхні В-лімфоцитів слугують специфічні поверхневі імуноглобуліни. Взаємодія цих рецепторів з антигеном супроводжується диференціацією В-лімфоцитів у плазматичні клітини та генними транслокаціями, що призводять до формування ділянок ДНК, відповідальних за транскрипцію відповідних антитіл. Розглянута система є специфічною відносно хімічної природи антигенів і формується внаслідок взаємодії організму з чужорідними макромолекулами, тобто в процесі "імунологічного навчання".

Розрізняють також вроджену систему неспецифічного імунітету або систему неспецифічних факторів захисту організму, яка зумовлює однотипні клітинні та біохімічні реакції на будь-які чужорідні антигени. До неспецифічних факторів захисту належать фагоцити (макрофаги тканин, нейтрофіли та моноцити крові), система комплементу і білки "гострої фази" запалення. Ті з них, що мають бактерицидні властивості, виступають у ролі інгібіторів бактеріальних протеїназ (лізоцим, пропердин, а-макроглобулін, а₁ -інгібітор протеїназ тощо) і беруть участь у реалізації реакцій фагоцитозу.

12.8.1. Імуноглобуліни. Імуноглобуліни — клас білків, що є ефекторами гуморального імунітету, і виконують функцію антитіл, взаємодіючи з генетично чужорідними макромолекулами — антигенами. У крові людини імуноглобуліни мають електрофоретичні властивості γ-глобулінів, становлять до 20% від маси всіх білків плазми.

Імуноглобуліни синтезуються плазматичними клітинами, які є продуктами трансформації В-лімфоцитів, що відбувається при стимуляції імунної реакції організму на надходження чужорідних білків, клітин (мікроорганізмів, найпростіших), при інфекційних захворюваннях, за умов вакцинації, пересадки органів і тканин, переливання крові, злоякісного перетворення клітин власного організму.

Молекули імуноглобулінів — глікопротеїни, білкова частина яких є тетрамером, що складається з чотирьох поліпептидних ланцюгів: двох тяжких Н-ланцюгів (від англ. heavy — тяжкий), та двох легких L-ланцюгів (від англ. light — легкий). У кожній окремій молекулі імуноглобуліну тяжкі та легкі ланцюги попарно однакові, тобто умовна формула будь-якого імуноглобуліну має вигляд Н₂L₂.

Н-ланцюги імуноглобулінів складаються приблизно з 220 амінокислотних залишків, їх молекулярна маса становить 50 – 70 кДа, а L-ланцюги – із 110 амінокислотних залишків, їх молекулярна маса – 20 – 25 кДа. Окремі поліпептидні ланцюги в молекулах імуноглобулінів сполучаються між собою дисульфідними зв'язками.

Олігосахаридні залишки, що складаються з залишків манози та N-ацетилглюкозаміну, зв'язані з Н-ланцюгами з боку С-кінців.

У кожному з Н- або L-ланцюгів молекул імуноглобулінів можна виділити окремі домени, що відрізняються за структурою та мають певне функціональне значення.

Константні ділянки (С-ділянки) – домени, що характеризуються сталістю амінокислотного складу в різних класах імуноглобулінів. Вони розміщуються з С-кінців L- та Н-ланцюгів і займають ½ довжини L-ланцюга та ¾ довжини Н-ланцюга (ділянки Сн1, Сн2, Сн3) (рис. 12.15).

Варіабельні ділянки (V-ділянки) розміщуються з N-кінців L- та Н-ланцюгів. Вони займають приблизно ½ довжини L-ланцюга (V_L) та ¼ довжини Н-ланцюга (Vн) і характеризуються мінливістю амінокислотного складу. За допомогою амінокислотних залишків своїх гіперваріабельних кінцевих ділянок вони беруть участь у формуванні активного центру молекули імуноглобуліну, який за своєю конформацією комплементарний детермінантним групам антигену і забезпечує зв'язування з ним, тобто специфічність імуноглобуліну.

Рис. 12.15. Схема будови імуноглобуліну

За умов розщеплення імуноглобулінів папаїном, яке відбувається в шарнірній частині молекули, утворюються два антигензв'язуючі фрагменти Fab (antigen binding fragment) та фрагмент, що кристалізується, – Fc.

Різні типи тяжких і легких ланцюгів у молекулах імуноглобулінів позначають літерами грецького алфавіту. Відповідно до такої номенклатури розрізняють п'ять типів Н-ланцюгів (α, γ, μ, δ, ε ) і два типи L-ланцюгів(χ, λ). Залежно від типу тяжкого ланцюга виділяють п'ять класів імуноглобулінів (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM), у складі кожного з яких певний тип Н-ланцюга сполучається з одним із двох типів L-ланцюга. Властивості імуноглобулінів крові людини подано в табл. 12.4

