Новая папка (2)_1 / 11

При дальнейшем развитии заболевания в процесс вовлекается костная ткань, в частности, гpудная клетка, кости чеpепа, конечностей и позвоночника. Типичные костные деформации при рахите:

Х-обpазные, или О-обpазные ноги;

дефоpмация костей таза у девочек, котоpая в дальнейшем может служить препятствием для ноpмальных pодов;

«олимпийский лоб» — разросшиеся теменные и лобные бугры вследствие размягчения и податливости костей черепа. Голова пpиобpетает «кубическую» фоpму, чеpеп становится непpопоpционально большим; pахитические «чётки» — утолщения pёбеp в местах пеpехода костной ткани в хpящевую;

вдавление нижней части гpудины («гpудь сапожника»). Пpи тяжёлом pахите наблюдается выпячивание гpудины (так называемая «куpиная гpудь»).

При дальнейшем развитии болезнь может затрагивать и внутренние органы (печень, селезенку и т.д.). При этом могут отмечаться:

частые сpыгивания и pвота; боли в животе;

поносы или наобоpот, запоpы; увеличение pазмеpов печени;

бледность кожи, возникающая вследствие анемии.

Рахит нередко ведет к задеpжке pазвития гpудных детей. Дети позже начинают удеpживать головку, сидеть, самостоятельно стоять, ползать и ходить. В некотоpых случаях, когда pахит pазвивается после годовалого возpаста, pебёнок может пеpестать ходить.

Рахит ни в коем случае нельзя запускать — если заболевание зашло достаточно далеко, то последствия останутся на всю жизнь. Эта болезнь может способствовать развитию сколиоза, плоскостопия, деформации таза («плоский таз»), Х— или О-образных ног. В школьном возрасте может развиться близорукость.

Витамин D

Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе — 1,25(OH)2D3, холекальциферол и эргокальциферол. 1,25(OH)2D3 (1,25-дигидроксивитамин D3, кальцитриол) образуется из холекальциферола (витамина D3) или эргокальциферола (витамина D2). Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а эргокальциферол поступает только с пищей.

А. Холекальциферол и эргокальциферол

1.Предшественник холекальциферола — превитамин D3 — синтезируется в эпидермисе из провитамина D3 (7-дегидрохолестерина) под действием ультрафиолетового облучения. Превитамин D3 превращается в холекальциферол путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком и в таком виде поступает в кровь и переносится в печень. Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные холекальциферола и эргокальциферола, в том числе 1,25(OH)2D3. Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке.

2.Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола

— хлеб и молоко. Эргокальциферол, всосавшийся в кишечнике, переносится в печень витамин-D- связывающим белком.

3.Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности — к молоку и крупам.

4.С диагностическими целями обычно определяют суммарное содержание холекальциферола и эргокальциферола и их производных в сыворотке, но можно измерять концентрации каждого вещества по отдельности. Суммарная концентрация холекальциферола и эргокальциферола в сыворотке обычно составляет 1—2 нг/мл.

5.Холекальциферол и эргокальциферол гормонально-неактивны.

Б. 25(OH)D3. В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D3 (25-гидроксивитамин D3, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(OH)D3 — это основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по концентрации 25(OH)D3 можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. В норме концентрация 25(OH)D3 в сыворотке составляет 15—60 нг/мл. Надо учитывать, что уровень 25(OH)D3 максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная активность 25(OH)D3 в 10—100 раз ниже активности 1,25(OH)2D3.

В. 1,25(OH)2D3. Образовавшийся в печени 25(OH)D3 в комплексе с витамин-D-связывающим белком поступает в кровь и переносится к почкам. В клетках проксимальных извитых канальцев 25(OH)D3 подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются гормонально-активная форма витамина D — 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) либо гормонально-неактивная форма — 24,25(OH)2D3 (24,25дигидроксивитамин D3). Обе реакции катализируются митохондриальным ферментом 1альфа-гидроксилазой.

