Таблиця 12.5. Класифікація та характеристика цитокінів

Цито-кін	Місце ситезу	Біологічна дія
Інтерлейкіни (IL)
IL-1	Стимульовані макрофаги, поліморфноядерні лейкоцити, епітеліальні клітини шкіри, трансформовані клітини хворих на лейкемію.	Стимуляція проліферації Т-хелперів та індукція Т-хелперами секреції ІL-2; індукція експресії генів фосфоліпази А2 та циклооксигенази, що є біохімічною передумовою стимульованого синтезу в вогнищах запалення простагландинів і лейкотрієнів; стимуляція проліферації фібробластів, синтез білків гострої фази запалення в гепатоцитах, колагенази в синовіальних оболонках суглобів; індукція синтезу ІL-6, який значною мірою опосередковує дію ІL-1 на імунну є регуляцію.
ІL-2	Макрофаги, фібробласти, активовані Т-хелпери	Індукція диференціації Т-лімфоцитів до Т-кілерів, що вбивають пухлинні та інфіковані мікроорганізмами клітини; активація продукції -інтерферону; стимуляція продукції TNF-a Т- та NK-клітинами.
ІL-3, (CSF)	Активовані Т-хелпери, епітеліальні клітини тимусу	стимуляція росту стовбурових гемопоетичних клітин – попередників лімфоцитів; сприяння проліферації плюрипотентних клітин-попередників
ІL-4	Активовані Т-клітини, макрофаги, В-лімфоцити опасисті клітини та базофіли.	участь у активації В-лімфоцитів; забезпечення перемикання синтезу ізотипів імуноглобулінів В-клітинами на синтез Ig; є чинником росту гладких клітин і бере участь у реакціях гіперчутливості негайного типу-4; участь в аутокриній і паракринній регуляції росту активованих Т-клітин.
IL-5	Т-лімфоцити, опасисті клітини й еозинофіли.	Контроль за проліферацію та дозріванням еозинофілів; регуляція передачі сигналу з Т- на В-лімфоцити, сприяння дозріванню антитілоутворювальних клітин.
IL-6	Макрофаги, фібробласти, активовані Т-хелпери, клітини ендотелію, гепатоцити, нейрони	Сприяння диференціюванню В-клітин; активація Т-клітини та гемопоетичних клітин-попередників; індукція дозрівання мегакаріоцитів (діє як тромбопоетин); основний індуктор реакцій гострої фази при запаленні; стимуляція продукування білків гострої фази гепатоцитами; фактор росту клітин мієломи та плазмоцитоми.
IL-7	Стовбурові клітини кісткового мозку, клітини загруднинної залози, селезінки	Головний лімфопоетин В-клітин; сприяння росту тимоцитів і зрілих CD4+і CD8+клітин;
IL-8	моноцити, нейтрофіли та NK-клітини	Індукція гострої запальної реакції; участь у хемотаксисі нейтрофілів; стимуляція росту Т-лімфоцитів; модулювання синтезу IgE, IgD, В-лімфоцитами, активованими IL-4.
IL-9	CD4+ Т-лімфоцити	Дія на Т-хелпери, але не впливає на CD8+ цитотоксичні Т-лімфоцити; стимуляція росту опасистих клітин і еритроїдних попередників.
IL-10, CSIF	Моноцити, Т-хелпери (Th2), В-лімфоцити, макрофаги й опасисті клітини	Інгібування продукції цитокинів Th1 лімфоцитами; пригнічення секреції інтерферону, синтез макрофагами факторів некрозу пухлин, IL-1, IL-3, IL-12; індукція росту Т-лімфоцитів і опасистих клітин; участь у синтезі IgA, інактиваціяє макрофагів.
IL-11	Активовані фібробласти та стовбурові клітини кісткового мозку	За механізмом дії практично аналогічний з IL-6, регулює попередники гемопоезу.
IL-12	В-лімфоцити, моноцити, макрофаги	Дія на В-клітини, NК-клітини та моноцити, індукуючи проліферацію та синтез цитокінів, особливо g-інтерферону; активація диференціювання Т-хелперів і Т-супресорів до зрілих цитотоксичних Т-лімфоцитів.
IL-13	Th2-лімфоцити	Вплив на синтез IgI; пригнічення функції мононуклеарних фагоцитів; інгібування синтезу протизапальних цитокінів моноцитами та макрофагами
IL-14	Т-лімфоцити	Фактор росту В-лімфоцитів;стимуляція росту і диференціювання активованих В-клітин;інгібування синтезу антитіл.
IL-15	Моноцити й епітеліоцити	Діє на активовані Т-, В- і NК-клітини, індукуючи їх проліферацію та диференціювання.
IL-16	CD8+-Т-клітини	Стимуляція міграції CD4+-Т-лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів.
IL-17	CD4+-Т-клітини	Стимуляція продукування IL-6, IL-8, G-СSF
IL-18	Макрофаги й остеобласти за участі Т- і В-лімфоцитів і NR-клітин	Стимуляція секреції IFNg а також IL-2, GM-CSF – за допомогою Т-лімфоцитів, що призводить до активації цих клітин та інгібування продукування IgE
Інтерферони (IFN)
a-IFN	В-лімфоцити, NK-клітини, моноцити і макрофаги	Противірусна активність; півищує поверхневу експресію антигенів І класу головного комплекса гістосумісності на клітинах різних типів; протипухлинна активність; стимулює імунну цитотоксичність.
-IFN	Фібробласти, епітеліальні клітини, макрофагию	аналогічно до a-IFN
g-IFN	Т-, В-лімфоцити, макрофаги	Участь майже в усіх стадіях імунної відповіді та запальної реакції: вплив на диференціацію Th1 і В- клітин, активація цитотоксичних CD8+-Т-лімфоцитів, NK-клітин, макрофагів та нейтрофілів; противірусна й антипроліферативна активність
Фактори некрозу пухлин (TNF)
(a-TNF-кахексин	Моноцити, макрофаги тощо	Вплив на синтез цитокінів, головним чином через активування макрофагів; синергічна дія з епідермальним фактором росту та фактором росту тромбоцитів; стимуляція проліферації клітин ендотелію фібробластів, лімфоцитів; участь у запалених реакціях; індукція апоптозу пухлинних клітин; виявляє цитотоксичний ефект на інфіковані вірусами і паразитами клітининейтрофілів.
b-TNF	Лімфоцити	Цитотоксичні властивості стосовно деяких клітин.

