16

5.2.Нарушения коагуляционного гемостаза

Нарушения коагуляционного гемостаза (коагулопатии) обусловлены наследуемым или приобретенным дефицитом (либо дефектом) одного или нескольких факторов свертывания крови. Клинически эта группа геморрагических заболеваний характеризуется гематомным (болезненные кровоизлияния в мягкие ткани и суставы, кровотечения различной локализации, возникающие спонтанно, а также после травм и оперативных вмешательств) или смешанным типом кровоточивости (сочетание гематомного и петехиально-пятнистого типа).

5.2.1.Наследственные нарушения коагуляционного гемостаза

Частота и тип наследования при основных наследственных коагулопатиях представлены в таблице 5.2.1.

Таблица 5.2.1.

Основные наследственные коагулопатии.

Название	Тип наследования	Частота (на 1 миллион населения)
Гемофилия А	Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой	100
Гемофилия В	Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой	20
Гемофилия С	Аутосомно-доминантный	У 5% евреев-ашкенази, в других этнических группах -редко
Болезнь Виллебранда	Чаще аутосомно-доминантный	Около 1% всей популяции
Дефицит Х фактора	Аутосомно-рецессивный	1
Дефицит V фактора	Аутосомно-рецессивный	1
Дефицит VII фактора	Аутосомно-рецессивный	1
Дефицит II фактора	Аутосомно-рецессивный	1
Афибриногенемия	Аутосомно-рецессивный	1
Дисфибрино-генемия	Аутосомно-доминантный	1
Дефицит XIII фактора	Аутосомно-рецессивный	1

Наиболее частым видом наследственных коагулопатий является болезнь Виллебранда, значительно реже встречаются гемофилии. Все остальные наследственные нарушения коагуляционного гемостаза относятся к клиническим раритетам.

5.2.1.Гемофилии

Гемофилии – наследственные нарушения коагуляционного гемостаза, обусловленные недостатком или дефектом свертывающих белков. В большинстве случаев гемофилия связана со сцепленным с Х-хромосомой дефицитом двух факторов - VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Значительно реже встречается гемофилия С, развитие которой обусловлено недостатком фактора XI.

Гемофилия а

Впервые заболевание с геморрагическим синдромом, типичным для гемофилии А, описано на Ближнем Востоке во втором столетии до нашей эры. Гемофилия А - вторая по частоте форма наследственных коагулопатий. Заболевание обусловлено дефицитом фактора VIII. Фактор VIII – многокомпонентная система, состоящая из нескольких субъединиц: коагулянтной части, обеспечивающей коагулянтную активность (VIII:С), фактора Виллебранда, принимающего участие в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе (VIII: vWF), антигенного маркера (VIII:Ag) и антигенного белка, который тесно связан с фактором Виллебранда и является белком-носителем для коагулянтной части фактора VIII. Фактор VIII принимает участие во “внутренней” (контактной) активации коагуляции. После протеолитической активации тромбином фактор VIII превращается в фактор VIIIa, который выступает в присутствии отрицательно заряженных фосфолипидов и кальция кофактором для фактора IXa, посредника активации фактора X.

Главным местом синтеза фактора VIII является печень, что доказывается обнаружением при иммунохимическом анализе антигенов данного фактора в гепатоцитах. В то же время при гибридизации РНК удалось обнаружить фактор VIII и в других клетках и тканях.

Генетическая диагностика и выявление носителей гемофилии

Ген гемофилии сцеплен с Х-хромосомой. По правилам наследования гена все дочери больного гемо­филией являются его достоверными гетерозиготными носителями и передатчиками. Сыновья больного, получившие одну Х-хромосому от здо­ровой матери, здоровы и не могут передать болезнь своему потомству. Сыновья матерей-до­стоверных передатчиков гемофилии имеют равные шансы получить от матери аномальную или нормальную Х-хромосому и, следовательно, родиться больными или здоровыми, а дочери таких передатчиков имеют равные шансы быть или не быть гетерозиготными носитель­ницами гемофилического гена. Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии рецессивен, в связи с чем женщины-носители этого заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило, не страдают кровоточивостью, хотя активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза по сравнению с нормальными величинами (следует отметить, что нормальный уровень фак­тора VIII в популяции варьирует в очень больших пре­делах – от 60 до 250%).

Ранее для постановки пренатального диагноза требовалось получить пробу крови плода. В настоящее время точный диагноз можно поставить в ранний пренатальный период по результатам биопсии ворсинок хориона или при амниоцентезе.