1.Регуляция синтеза. Скорость образования 1,25(OH)2D3 зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ и, возможно, других гормонов — кальцитонина, эстрогенов, СТГ, инсулина. ПТГ непосредственно стимулирует синтез 1,25(OH)2D3, активируя 1альфагидроксилазу. Синтез 1,25(OH)2D3 усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез 1,25(OH)2D3 опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии — подавляется.

2.Физиологическая роль. Как и ПТГ, 1,25(OH)2D3 регулирует перестройку костной ткани. 1,25(OH)2D3 — это главный стимулятор всасывания кальция в кишечнике. Благодаря действию 1,25(OH)2D3 концентрация Ca2+ во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани. При дефиците 1,25(OH)2D3 нарушается образование аморфного фосфата кальция и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к рахиту или остеомаляции. Недавно было установлено, что 1,25(OH)2D3 усиливает резорбцию костной ткани. В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что 1,25(OH)2D3 подавляет секрецию ПТГ.

3.Роль 24,25(OH)2D3 окончательно не выяснена. Считается, что образование 24,25(OH)2D3 — это главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D, поскольку 24,25(OH)2D3 превращается в водорастворимую кальцитроевую кислоту. Вероятно также, что при нарушении синтеза 1,25(OH)2D3 (т. е. при нарушении 1-гидроксилирования) происходит «переключение» метаболизма 25(OH)D3: он превращается преимущественно в 24,25(OH)2D3, а не в 1,25(OH)2D3. Кроме того, показано, что 24,25(OH)2D3 участвует в перестройке кости.

Г. Рецепторы 1,25(OH)2D3, 25(OH)D3 и 24,25(OH)2D3 обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. По-видимому, роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во внеклеточной жидкости.

16. Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Химическая природа. Биологическая роль. Изменения метаболизма при гипо- и гиперкортицизме. Биохимическая интеграция организма.

В коре надпочечников синтезируется более 40 различных стероидов, различающихся по структуре и биологической активности. Биологически активные кортикостероиды объединяют в 3 основные класса в зависимости от их преобладающего действия.

Глюкокортикоиды, С21-стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный - стимуляция глюконеогенеза (см. раздел 7). Основной глюкокортикоид человека - кор-тизол.

Минералокортикоиды, С21-стероиды, необходимы для поддержания уровня Na+ и К+. Самый активный гормон этого класса - альдостерон (см. ниже подраздел VI).

Биологические функции кортикостероидов отличаются широким спектром влияний на процессы метаболизма и подробно рассматриваются в соответствующих разделах.

Важнейший фактор в механизме действия кортикостеровдов - взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клетки или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортико-стероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью координированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот - субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, триптофанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза - фосфоенолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина (см. ниже подраздел V). У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

При высокой концентрации глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих

лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления - простагландинов и лейкотриенов (см. раздел 8).

Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибро-бластов, а также синтез коллагена и фибронектина (см. раздел 15). Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют кате-холамины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

Минералокортикоиды стимулируют реабсорбцию Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Кроме того, они способствуют секреции К+, NH4+ в почках, а также в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах. В организме человека альдостерон - наиболее активный минералокортикоид.

. Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции коры надпочечников

Заболевания коры надпочечников могут проявиться симптомами как гипо-, так и гиперпродукции гормонов.

Большинство клинических проявлений надпочечниковой недостаточности обусловлено дефицитом глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

Острая надпочечниковая недостаточность представляет большую угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Она проявляется сосудистым коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания. Такое состояние возникает вследствие нарушения обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na+ и Сl- с мочой, обезвоживанию за счёт потери внеклеточной жидкости, повышению уровня К+ в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и клетках, в результате чего может нарушаться сократительная способность миокарда. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.

