Микра / Зачеты / 1 / 5

5.7 Серотерапия: препараты, их получение, нормальный человеческий иммуноглобулин. Осложнения после применения чужеродного белка (вакцинального, сывороточного)

Серотерапия (СТ) (от лат. serum – сыворотка и терапия) – метод лечения заболеваний (преимущественно инфекционных) при помощи иммунных сывороток или выделенных из них иммуноглобулинов (или гамма-глобулинов).

Препараты для серотерапии и их получение:

• антимикробные сыворотки (противодифтерийная, противоботулиническая, противостолбнячная, антигангренозная, антистафилококковая) обезвреживают бактерии и вирусы. Получают путем многократной иммунизации вакциной;

• антитоксические сыворотки (противодифтерийная, противостолбнячная, противогангренозная, противоботулиническая). Получают путем гипериммунизации лошадей соответствующим анатоксином. Нейтрализуют бактериальные экзотоксины;

• гомологич­ные (аллогенные) сыворотки получают от иммунизированных людей, донорской плацентарной или обортной крови. Процесс гипериммуниза­ции включает многократное введение антигена с определенной перио­дичностью и в возрастающих количествах;

• иммуноглобулины – гамма-глобулиновая фракция иммунных сыво­роток, содержащая готовые антитела. Их получают из донорской (плацентарной обортной) крови – иммуноглобулин человеческий нормальный.

• гипериммунные иммуноглобулины целенаправленного действия получают из сыворотки крови специально иммунизированных доноров; содержат высокий титр антител к соответствующим возбудителям.

• нативная плазма крови (свежая и криоконсервированная) может быть использована для заместительной терапии; содержит весь спектр иммуноглобулинов. В результате иммунизации доноров плазмы получают высокоэффективные препараты направленного действия, например антисинегнойную, антипротейную плазму.

Возможные осложнения после применения чужеродного белка (вакцинального, сывороточного):

• аллергические реакции I типа (вплоть до анафилактического шока);

• аллергические реакции III типа – иммунокомплексные реакции (сывороточная болезнь).

Правила применения вакцин и лечебно-профилактических сывороток. Иммуномодуляторы

Вакцины массового применения допускаются в практику лишь при условии, что к ним имеется небольшое число противопоказаний, т.е. состояний, резко повышающих риск развития реакций и осложнений.

Противопоказания к прививкам деляться на: постоянные; относительные (временные); ложные.

Постоянные противопоказания к прививкам:

• сильная реакция (температуры выше 40 градусов, в месте введения вакцины – отек, гиперемия > 8 см в диаметре) или осложнение на предыдущую дозу (реакция анафилактического шока, коллапс, энцефалит и энцефалопатия, нефебрильные судороги);

• иммунодефицитное состояние (первичное). Противопоказаны вакцины: БЦЖ, ОПВ, коревая, паротитная, краснушная;

• злокачественные новообразования. Противопоказаны вакцины: БЦЖ, ОПВ, АКДС, коревая, паротитная, краснушная;

• беременность. Противопоказаны все живые вакцины.

Относительные (временные) противопоказания к вакцинации. Для обеспечения максимальной безопасности вакцины не должны вводиться пациентам, состояние или болезнь которых может быть значительно усилено негативным действием этих препаратов в случае:

• острого заболевания. При наличии эпидпоказаний детей прививают и в момент острого заболевания;

• обострение хронического заболевания;

• введения иммуноглобулинов, переливания плазмы, крови;

• проведение иммуносупрессивной терапии.

Ложные противопоказания к проведению прививок:

• острое заболевание легкой степени тяжести, без температуры;

• недоношенность. Исключение состовляет вакцинация БЦЖ, в случае, если ребенок родился с весом менее 2000 грамм;

• недостаточность питания, анемия;

• дисбактериоз;

• стабильные неврологические состояния (синдром Дауна и другие хромосомные заболевания, ДЦП, акушерские параличи и парезы, последствия травм и острых заболеваний);

• аллергия, астма, экзема, другие атопические проявления;

• врожденные пороки развития и др.