Таблиця 12.4. Біохімічна характеристика окремих класів імуноглобулінів людини

Клас	Структура/маса молекули (кДа)	Характеристика класу / концентрація в сироватці крові (г/л)
IgG	χ2γ2 або λ2γ2 / 150	Продукт вторинної імунної відповіді, мономер, ефективно зв’язує чужорідні молекули і клітини, полегшує їх подальше знищення. Активує систему комплементу та фагоцитоз. Проходить через плацентарний бар'єр, захищає ембріон від інфекції / 10 – 15
IgM	(χ2μ2)5 або (λ2μ2)5 / 800 – 960	Існує в двох формах – мономерній і пентамерній (має 10 активних центрів). При взаємодії антигена з першою формою відбувається розмноження В-лімфоциті, а з другою – індукується зв’язування з першим компонентом системи комлементу / 1,5 – 3,5
IgA	(χ2α2)1-4 або (λ2α2)1-4 / 180 – 720	Продукт секреторних залоз, знаходиться в слині, молоці, травних соках, секреті дихальних шляхів. На базальній поверхні епітеліоцитів зв’язується з секреторним компонентом, утворюючи з ним комплекс, який проникає всередину клітини і там підлягає дії протеолітичних ферментів з утворенням димера. Не взаємодіє з системою комплемента і фагоцитами, але запобігає прикріпленню антигенів до поверхні епітеліоцитів і проникнення антигенів в організм / 1 – 5
IgD	χ2δ2 або λ2δ2 / 160-180	Мономер, відіграє роль рецепторів В-лімфоцитів / 0,03
IgE	χ2ε2 або λ2ε2 / 185 – 190	Мономер, зв'язується з рецепторами опасистих клітин і базофілів і виступає рецепторами антигенів цих клітин. після взаємодії з антигеном такі клітини отримують сигнал до секреції біологічно активних речовин (серотоніну, гістаміну), які відповідають за розвиток запального процесу та алергійної реакції / 0,0005

У біологічних об'єктах (сироватці крові, інших біологічних рідинах, тканинах) окремі класи імуноглобулінів утворюють надмолекулярні комплекси (n = 2 – 5). Основними класами імуноглобулінів крові людини, що реалізують гуморальну імунну відповідь на вторгнення чужорідного антигену, є імуноглобуліни G та М. Імуноглобуліни А відіграють роль антитіл у складі інших біологічних рідин та секретів, а імуноглобуліни класів D та Е є мінорними компонентами сироватки крові, що виконують додаткові спеціалізовані функції в комплексі імунних та алергічних реакцій.

12.8.2. Цитокіни. Існує значна кількість фізіологічно активних сполук, що синтезуються в імунній системі та відіграють роль міжклітинних хімічних сигналів, регулюють її активність та реалізують процеси міжклітинних комунікацій. Ці речовини отримали загальну назву цитокінів, або лімфокінів.

Цитокіни продукуються активованими лімфоцитами, макрофагами, лейкоцитами, іншими клітинами крові та сполучної тканини, які беруть участь у реакціях імунітету та неспецифічної резистентності організму в процесі запалення. Вони контролюють процеси дозрівання, функціонування та взаємодії між лімфоцитами та іншими клітинними ефекторами імунітету. Специфічними мішенями для лімфокінів є лімфоцити та макрофаги, що мають на своїй поверхні чутливі рецептори.

Гормональну внутрішньосистемну функцію виконує також загруднинна залоза (тимус), яка секретує біологічно активні субстанції (тимозини, тимопоетини. гимостимуліни тощо), що забезпечують дозрівання Т-лімфоцитів.

За хімічною природою медіатори та гормони імунної системи є білками, глікопротеїнами, низько- та високомолекулярними пептидами, які знаходяться в плазмі крові людини і здійснюють свої регуляторні функції в пікомолярних (10^-12) концентраціях. Значна кількість речовин, що виконують функції лімфокінів, до цього часу недостатньо охарактеризовані як індивідуальні хімічні сполуки.

На сьогодні цитокіни прийнято поділяти на інтерлейкіни, інтерферони, фактори некрозу пухлин, колонієстимулівні та трансформувальніі фактори росту.

Інтерлейкіни (IL) – це група розчинних пептидів, які виконують функції імунорегуляторів локальної дії. На сьогодні виділено близько тридцяти окремих типів інтерлейкінів (ІL-1 – ІL-30), які різняться за структурою, фізико-хімічними властивостями та спектром біологічної активності (табл. 12.5).

Інтерферони (IFN) – група низькомолекулярних глікопротеїнів, які чинять противірусну дію та регулюють імунні реакції. Молекулярна маса IFN в межах 16 000 – 25 000 Да. Відомі 3 основні типи IFN: -IFN,-IFN таg-IFN.-IFN,-IFN, а також-IFN,-IFN та-IFN називають інтерферонами 1-го типу. До 2-го типу інтерферонів належить-IFN.

Фактори некрозу пухлин (TNF) – цитокіни, що регулюють імунну відповідь. Володіють цитотоксичними та цитостатичними властивостями, підсилюють кілінг пухлинних клітин, активують NK-клітини, що продукуються моноцитами-макрофагами. До TNF належать TNF-aі TNF-b.

За впливом на імунну систему поділяють на два типи:

1. Цитокіни, що регулюють клітинний імунітет (ІЛ-2, ІЛ-12, ІФН-γ, ФНП-α);

2. Цитокіни, що стимулюють переважно гуморальний імунітет і послаблюють клітинний (ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-10 і ІЛ-13).

3. За біологічною дією цитокіни умовно поділяють на прозапальні (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-1β, ІЛ-12, ІФН-γ, ФНП-α) та антизапальні (ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13).