Фторхинолоны (Fq)

Фторхинолоны применяются в клинике уже 20 лет и хорошо известны врачам, прежде всего как высокоактивные препара­ты для лечения широкого круга острых бактериальных инфек­ций. При этом некоторые Фторхинолоны характеризуются в эксперименте высокой бактерицидной активностью в отно­шении микобактерий, в первую очередь туберкулеза. Именно Фторхинолоны в сочетании с оптимальной фармакокинетикой (включая высокие внутриклеточные концентрации) и хоро­шей переносимостью взрослыми при длительном применении представляют значительный интерес как препараты комбини­рованной химиотерапии микобактериозов. Особенно важно, что механизм действия фторхинолонов на микобактериальную клетку принципиально отличается от такового известных ПТП, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхи­нолонов в отношении чувствительных и лекарственно-устой­чивых штаммов МВТ.

К фторхинолонам, обладающим противотуберкулезной ак­тивностью, относятся: ципрофлоксацин (Cipfl), ломефлоксацин (Lomfl), офлоксацин (Ofl) (II поколение), левофлоксацин (Levfl) и спарфлоксацин (Sparfl) (III поколение), моксифлоксацин (Мохf1) (IV поколение).

Рис. 2.8. Ципрофлоксацин

Рис. 2.9. Ломефлоксацин

Рис. 2.10. Офлоксацин

Рис. 2.11. Левофлоксацин

Рис. 2.13. Моксифлоксацин

Группу фторхинолонов представляют препараты, которые удовлетворяют следующим требованиям:

• по механизму действия на микробную клетку отли­чаются от такового известных противотуберкулезных средств;

• оказывают быстрое бактерицидное действие на микобактерий, в т.ч. на внутриклеточные формы возбуди­теля;

• характеризуются оптимальной фармакокинетикой, обес­печивающей высокую биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение препарата в клетки фагоцитар­ной системы, медленное выведение из организма, воз­можность применять низкие дозы не более 2 раза в сутки;

• эффективны при приеме внутрь и одновременно выпус­каются в лекарственной форме для применения парен­терально;

• хорошая переносимость при длительных курсах лече­ния, отсутствие нефро-, гепато- и ототоксического дей­ствия;

• хорошая совместимость с основными ПТП и препарата­ми других фармакологических групп, применяющихся в комплексной терапии туберкулеза.

Офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и моксифлоксацин обладают бактери­цидным действием in vitro на МВТ и по терапевтической эф­фективности эквивалентны изониазиду и рифампицину. У этих препаратов нет перекрестной устойчивости с другими ПТП, но между фторхинолонами она полная.

Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу МВТ, нарушают процесс суперспирилизации и сшивки разрывов ДНК, угнета­ют деление клетки, вызывают изменения цитоплазмы и гибель микроорганизмов. Низкая токсичность для клеток макроорга­низма объясняется отсутствием в них гираз.

Фторхинолоны хорошо проникают в лейкоциты и альве­олярные макрофаги, создают высокие концентрации в моче, желчи, слюне, мокроте, секрете предстательной железы, поч­ках, печени, желчном пузыре, коже, легких, проходят через ГЭБ и плацентарный барьер. В печени (около 5 %) превращаются в NO офлоксацина и диметилфлоксацин. Выводятся преимущес­твенно почками в неизмененном виде (80—90 %), небольшая часть выделяется с желчью и фекалиями.

Показанием для назначения фторхинолонов является ле­карственно-чувствительный и лекарственно-устойчивый ту­беркулез (в комбинации с другими препаратами). Противопоказания: гиперчувствительность (в т. ч. к другим фторхинолонам, хинолонам), эпилепсия, нарушение функции ЦНС с понижением порога судорожной готовности (после че­репно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных процессов ЦНС), беременность, кормление грудью, детский и юношеский возраст (до 18 лет).

Побочные действия при лечении фторхинолонами чаще все­го отмечаются со стороны ЖКТ (отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея) и ЦНС (нарушение сна, головокружение, головная боль, перепады настроения, судороги, галлюцинации, психозы, редко конвульсии), а в условиях повышенной инсоляции — воз­никновение фотосенсибилизации и развитие фотодерматозов, миалгии и артралгии. Возможны также тендиниты (ахиллиты), которые могут осложняться разрывами ахиллова сухожилия, особенно при возобновлении двигательной активности после длительного постельного режима; нарушение формирования хрящевой ткани. Кроме того, может наблюдаться дисбактериоз и кандидоз, удлинение интервала Q-Т на электро­кардиограмме, чреватое развитием аритмии, а также тахикардии, транзиторной артериальной гипотензии.

Побочные реакции на ципрофлоксацин наблюдаются у 7 % больных.

Среди побочных действий ломефлоксацина выявляется большая частота кожных фототоксических реакций по сравне­нию с другими фторхинолонами.

Побочные реакции на офлоксацин наблюдаются у 6—11 % больных, в редких случаях (0,2-0,5 %) возможны аллергические реакции.

Побочные реакции на левофлоксацин встречаются не более чем в 1,5-2% случаях.

Побочные реакции на спарфлоксацин наблюдаются у 5,1—14 % пациентов и в основном связаны с повышенной сенсибилизаци­ей и развитием фотодерматозов.

Побочные реакции на моксифлоксацин отмечаются у 5 % больных.

Фторхинолоны с осторожностью назначают пациентам с атеросклерозом сосудов головного мозга, при эпилепсии и дру­гих состояниях с повышенной судорожной готовностью; риск развития судорог возрастает при сопутствующем применении теофиллина. Одновременный прием глюкокортикоидов по­вышает риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых; при появлении боли в сухожилиях следует прекратить лечение пре­паратом и обеспечить покой пораженному суставу до исчезно­вения симптомов.

Необходимо соблюдать осторожность при почечной или пече­ночной недостаточности, психических заболеваниях в анамнезе.

Антациды, препараты калия, магния, железа, солевые слаби­тельные средства уменьшают всасывание и снижают активность. Пробенецид, цитимидин, фуросемид и метотрексат тормозят вы­ведение и могут повышать токсичность. Фторхинолоны, ингибируя цитохром Р450, тормозят метаболизм и повышают концентра­цию в крови теофиллина, кофеина и непрямых антикоагулянтов.

Офлоксацин применяется в суточной дозе 600—800 мг, ципрофлоксацин —1000—1500 мг, ломефлоксацин —750—1000 мг, левофлоксацин — 500—1000 мг, спарфлоксацин — 200—400 мг, моксифлоксацин — 400 мг. При плохой переносимости фторхинолонов суточная доза может назначаться в 2 приема с 12-ча­совым интервалом.