При использовании лечебно-профилактических сывороток для профилактики анафилактического шока вводят сыворотки после обязательного предварительного контроля на чувствительность к лошадиному белку. Контроль проводят путем пос­тановки внутрикожной пробы с лошадиной сывороткой в разведении 1:100 в объеме 0,1 мл. Результат учитывают через 20-30 минут. При отсутствии выраженной кожной реакции вводят необходимую дозу сы­воротки. Для профилактики сывороточной болезни используют кон­центрированные высокоочищенные фракционированные сыворотки или иммуноглобулины.

Иммуномодуляторы – природные или синтетические вещества, способные оказывать регулирующее действие на иммунную систему. По характеру их влияния на иммунную систему их подразделяют на иммуностимулирующие и иммуносуспрессивные.

Активность иммуностимуляторов обусловлена способностью воздействовать на метаболизм клеток и тканей организма, активировать иммунокомпетентные клетки.

К иммуностимуляторам относятся: препараты тимуса; интерлейкины; интерфероны; индукторы интерферонов; биологически активные пептиды; полисахариды некоторых грибов; лечебные вакцины; пробиотические микроорганизмы (бифидо- и лактобактерии) –восстановлению и поддержанию баланса нормальной микробиоты организма

Основные группы иммуносупрессоров:

• это гормональные препараты;

• цитостатические средства;

• антилимфоцитарные и анти-резус иммуноглобулины;

• моноклональные антитела против определенных рецепторов лимфоцитов;

• некоторые антибиотики (циклоспорин, рапамицин и др.).

Их иммуносупрессорная активность связана со способностью угнетать гемопоэз, взаимодействовать с белками, участвующими в иммунном ответе, ингибировать синтез нуклеотидов, индуцировать апоптоз лимфоцитов и др.

Клиническая иммунология — это:

• раздел иммунологии, который занимается разработкой и применением методов оценки иммунного статуса организма человека;

• раздел медицины, изучающий патологию человека в контексте нарушения функций иммунной системы.

Иммунный статус:

• структурное и функциональное состояние иммунной системы индивидуума, определяемой комплексом клинических и лабораторных иммунологических показателей;

• характеризует способность организма данного индивидуума к иммунному ответу на определенный антиген в данный момент времени.

Факторы, влияющие на иммунный статус:

• климатогеографические,

• социальные,

• производственные,

• экологические,

• медицинские.

Методы оценки иммунного статуса

1. данные клинического обследования:

• жалобы пациента

• анамнез

• клиническое состояние

• общий анализ крови (общее число лимфоцитов и фагоцитов)

2. состояние факторов неспецифической резистентности:

• функциональная активность фагоцитов

• оценка системы комплемента (СН50)

• содержание интерферона и лизоцима (при необходимости)

2. показатели гуморального иммунитета:

• содержание Ig различных классов в сыворотке крови (радиальная иммунодиффузия по Манчини)

• титр специфических антител (серологические реакции)

• катаболизм Ig (радионуклидный метод)

• количество В-лимфоцитов в периферической крови (кластерный анализ, т.е. выявление специфических CD-молекул с помощью моноклональных антител)

• бласттрансформация В-лимфоцитов (ответ на стимуляцию В-клеток митогенами, например ЛПС)

4. показатели клеточного иммунитета:

• число Т-лимфоцитов

• количество субпопуляций Т-лимфоцитов

• бласттрансформация Т-лимфоцитов (ответ на стимуляцию Т-клеток митогенами — конканавалином А или фитогемагглютинином)

• уровень гормонов тимуса и цитокинов, секретируемых Т-лимфоцитами (ИФА с моноклональными антителами)

• результаты дополнительных тестов:

• бактерицидность сыворотки крови

• количество С3 и С4 компонентов

• содержание CRP в сыворотке крови

• содержание в сыворотке крови ревматоидного фактора и других аутоантител

• другие показатели.

Первый этап — клинический, ориентировочный, включает:

• иммунологический анамнез;

• клинический анализ крови;

• выявление микробоносительства.

Второй этап — проводится в иммунологической лаборатории, включает:

Тесты первого уровня - выявляют дефект иммунной системы:

• количество ИКК и иммуноглобулинов;

• оценка фагоцитоза.

Тесты второго уровня - уточняют характер дефекта, выявленного тестами первого уровня:

• функциональная активность ИКК;

• количество субпопуляций Т-лимфоцитов;

• циркулирующие иммунные комплексы;

• IgE.