Острая недостаточность функции коры надпочечников может быть следствием декомпенсации хронических заболеваний, а также развивается у больных, лечившихся длительное время глюкокортикоидными препаратами по поводу неэндокринных заболеваний, например инфекционно-аллергических заболеваний.

В результате длительного приёма глюкокортикоидов подавляется функция гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы и развивается атрофия клеток коры надпочечников. Резкая отмена гормональных препаратов может сопровождаться острой надпочечниковой недостаточностью (так называемый синдром "отмены").

Первичная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона) развивается в результате поражения коры надпочечников туберкулёзным или аутоиммунным процессом. Основные клинические проявления выражаются в снижении массы тела, общей слабости, снижении аппетита, тошноте, рвоте, снижении АД и типичной для первичной надпочечниковой недостаточности гиперпигментацйи кожи ("бронзовая болезнь") . Причина гиперпигментации - повышение продукции ПОМК - предшественника АКТГ и меланоцитстимулирующего гормона.

Вторичная недостаточность надпочечников может развиться при дефиците АКТГ, что, в свою очередь, может быть следствием опухоли или инфекционного поражения гипофиза. При вторичной недостаточности надпочечников, в отличие от болезни Аддисона, отсутствует гиперпигментация.

При врождённой гиперплазии надпочечников нарушается синтез кортизола. В 95% случаев при этой патологии обнаруживается дефект 21-гидроксилазы (реже 11-гидроксилазы). Снижение продукции кортизола сопровождается увеличением секреции АКТГ, накоплением промежуточных продуктов синтеза кортикостероидов, в частности, предшественников андрогенов.

Избыток андрогенов ведёт к усилению роста тела, раннему половому созреванию у мальчиков и развитию мужских половых признаков у девочек (адреногенитальный синдром).

При частичной недостаточности 21-гидроксилазы у женщин может нарушаться менструальный цикл.

Гиперпродукция глюкокортикоидов (гиперкортицизм) может быть следствием повышения уровня АКТГ при опухолях гипофиза (болезнь Иценко-Кушинга) и опухолях других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников (синдром Иценко-Кушинга).

При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза ("стероидный диабет"), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира ("лунообразное лицо", выступающий живот). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокортикоида дексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ.

17. Регуляция водно-солевого обмена. Строение и функции альдостерона и вазопрессина. Система ренин-ангиотензин и вазопрессин. Ангиотензин-превращающий фермент. Биохимические механизмы возникновения гипертонии, отеков, дегидратации. Антидиуретический гормон

Антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин - пептид с молекулярной массой около 1100 Д, содержащий 9 аминокислот, соединённых одним дисульфидным мостиком.

1. Синтез и секреция антидиуретического гормона

АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса в виде предшественника препрогормона, который поступает в аппарат Гольджи и превращается в прогормон. В составе нейросекреторных гранул прогормон переносится в нервные окончания задней доли гипофиза (нейрогипофиз). Во время транспорта гранул происходит процессинг прогормона, в результате чего он расщепляется на зрелый гормон и транспортный белок - нейрофизин. Гранулы, содержащие зрелый антидиуретический гормон и нейрофизин, хранятся в терминальных расширениях аксонов в задней доле гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции.

Стимулом, вызывающим секрецию АДГ, служит повышение концентрации ионов натрия и увеличение осмотического давления внеклеточной жидкости. При недостаточном потреблении воды, сильном потоотделении или после приёма большого количества соли осморецепторы гипоталамуса, чувствительные к колебаниям осмолярности, регистрируют повышение осмотического давления крови. Возникают нервные импульсы, которые передаются в заднюю долю гипофиза и вызывают высвобождение АДГ. Секреция АДГ происходит также в ответ на сигналы от барорецепторов предсердий. Изменение осмолярности всего на 1% приводит к заметным изменениям секреции АДГ.

