1.4. Биотрансформация лекарств

Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность.

Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода - оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот.

Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы. Классификация ферментов CYP-450 базируется на особенностях структуры: если совпадают 40-55% аминокислот, ферменты относят к одной группе, если больше 55% - к одной подгруппы. Выделяют четыре типа ферментов CYP-450:

• Группа 1: CYP1A

• Группа 2: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E

• Группа 3: CYP3A

• Группа 4:CYP4A

По этой классификации ясно, что семьи CYP1, CYP3 и CYP4 имеют по одной группе и CYP2 имеет пять групп. Ниже приведены наиболее важные представители подгрупп:

• Подгруппа CYP1A: CYP1A1, CYP1A2

• Подгруппа CYP2A: CYP2A1, CYP2A5, CYP2A6

• Подгруппа CYP2B: CYP2B1, CYP2B2, CYP2B6

• Подгруппа CYP2C: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19

• Подгруппа CYP2D: CYP2D6, CYP2E1

• Подгруппа CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7

• Подгруппа CYP4A: CYP4A9, CYP4A11

CYP3A4 участвует в биотрансформации большинства лекарств, большое его количество находится за пределами печени. Повышение метаболизма за счет CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте может быть причиной снижения биодоступности многих ликив.

Гидролазы катализируют гидролитическое расщепление и называются соответственно типу связи, который разрывается.

Лиазы отщепляют группы от молекулы субстрата негидролитично. Они также образуют двойные связи или присоединяют группы по двойных свіязям. Они могут отщеплять СО₂, _Н2О, NH₃ и более сложные группы.

Трансферазы переносят группы атомов с помощью специфических переносчиков, которые действуют как коферменты. Они играют роль в биохимических превращениях и могут переносить метильные, карбоксильные, амино-, сульфо-, формильные или фосфорильные группы. Основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных препаратов, является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника и легкие.

Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.

Поскольку лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая - с высоким печеночным клиренсом, вторая - с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток.

Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты.

На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы - возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания.

Как известно, у плода и новорожденного в печени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше ретикулоэндотелиальных клеток, поэтому печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает ее в своих клетках. В печени плода и новорожденного отмечается меньшая активность окислительных ферментов, чем у взрослого человека. В связи с этим в I фазе образуется меньше гидроксилированных метаболитов и появляются они с меньшей скоростью, что задерживает инактивацию путем образования парных эфиров. Активность глюкуронидазнои системы, приводящей к образованию глюкуронидов, развита недостаточно не только у младенцев, но и у детей до 12 лет. Поэтому у детей значительно медленнее метаболизируются бутамид, амидопирин, диазепам, левомицетин. Вместе с тем у них в печени могут образовываться необычные метаболиты, которые в норме не обнаруживаются у взрослых. Сульфатов (ацетиламинофена и др.) у новорожденных образуется достаточно, но в процес се постнатальной жизни процесс глюкуронизации становится ведущим.

В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях.

Во время беременности снижается метаболизм ЛВ в организме человека. Снижение активности оксидаз и глюкуронилтрансферазы может быть обусловлено высоким уровнем гормонов при беременности, а именно: прегнандиола, прогестерона и эстрогенов, являющихся субстратами для указанных ферментов и способных угнетать метаболизм эндогенных веществ.

Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом.

К настоящему времени установлен ряд наследственных генетических дефектов обмена, приводящих к атипичным реакциям на некоторые лекарственные препараты, изучением которых занимается наука фармакогенетика.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) относится к наиболее распространенным фармакогенетическим дефектам. Носителями такого генетического дефекта является не менее 200 млн. человек, чаще всего он встречается у жителей Средиземноморья. Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (т.е. гемолитическим кризам). Поэтому при назначении таких препаратов, как салицилаты, нитрофураны, сульфаниламиды, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, нитраты, левомицетин, фенацетин, нужна определенная осторожность. Недостаточность ацетилтрансферазы. Было обнаружено, что переносимость тубазида больными неодинакова, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боли за грудиной, полиневрит. Это явление имеет место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид - ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Указанный фермент ацетилует также сульфаниламиды, новокаинамид.

Недостаточность глюкуронилтрансферазы. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкуронил ¬ трансферазы - фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко пониженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены.

Другие наследственные нарушения биотрансформации лекарств включают недостаточность редуктазы метгемоглобина, каталазы, бутирилхолинестеразы, оксидаз.