Клиническая картина

При подозрении на гемофилию у больного необходимо выяснить: 1) наличие данного заболевания у родственников мужского пола по материнской линии; 2) время возникновения геморрагического синдрома (с раннего детства, в подростковом или юношеском возрасте); 3) характер геморрагического синдрома (гематомный тип кровоточивости) и его связь с травмами и оперативными вмешательствами (например, экстракцией зуба).

Клинические проявления гемофилии и тяжесть заболевания тесно коррелируют с уровнем в плазме фактора VIII. В норме для обеспечения гемостаза требуется 30% активности фактора VIII. При гемофилии в большинстве случаев уровень антигемофильного глобулина менее 5%. В зависимости от содержания фактора VIII различают следующие формы заболевания: 1) крайне тяжелую (уровень фактора VIII от 0 до 1%); 2) тяжелую (уровень фактора VIII от 1 до 2%); 3) средней тяжести (уровень фактора VIII от 2 до 5%); 4) легкую (уровень фактора VIII более 5%).

У больных гемофилией развивается гематомный тип кровоточивости, который характеризуется глубокими, массивными и очень болезненными кровоизлияниями в мышцы, суставы, подкожную и забрюшинную клетчатку, под апоневрозы и фасции, в серозные оболочки, а также обильными и длительными кровотечениями, возникающими спонтанно или после травм и оперативных вмешательств.

При крайне тяжелой форме гемофилии заболевание может проявиться сразу после рождения обширной кефалогематомой или поздним профузным кровотечением из пупочного канатика. В первые годы жизни часто возникают кровотечения из слизистой полости рта в связи с ее травматизацией игрушками и другими предметами. Для ползункового периода типичны кровоизлияния в области ягодиц. После того, как ребенок начинает ходить, появляются обширные гематомы на лбу, лице, обильные носовые кровотечения. В подростковом и юношеском возрасте преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (гемартрозы), сопровождающиеся интенсивными болями. Чаще поражаются коленные локтевые и голеностопные суставы, реже – лучезапястные, плечевые и тазобедренные. Гемартроз сопровождается воспалением синовиальной оболочки, а повторные кровоизлияния приводят к разрушению суставных хрящей, постепенному анкилозированию сустава и окружающих мышц.

Чем легче протекает заболевание, тем оно позднее манифестирует. Легкая форма гемофилии А в большинстве случаев диагностируется в юшонеском возрасте в связи с обследованием по поводу длительного кровотечения после оперативного вмешательства, чаще экстракции зуба. Однако и в этом случае у пациента может развиться тяжелое и даже смертельное кровотечение после травмы или хирургического вмешательства, проводимого без достаточной заместительной терапии.

У 15–30% больных гемофилией наблюдаются обильные и упорные почечные кровотечения, которые возникают спонтанно или после травм поясничной области. Макрогематурия часто сопровождается дизурическими явлениями и приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочеточнике или почечной лоханке. Возможны также желудочно-кишечные кровотечения без каких-либо деструктивных изменений в слизистой оболочке.

Лабораторная диагностика

Время свертывания, характеризующее состояние общей коагуляции, увеличивается лишь при тяжелой форме гемофилии. Ряд важных коагулологических показателей (протромбиновое и тромбиновое время) не изменен. Диагностическое значение имеет определение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), которое отражает общую и “внутреннюю” коагуляцию и увеличивается при гемофилии. С помощью последующих коррекционных тестов определяется дефицит конкретного плазменного фактора (VIII или IX). Наиболее точным является определение концентрации уровня фактора VIII иммунорадиометрическим методом.

Принципы лабораторной диагностики наиболее распространенных наследственных коагулопатий представлены в таблице 5.3.2.

Таблица 5.3.2.

Принципы лабораторной диагностики наследственных коагулопатий.

Заболевание	ПТ	АПТВ	ТВ	ДК	Специфические тесты
Гемофилия А	N		N	N	Фактор VIII , АФВ N
Гемофилия В	N		N	N	Фактор IX 
Гемофилия С	N		N	N	Фактор XI 

Примечание: ПТ - протромбиновое время; АПТВ - активированное парциальное протромбиновое время; ТВ - тромбиновое время; ДК - длительность кровотечения, АФВ - антиген фактора Виллебранда.

Осложнения

У большинства больных гемофилией А развивается хронический вирусный гепатит или цирроз печени вследствие заражения вирусами гепатитов В и С при массивных гемотрансфузиях. Повторные трансфузии компонентов крови способствуют также повышенному риску инфицирования вирусом иммунодефицита человека.

Несмотря на частые кровотечения, выраженная железодефицитная анемия для больных гемофилией А нетипична, поскольку кровотечения чаще бывают внутренни­ми и уровень железа восстанавливается быстрее. У некоторых пациентов дефицит железа развивается после повторных носовых и желудочно-кишечных крово­течений. Кроме того, у небольшого числа больных после введения больших доз концентрата фактора VIII развивается легкая форма гемолитической анемии, обусловленная антителами, содержащимися в коммерческих препаратах фактора VIII.