2. Механизм действия

Для АДГ существуют 2 типа рецепторов: V1 и V2. Рецепторы V2, опосредующие главный физиологический эффект гормона, обнаружены на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек и дистальных канальцев - наиболее важных клеток-мишеней для АДГ, которые относительно непроницаемы для молекул

воды. В отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки (норма 1,0-1,5 л в сутки). Связывание АДГ с V2 (рис. 11-32) стимулирует аденилатциклазную систему и активацию протеинкиназы А. В свою очередь, протеинкиназа А фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена мембранного белка - аквапорина-2. Аквапорин-2 перемещается к апикальной мембране собирательных канальцев и встраивается в неё, образуя водные каналы. Это обеспечивает избирательную проницаемость мембраны клеток для воды, которые свободно диффундируют в клетки почечных канальцев и затем поступают в интерстициальное пространство. Поскольку в результате происходит реабсорбция воды из почечных канальцев и экскреция малого объёма высококонцентрированной мочи (антидиурез), гормон называют антидиуретическим гормоном.

Рецепторы типа V1 локализованы в мембранах ГМК сосудов. Взаимодействие АДГ с рецептором V1 приводит к активации фосфолипазы С, которая гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат вызывает высвобождение Са2+ из ЭР. Результатом действия гормона через рецепторы V1 является сокращение гладкомышечного слоя сосудов. Сосудосуживающий эффект АДГ проявляется при высоких концентрациях гормона. Поскольку сродство АДГ к рецептору V2 выше, чем к рецептору V1, при физиологической концентрации гормона в основном проявляется его антидиуретическое действие.

3. Несахарный диабет

Дефицит АДГ, вызванный дисфункцией задней доли гипофиза, а также нарушениями в системе передачи гормонального сигнала, приводит к развитию несахарного диабета. При этом происходит нерегулируемая экскреция воды, а наиболее опасным последствием является дегидратация организма.

Под названием "несахарный диабет" объединяют заболевания с разной этиологией. Так, основными причинами центрального несахарного диабета могут быть генетические дефекты синтеза препро-

АДГ в гипоталамусе, дефекты процессинга и транспорта проАДГ (наследственная форма), а также повреждения гипоталамуса или нейрогипофиза (например, в результате черепно-мозговой травмы, опухоли, ишемии). Нефрогенный несахарный диабет возникает вследствие мутации гена рецептора АДГ типа V2 (наследственная форма), следствием которого является неспособность почек реагировать на гормон. Основное проявление несахарного диабета - гипотоническая полиурия, т.е. выделение большого количества мочи низкой плотности. Снижение секреции АДГ приводит также к усиленному потреблению воды. Диагностические критерии несахарного диабета: выраженная полиурия (до 20 л в сутки, плотность мочи

<1,010, в норме - 1,020).

Б. Альдостерон

Альдостерон - наиболее активный минера-локортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола.

Синтез и секреция альдостерона клетками клубочковой зоны непосредственно стимулируются низкой концентрацией Na+ и высокой концентрацией К+ в плазме крови. На секрецию альдостерона влияют также простагландины,

АКТГ. Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренинангиотензиновая система.

Альдостерон не имеет специфических транспортных белков, но за счёт слабых взаимодействий может образовывать комплексы с альбумином. Гормон очень быстро захватывается печенью, где превращается в тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид и экскретируется с мочой.

1.Механизм действия альдостерона

Вклетках-мишенях гормон взаимодействует с рецепторами, которые могут быть локализованы как в ядре, так и в цитозоле клетки. Образовавшийся комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определённым участком ДНК и изменяет скорость транскрипции специфических генов. Результат действия альдостерона - индукция синтеза: а) белков-транспортёров Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца; б) Nа+,К+,-АТФ-азы, обеспечивающей удаление ионов натрия из клетки почечного канальца в

межклеточное пространство и переносящей ионы калия из межклеточного пространства в клетку почечного канальца; в) белков-транспортёров ионов калия из клеток почечного канальца в первичную мочу; г) митохондриальных ферментов ЦТК, в частности цитратсинтазы, стимулирующих образование молекул АТФ, необходимых для активного транспорта ионов (рис. 11-33).

Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия в канальцах нефронов, что вызывает задержку NaCl в организме, и возрастание экскреции калия.

2. Роль системы ренин-ангиотензин- альдостерон в регуляции водно-солевого обмена

Главным механизмом регуляции синтеза и секреции альдостерона служит система ренинангиотензин.

Ренин - протеолитический фермент, продуцируемый юкстагломерулярными клетками, расположенными вдоль конечной части афферентных (приносящих) артериол, входящих в почечные клубочки (рис. 11-34).

Юкстагломерулярные клетки особенно чувствительны к снижению перфузионного давления в почках. Уменьшение АД (кровотечение, потеря жидкости, снижение концентрации NaCl) сопровождается падением перфузионного давления в приносящих артериолах клубочка и соответствующей стимуляцией высвобождения ренина.

Субстратом для ренина служит ангиотензиноген. Ангиотензиноген - α2-глобулин, содержащий более чем 400 аминокислотных остатков. Образование ангиотензиногена происходит в печени и стимулируется глюкокортикоидами и эстрогенами. Ренин гидролизует пептидную связь в молекуле ангиотензиногена и отщепляет N-концевой декапептид (ангиотензин I), не имеющий биологической активности.

Под действием карбоксидипептидилпептидазы, или антиотензин-превращающего фермента (АПФ), выявленного в эндотелиальных клетках, лёгких и плазме крови, с С-конца ангиотензина I удаляются 2 аминокислоты и образуется октапептид - ангиотензин II.

Ангиотензин II, связываясь со специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток клубочковой зоны коры надпочечников и ГМК, вызывает изменение внутриклеточной концентрации диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Инозитолтрифосфат стимулирует высвобождение из ЭР ионов кальция, совместно с которым активирует протеинкиназу С, опосредуя тем самым специфический биологический ответ клетки на действие ангиотензина П.

При участии аминопептидаз ангиотензин II превращается в ангиотензин III - гептапептид, проявляющий активность ангиотензина II. Однако концентрация гептапептида в плазме крови в 4 раза меньше концентрации октапептида, и поэтому большинство эффектов являются результатом действия ангиотензина П. Дальнейшее расщепление ангиотензина II и ангиотензина III протекает при участии специфических протеаз (ангиотензиназ).

Ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на продукцию и секрецию альдостерона клетками клубочковой зоны коры надпочечников, который, в свою очередь, вызывает задержку ионов натрия и воды, в результате чего объём жидкости в организме восстанавливается. Кроме этого, ангиотензин II, присутствуя в крови в высоких концентрациях, оказывает мощное сосудосуживающее действие и тем самым повышает АД.

3. Восстановление объёма крови при обезвоживании организма

Уменьшение общего объёма жидкости, например в результате кровопотери, при обильной рвоте, диарее вызывает высвобождение ренина. Этому способствует также снижение импульсации от барорецепторов предсердий и артерий в результате уменьшения внутрисосудистого объёма жидкости. В результате увеличивается продукция ангиотензина II, наиболее мощного стимулятора секреции альдостерона. Повышение концентрации альдостерона в крови вызывает задержку ионов натрия, что является сигналом для осморецепторов гипоталамуса и секреции из нервных окончаний передней доли гипофиза АДГ, стимулирующего реабсорбцию воды из собирательных трубочек. Ангиотензин II, оказывая сильное

сосудосуживающее действие, повышает АД и, кроме этого, усиливает жажду. Поступающая с питьём вода в большей мере, чем это происходит в норме, задерживается в организме. Увеличение объёма жидкости а, также повышение АД приводят к устранению стимула, который вызвал активацию ренинангиотензиновой системы, секрецию альдостерона и восстановление объёма крови (рис. 11-35).