Общие правила оценки иммунограмм

• индивидуальность;

• комплексность;

• значительные (не менее, чем на 2040% от нормы) сдвиги показателей;

• соотношение показателей друг с другом.

Особенности иммунитета новорожденного

1. Система комплемента

• низкая опсоническая активность крови;

• содержание С1-С4 » в 2 раза ниже, чем у взрослых;

• ослаблена активация, особенно альтернативного пути.

2. Фагоцитоз

• часто незавершенный;

• ослаблен хемотаксис фагоцитов.

3. Иммунокомпетентные клетки (ИКК) новорожденных

• снижена реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ);

• снижена активность цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) и NK-клеток;

• кожные пробы ГЗТ отрицательны.

Снижена продукция цитокинов и интерферонов.

Иммунитет при старении

• инволюция тимуса начинается уже в период полового созревания;

• снижение выработки тимических гормонов;

• замедление созревания Т-лимфоцитов;

• снижение общего количество и функциональной активности Т-лимфоцитов;

• снижение клеточного (ГЗТ) иммунитета + умеренное снижение гуморального иммунитета + аутоиммунные расстройства.

Иммунологическая толерантность

Представляет особую форму иммунного ответа. Характеризуется запретом на образование клеток-эффекторов против данного антигена (в том числе собственного). Запрет налагают Т- и В-супрессоры.

Причины развития толерантности к тканям плода:

• клетки трофобласта плода содержат мало антигенов МНС;

• плацентарный барьер;

• синтез факторов подавления реакции отторжения плацентой и тканями плода (a-фетопротеин, уромодулин, эстрогены, прогестерон, простагландины);

• Т-лимфоциты плода оказывают супрессорное действие на цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) матери.

Для иммунологической толерантности характерны:

• развитие ее индуцируется только веществами антигенной природы;

• толерантность иммунологически специфична ( она проявляется только в отношении антигена, индуцировавшего ее развитие);

• искусственно полученная толерантность имеет разную степень проявления и разную продолжительность. Это зависит от периода жизни, от характера антигена и его дозы, от состояния организма.

Антигены, вызывающие иммунологическую толерантность называют толерогенами. Толерогенами могут быть все антигены, но наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.

Иммунологическую толерантность классифицируют:

• по происхождению;

• по степени распространения на эпитопы толерогена;

• по дозе толерогена, вызывающей состояние толерантности.

По происхождению:

• врожденная иммунологическая толерантность ― развивается на аутоантигены;

• приобретенная иммунологическая толерантность:

• активная: развивается на введение толерогена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения;

• пассивная: развивается на введение веществ, снижающих активность ИКК (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики, другие вещества).

По степени распространенности:

• поливалентная иммунологическая толерантность ― на все эпитопы толерогена ;

• моновалентная иммунологическая толерантность (расщепленная) ― на часть эпитопов толерогена.

По дозе толерогена:

• толерантность высокой дозы (введение больших количеств высококонцентрированного антигена, прямая зависимость доза/действие);

• толерантность низкой дозы (введение очень малого количества высокогомогенного молекулярного антигена, обратная зависимость доза/действие).

Причины и механизмы развития толерантности:

1. блокада пролиферации и активности эффекторных клеток;

2. удаление из организма антиген специфических клонов ИКК (из-за запуска апоптоза);

3. ускоренная инактивация антигена антителами и выведение его из организма.

Искусственная отмена состояния иммунологической толерантности

• переключение направленности иммунного ответа ― иммунизация модифицированным антигеном;

• удаление толерогена (введение специфических антител).

Использование феномена иммунологической толерантности для решения медицинских проблем:

• пересадка органов и тканей,

• подавление аутоиммунных реакций,

• лечение аллергий,

• лечение других иммунопатологических состояний.

Трансплантационный иммунитет — отторжение трансплантата, генетически отличающегося от хозяина. Отторжение чужеродных тканей и органов является следствием распознавания их антигенов иммунными механизмами хозяина.

Механизмы:

1. клеточный (основной) ―Т-лимфоциты;

2. гуморальный ― аллоантитела.

Гуморальный трансплантационный иммунитет

Сверхострое (в течение нескольких минут) отторжение — при переливании крови реципиентам, сенсибилизированным предыдущим переливанием (у них Ig уже есть).