После многочисленных трансфузий у 10–20 % больных с тяжелой формой гемофилии А вырабатываются иммунные ингибиторы фактора VIII. Ими, как правило, являются IgG-антитела, быстро нейтрализующие антигемофильный глобулин и снижающие его лечебную эффективность. Для количественного определения способности плазмы крови пациента нейтрализовать фактор VIII используется единица, получившая название в честь американского города Бетезда. Исследование основано на инкубации смеси плазмы пациента с нормальной плазмой. Исследуемый образец плазмы, снижающий активность фактора VIII на 50 % от нормы содержит одну единицу ингибитора фактора в миллилитре. Титр ингибитора равняется степени разведения плазмы, которая нейтрализует 50 % нормального фактора VIII.

Больные с низким содержанием ингибитора (3–5 единиц), не повышающимся после дальнейшего введения фактору VIII, встречаются приблизительно в 25% случаев. У остальных 75% пациентов через 2–3 дня после введения фактора VIII титр ингибиторов обычно начинает повышаться, и достигает максимума в сроки от 7 до 21 дня, а затем очень медленно снижается. Иногда возникший высокий титр ингибитора сохраняется годами без повторного введения фактора VIII. Лечение пациентов с ингибиторами фактора VIII включают назначение глюкокортикостероидов и других иммуносупрессоров, экстракорпоральные методы, однако эффективность этих мероприятий относительно невысока.

Лечение

Основным методом лечения гемофилии А является внутривенное введение препаратов, содержащих достаточное количество фактора VIII. К стандартным препаратам относятся криопреципитат, концентрат фактора VIII и препарат фактора VIII, получаемый с помощью рекомбинантных технологий.

Криопреципитат должен храниться в замороженном виде. Размораживают его непосредственно перед использованием. Чаще используют частично очищен­ный концентрат фактора VIII, приготовленный из плазмы несколь­ких доноров (в виде лиофилизированного порошка). Сохраняют его в замороженном виде, а раствор готовят непосредственно перед использованием. Период полураспада фактора VIII составляет 8–12 часов, в связи с чем для поддержания необходимого уровня препарат вводят не­прерывно или дважды в день.

При неосложненных кровотечениях в мягкие ткани или при ранних стадиях гемартроза однократно вводят криопреципитат или концентрат фактора VIII, в результате чего уровень последнего в плазме повышается на 15–20%. При более выраженном гемартрозе или развитии забрюшинного кровотечения требуется двукратная или непрерывная инфузия, чтобы сохранять уровень фактор VIII в пределах 25–50% по меньшей мере в течение 72 часов. Опасные для жизни кровоизлияния в головной мозг или кровотечения после больших операций требуют интенсивного лечения в течение двух недель (при повышении уровня фактора VIII до уровня не менее 50% от нормы).

Препараты рекомбинантного фактора VIII (рекомбинат, геликсат, когенат, биоклат) являются безопасными, столь же эффективными, как полученный из плазмы концентрат фактора VIII и, кроме того, обладают двумя важными преимуществами: 1) достоверное отсутствие вирусов гепатита В и C, а также вируса иммунодефицита человека; 2) более удобная дозировка.

Кроме интенсивной инфузии концентратов фактора VIII, обогащенных препаратов плазмы, больным гемофилией А необходима квалифицированная ортопедическая помощь (аспирация крови из суставов при гемартрозах, иммобилизация воспаленных суставов, в ряде случаев – синовэктомия с целью предотвраще­ния контрактур).

Для больных с легкой формой гемофилии альтернативой препаратам фактора VIII является 1-дезамино-8-D-аргинин – синтетический аналог вазопрессина (ДДАВП), который в 3-5 раз повышает уровень антигемофильного глобулина в плазме в связи со стимуляцией эндотелиальных клеток.

Больному гемофилией А необходимо соблюдать ряд правил, позволяющих уменьшить риск развития геморрагических осложнений. В частности, перед лечением у стоматолога необходимо профилактическое однократное внутривенное введение криопреципитата или концентрата фактора VIII, Кроме того, следует назначить внутрь 4–6 граммов аминокапроновой кислоты четыре раза в день в течение 3–4 суток после процедуры (препарат оказывает сильное антифибринолитическое действие, подавляет активаторы плазминогена слюны и ста­билизирует образование сгустков крови в полости рта). Необходимо также избегать применение аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов, которые обладают дезагрегентной активностью и могут усилить кровотечение.