Колонієстимулюючі фактори (КСФ) — цитокіни, що стимулюють ріст кровотворних клітин (гранулоцитів, моноцитів, попередників еритроїдних клітин). Вони продукуються Т-лімфоцитами, макрофагами, моноцитами, ендотеліальними клітинами.

Трансформуючі фактори росту (ТФР) — білки, що продукуються різними класами лімфоцитів, тромбоцитами, плацентою, деякими пухлинами. Вони стимулюють процеси проліферації фібробластів, синтезу колагену та фібронектину, беруть участь в ангіогенезі. загоюванні ран. Разом із цим, ТФР пригнічують проліферацію Т- та В-лімфоцитів, активність цитотоксичних та кіперних клітин.

Слід зазначити, що активовані лімфоцити та інші імунокомпетентні клітини синтезують пептидні фактори росту, зокрема епідермальний (ЕФР), нервовий (ФРН), а також соматомедини (інсуліноподібні фактори росту ІФР-1 та ІФР-2), і різні білково-поліпептидні гормони, що свідчить про надзвичайно важливу роль імунної системи в регуляції процесів росту, проліферації та клітинного диференціювання.

Введення цитокінів у організм підвищує кількість циркулюючих лейкоцитів і температуру тіла, зумовлює метаболічні зрушення та низку інших процесів. Лікарські препарати на основі цитокінів знайшли застосування в терапії низки захворювань (наприклад, у лікуванні хворих на злоякісні новоутворення, аплазію кровотворення, різноманітні видіи імунопатології). Так, наприклад, введення препарату ІL-2 при інфекційних захворюваннях відновлює здатність імунної системи адекватно здійснювати регуляторні та захисні функції (пероральне введення рекомбінантного інтерлейкіну-2 при гострих кишкових інфекціях і місцеве використання при хламідіозі та герпесі демонструє позитивні наслідки).

12.8.2.1. Молекулярні механізми противірусної дії інтерферонів. 1. Зв'язування інтерферонів із рецепторами клітин-мішеней. Інтерферони, які секретуються в зовнішньоклітинне середовище клітинами-продуцентами, взаємодіють із специфічними рецепторами на мембранах чутливих клітин, що є передумовою генерування хімічного сигналу та його трансмембранної передачі.