4. Гиперальдостеронтм

Гиперальдостеронизм - заболевание, вызванное гиперсекрецией альдостерона надпочечниками. Причиной первичного гиперальдостеронизма (синдром Кона) примерно у 80% больных является аденома надпочечников, в остальных случаях - диффузная гипертрофия клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. При первичном гиперальдостеронизме избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Увеличение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции АДГ и задержке воды почками. Кроме того, усиливается выведение ионов калия, магния и протонов. В результате развиваются гипернатриемия, вызывающая, в частности, гипертонию, гипер-волемию и отёки, а также гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, возникают дефицит магния и лёгкий метаболический алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм встречается гораздо чаще, чем первичный, и может быть связан с рядом состояний (например, сердечная недостаточность, хронические заболевания почек, а также сопровождающиеся нарушением кровоснабжения опухоли, секретирующие ренин). При вторичном гиперальдостеронизме у больных наблюдают повышенный уровень ренина и ангиотензина II, что стимулирует кору надпочечников продуцировать и секретировать избыточное количество альдостерона. Клинические симптомы менее выражены, чем при первичном альдостеронизе. Одновременное определение концентрации альдостерона и активности ренина в плазме позволяет окончательно дифференцировать первичный (активность ренина в плазме снижена) и вторичный (активность ренина в плазме повышена) гиперальдостеронизм.

Рис. 11-34. Система ренинангиотензинальдостерон. Ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена (гликопротеина) в ангиотензин I (декапептид). 1 - ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена (глйкопротеина) в ангиотензин I; 2 - ангиотензин I превращается в ангиотензин II под действием АПФ, отщепляющего два аминокислотных остатка от декапептида; 3 - ангиотензин II стимулирует синтез и секрецию альдостерона; 4 - ангйотензин II вызывает сужение сосудов периферических артерий; 5 - альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+; 6, 7, 8, 9 - торможение секреции ренина и альдостерона по механизму отрицательной обратной связи. Пунктирные линии - регуляция по принципу обратной связи.

18. Гормоны мозгового слоя надпочечников. Их синтез, химическая природа и биологическая роль. Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции.

Подобно задней доле гипофиза, мозговой слой надпочечников - производное нервной ткани. Его можно рассматривать как продолжение симпатической нервной системы, так как преганглионарные волокна чревного нерва оканчиваются на хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников.

Своё название эти клетки получили потому, что они содержат гранулы, окрашивающиеся бихроматом калия в красный цвет. Такие клетки находятся также в сердце, печени, почках, половых железах, постганглионарных нейронах симпатической нервной системы и в ЦНС.

При стимуляции преганглионарного нейрона хромаффинные клетки продуцируют катехол-амины - дофамин, адреналин и норадреналин.

У большинства видов животных хромаффинные клетки секретируют в основном адреналин (~ 80%) и в меньшей степени норадреналин.

По химическому строению катехоламины - 3,4-дигидроксипроизводные фенилэтиламина. Непосредственным предшественником гормонов служит тирозин (см. раздел 9).

1. Синтез и секреция катехоламинов Синтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников (рис. 11-

22). В гранулах происходит также запасание катехоламинов.

Катехоламины поступают в гранулы путём АТФ-зависимого транспорта и хранятся в них в комплексе с АТФ

всоотношении 4:1 (гормон-АТФ). Разные гранулы содержат разные катехоламины: некоторые только адреналин, другие - норадреналин, третьи - оба гормона.

Секреция гормонов из гранул происходит путём экзоцитоза. Катехоламины и АТФ освобождаются из гранул

втом же соотношении, в каком они сохраняются в гранулах. В отличие от симпатических нервов, клетки мозгового слоя надпочечников лишены механизма обратного захвата выделившихся катехоламинов.