Острое отторжение (через 11 суток) - аллергическая реакция II типа.

Клеточный трансплантационный иммунитет

• Т-эффекторы ГЗТ ― синтез лимфокинов, активация фагоцитов.

• Т-киллеры оказывают прямое токсическое действие результат - тромбоз сосудов трансплантанта с последующей его ишемией.

Типы трансплантатов

• аутотрансплантат — собственная ткань донора, пересаженная ему же;

• изотрансплантат — ткань, пересаженная однояйцевому близнецу;

• аллотрансплантат — орган или ткань, пересаженная индивидууму того же вида;

• ксенотрансплантат — орган или ткань, пересаженная представителю другого вида.

Методы подавления трансплантационного иммунитета:

• подбор доноров по системе МНС-антигенов;

• применение иммунодепрессантов (но в этом случае создаются условия для развития эндогенных и экзогенных инфекций);

• создание толерантности (пока только в эксперименте).

Противоопухолевый иммунитет

Опухолевые антигены:

• опухолево-эмбриональные антигены, характерны для эмбриональных и опухолевых клеток;

• антигены, индуцированные химическими канцерогенами, идентичны для всех клеток конкретной опухоли;

• антигены, индуцированные ДНК-содержащими вирусами;

• антигены, индуцированные РНК-содержащими вирусами.

Схема эффекторного звена противоопухолевого иммунитета

Противоопухолевый иммунитет обеспечивается:

1. факторами неспецифической резистентности;

2. факторами клеточного иммунитета;

3. факторами гуморального иммунитета.

Факторы неспецифической резистентности:

• макрофаги;

• NK-клетки.

Клеточный противоопухолевый иммунитет:

• К-клетки;

• Т-киллеры.

Гуморальный противоопухолевый иммунитет:

• цитотоксические антитела против антигенов опухолевых клеток.

Механизмы «ускользания» опухолевых клеток от иммунного надзора:

• иммунная толерантность (опухоли мозга);

• иммунный отбор (клетки опухоли, утратившие свои Аг);

• антигенная модуляция ( изменение структуры опухолевых Аг);

• иммуносупрессия.

Недостаточность фагоцитоза

Основные причины развития:

• снижение числа фагоцитов;

• функциональная неполноценность фагоцитов.

Клинические проявления:

• хронические гранулематозные заболевания

• синдром Шедьяка-Хигаси (частые бактериальные и вирусные кишечные заболевания, альбинизм, нейропатия)

• синдром Йова (частые стафилококковые инфекции, кандидоз, грубые черты лица)

Болезни системы комплемента

Дефектный компонент	Характер нарушений	Клинические проявления
C1r,C1q,C2	Нарушение элиминации ИК	Васкулиты, волчаночно-подобный синдром
С4	Нарушение элиминации ИК	СКВ, синдром Шенгрена, болезнь Шенляйна-Геноха
С3	Нарушение опсонизации	Рецидивирующие гнойные инфекции
С5-С9	Нарушение образования МАК	Рецидивирующие Гр-кокковые, вирусные инфекции, ревматические болезни

Недостаточность гуморального иммунитета

Основные причины развития: нарушение синтеза Ig; ускоренный распад Ig.

Клинические проявления:

• дисгаммаглобулинемия — селективный дефицит одного или нескольких классов Ig, чаще IgA;

• общий вариабельный иммунодефицит;

• агаммаглобулинемия Брутона отсутствие или резкое снижение Ig всех классов.

Недостаточность клеточного иммунитета

Основные причины развития:

• нарушение функциональной активности Т-клеток (часто присоединяются нарушения В-системы);

• снижение количества Т-клеток (СПИД).

Клинические проявления:

• микозы, рецидивирующие вирусные и бактериальные инфекции;

• осложнения после применения живых вакцин (полиомиелитной, БЦЖ).

Комбинированные нарушения

Основные причины развития: Нарушения функций центральных органов иммунной системы, ведущая роль — дефект Т-клеток

Клинические проявления: предрасположенность к инфекционным болезням — сепсис, пневмония, диарея, начинающиеся в 3 мес., задержка роста, тяжелые оппортунистические инфекции.