2. Активація внутрішньоклітинної 2’,5'-олігоаденілатсинтетази. Хімічний сигнал за допомогою внутрішньоклітинних месенджерів досягає геному зараженої вірусом клітини й індукує синтез ферменту, який утворює з молекул АТФ 2',5'-олігоаденілову кислоту (2',5'-оліго-А-синтетази). 2',5'-олігоаденілат є активатором РНКази І, яка розщеплює односпіральні вірусні РНК (мРНК) та рибосомальні РНК, що необхідні для трансляції вірусних білків.

3. Активація внутрішньоклітинних протеїнкіназ. Трансмембранний хімічний сигнал, генерований інтерфероном, спричиняє також активацію протеїнкінази, що фосфорилює білковий фактор ініціації трансляції IF-2. Фосфорилювання фактора ініціації IF-2 призводить до його інактивації та блоку рибосомального синтезу вірусних білків.

12.8.3. Біохімічні компоненти системи комплементу. Cистема комплементу – одна з найважливіших складових природженого імунітету. Її компоненти включаються в низку процесів, спрямованих на забезпечення нормального розвитку та функціонування імунної системи: антибактеріальний захист, фагоцитоз, виведення імунних комплексів, контроль запалення, хемотаксис лейкоцитів, участь в автоімунних процесах і реакціях гіперчутливості. За хімічною природою ця система належить до термолабільних сироваткових білків, які становлять 5 – 10 % від загальної кількості білків плазми крові. Вони синтезуються здебільшого в печінці та мігрують у комплексі з -, - і -глобулінами. Для позначення всіх компонентів комплементу (інгібіторів, регуляторів і рецепторів) запроваджена єдина класифікація. Дев’ять основних білків комплементу позначені літерою «С» (від англ. Complement) і цифрою (С1 – С9; причому С1 складається з трьох білків: С1q, C1r і С1s), а пептиди, що від них відщеплюються літерою «b» (основний, має два центри зв’язування: один для з’єднання з рецептором на клітинній мембрані, інший володіє активністю фермента для розщеплення наступного компонента) і «a» (мінорний, забезпечує хемотаксис і слугує медіатором запалення). Інактивовані компоненти мають префікс «і». Компоненти формують активні ферменти, для позначення яких використовують риску над назвою фактора.

Активація системи комплементу реалізується за одним з механізмів: класичним, альтернативним чи лектиновим (рис.13.16).

Класичний шлях запускається імунними комплексами (аг-ат), на яких агреговані IgM або IgG. Процес розпочинається зі зв’язування Са²⁺-залежного компонента С1q з молекулою імуноглобуліну, що сприяє почерговому активуванню C1r і С1s. Останній розщеплює компонент С4 на дві частини (С4а і С4b), з яких перша деградує, а друга утворює комплекс з С1. далі відбувається розщеплення компонента С2 на активний фрагмент С2а (конвертазу) і залишок С2b, який деградує. Утворений комплекс С1 С4b С2а приєднує компонент С3, який теж розпадається на С3а (сприяє вивільненню гістаміну з гранул різних клітин) і С3b. Так утворюється асоціат С1 С4b С2а С3b з протезною активністю, в якому С3b може взаємодіяти з мембраною мікроорганізу. Така взаємодія викликає приєднання лейкоцитів і фагоцитоз. Далі відбувається зв’язування С5, який розпадається на анафілаксин С5а і приєднувану частину С5b. Після послідовного зв’язування С6 і С7 утворюється комплекс С5b,6,7, який послідовно асоціюється з С8 і С9 і вбудовується в ліпідний шар мембрани мікроорганізму, викликаючи її локальне ушкодження та порушення осмотичної рівноваги, що призводить до загибелі клітини.

Альернативний шлях ініціюють полісахариди мембран бактерій, дріжджів, рослин. Він розпочинається з С3 компонента комплементу. необхідною за цих умов є участь білків пропердинової ситеми, яка складається з білка пропердину, збагаченого гліцином фактора В і протеази D. У результаті низки біохімічних перетворень утворюється комплекс пропердину, С3b і фактора В, який являє собою С3-конвертазу і послідовно зв’язує С5 – С9, як описано в класичному шляху.

Лектиновий шлях системи комплементу здійснюється через лектин. Активування розпочинається з взаємодії останнього з манозною групою, яка входить до складу полісахаридів мембрани мікроорганізму з подальшою активацією серинових протеїназ і залученням компонентів класичного каскаду.

Система комплементу бере участь не лише в реалізації імунної відповіді, їй також належить провідна роль у розвитку таких імунопатологічних реакцій, як набряк Квінке (C2b), анафілаксія (С3а), автоімунні захворювання.