Вплазме крови катехоламины образуют непрочный комплекс с альбумином. Адреналин транспортируется в основном к печени и скелетным мышцам. Норадреналин образуется в основном в органах, иннервируемых симпатическими нервами (80% от общего количества). Норадреналин лишь в незначительных количествах достигает периферических тканей. Т1/2 катехоламинов - 10-30 с. Основная часть катехоламинов быстро метаболизируется в различных тканях при участии специфических ферментов (см. раздел 9). Лишь небольшая часть адреналина (~ 5%) выделяется с мочой.

2. Механизм действия и биологические функции катехоламинов

Катехоламины действуют на клетки-мишени через рецепторы, локализованные в плазматической мембране. Выделяют 2 главных класса таких рецепторов: α-адренергические и β-адренергические. Все рецепторы катехоламинов - гликопротеины, которые являются продуктами разных генов, различаются сродством к агонистам и антагонистам и передают сигналы в клетки с помощью разных вторичных посредников. Это определяет характер их влияния на метаболизм клеток-мишеней.

Рис. 11-22. Синтез и секреция катехоламинов. Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин, в других норадреналин, а в некоторых - оба гормона. При стимуляции содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость. А - адреналин; НА - норадреналин.

Адреналин взаимодействует как с α-, так и с β-рецепторами; норадреналин в физиологических концентрациях главным образом взаимодействует с α-рецепторами.

Взаимодействие гормона с β-рецепторами активирует аденилатциклазу, тогда как связывание с α2рецептором её ингибирует. При взаимодействии гормона с α1-рецептором происходит активация фосфолипазы С и стимулируется инозитолфосфатный путь передачи сигнала (см. раздел 5).

Биологические эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все функции организма и рассматриваются в соответствующих разделах. Общее во всех этих эффектах заключается в стимуляции процессов, необходимых для противостояния организма чрезвычайным ситуациям.

3. Патология мозгового вещества надпочечников

Основная патология мозгового вещества надпочечников - феохромоцитома, опухоль, образованная хромаффинными клетками и продуцирующая катехоламины. Клинически феохромоцитома проявляется повторяющимися приступами головной боли, сердцебиения, потливости, повышением АД и сопровождается характерными изменениями метаболизма.

19. Гормоны поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта. Строение синтез и секреция инсулина. Биологические функции и механизм действия инсулина. Строение и биологическая роль глюкагона.

Поджелудочная железа выполняет в организме две важнейшие функции: экзокринную и эндокринную. Экзокринная функция обеспечивает синтез и секрецию ферментов и ионов, необходимых для процессов пищеварения. Эндокринную функцию выполняют клетки островкового аппарата поджелудочной железы, которые секретируют гормоны, участвующие в регуляции многих процессов в организме.

В островковой части поджелудочной железы (островки Лангерханса) выделяют 4 типа клеток, секретирующих разные гормоны: А- (или α-) клетки секретируют глюкагон, В- (или β-) - инсулин, D- (или δ-) - соматостатин, F-клетки секретируют панкреатический полипептид.

1. Инсулин. Строение, синтез и секреция

Инсулин - полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В - 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками (рис. 11-23). Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц.

Молекула инсулина содержит также внутримолекулярный дисульфидный мостик, соединяющий шестой и одиннадцатый остатки в А-цепи. Инсулины некоторых животных имеют значительное сходство по первичной структуре с инсулином человека.

Бычий инсулин отличается от инсулина человека по трём аминокислотным остаткам, а инсулин свиньи отличается только на одну аминокислоту, которая представлена аланином вместо треонина на карбоксильном конце В-цепи.

Вобеих цепях во многих положениях встречаются замены, не оказывающие влияния на биологическую активность гормона. Наиболее часто эти замены обнаруживаются в положениях 8, 9 и 10 цепи А.

Вто же время в положениях дисульфидных связей, остатков гидрофобных аминокислот в С-концевых участках В-цепи и С- и N-концевых остатков А-цепи замены встречаются очень редко, что свидетельствует о важности этих участков для проявления биологической активности инсулина. Использование химических