3.2. Депрессорные факторы в генезе аг.

Количество известных депрессорных факторов и систем значительно

12

меньше, чем прессорных, а их значимость в патогенезе АГ изучена еще недостаточно.

Центральное место в этой группе занимают простагландины, которые относятся к группе веществ, называемых эйкозаноидами. Эйкозаноиды образуются при окислении арахидоновой кислоты и представлены простаноидами, жирными кислотами и лейкотриснами. Они играют роль как про -, так и антигипертензивных субстанций. Их вклад в регуляцию АД не поддается однозначной трактовке, как из-за многочисленности этих веществ, так и вследствие их разнонаправленного биологического действия. К прогипертензивным эйкозаноидам относятся, в частности, тромбоксан Аг (ТхАг) и простагландин Н2(ПГН2). Основным местом синтеза ПГ являются почки, где их образование в 10 раз выше, чем в других органах. Секретируют ПГ интерстициальные клетки, располагающиеся между канальцами и сосудами внутренней зоны мозгового слоя. Почечные ПГ нестойки и инактивируются после однократного прохождения через легочный круг кровообращения. Нестойкость ПГ ограничивает их биологический эффект локальной интраренальной регуляции сосудистого тонуса. Во многих исследованиях показано, что изменения в системе простагландинов (ПГ) классов Ei и Рга выявляются еще на этапе пограничной АГ и характеризуются повышением их суммарного уровня и смещением соотношения в сторону преобладания прессорных фракций. При прогрессировании заболевания суммарный уровень вышеуказанных фракций снижается, однако сохраняется преобладание прессорных простагландинов, причем отмечается снижение модулирующего влияния ПГ Ei на симпатическую нейро-трансмиссию.

У здоровых людей чрезмерной активации вышеназванных прогипертензивных эйкозаноидов противостоит система антигипертензивных простагландинов - ПГ Ег и ПГ Ь. Усиление выработки ПГ или их введение в организм приводит к увеличению натрийуреза и диуреза, расширению сосудов и снижению АД. Клеточные механизмы действия ПГ связаны с их способностью тормозить активность аденилатциклазы, ингибируя образование цАМФ из АТФ. При этом ПГ препятствуют действию на клетку ряда биологически активных веществ и гормонов, действующих за счет активации аденилатциклазы (норадреналина, антидиуретического гормона) и дающих гипертензивный эффект. Таким образом, общий депрессорный эффект большинства ПГ позволяет предположить, что редукция их образования может явиться одним из патогенетических механизмов АГ.

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты оказывают значи­тельное влияние на кровеносные сосуды и транспорт ионов, моду-

ляцию и опосредование действия вазоактивных гормонов. Таким образом, они также являются частью системы контроля АД. Вторичными посредниками действия ангиотензина II служат и липоксигеназные субстанции, в частности 12-гидроксиперокси-эйкозатетраеновая кислота и продукт ее пероксидации 12-гидро-ксиэйкозатетраеновая кислота, которые способны также подавлять синтез ПГ Ь.

К депрессорным факторам относится также калликреин-ки-ниновая система, которая представлена двумя типами каллик-реина - плазматическим, циркулирующим с кровью, и железистым, локализующимся преимущественно в органах и тканях. Калликреин плазмы в большей своей части имеет почечное происхождение, часть его синтезируется также в печени. Действие кининов осуществляется через специфические клеточные рецепторы. Установлено, что резкое снижение АД, обусловленное брадикинином, осуществляется через посредство В-кининовых рецепторов, которые существуют в двух подтипах - Bi и Вг. Введение в эксперименте антагониста Вг-рецептора приводило к устранению гипотензивного эффекта брадикинина.

Депрессорный механизм кининов опосредован эйкозаноидами клетки. Между кининами и ПГ складываются сложные взаимодействия. Кинины через Вг-рецепторы клетки стимулируют образование клеточных эйкозаноидов, что в свою очередь приводит к расширению сосудов, повышению диуреза и натрийуреза, а также сопровождается антигипертрофическим и антигиперпластическим эффектом.

Кинины находятся в крови в очень низкой концентрации 5-50 пг/мл. И хотя содержание кининов в плазме повышается при некоторых физиологических ситуациях, они очень редко достигают концентрации, когда их влиянием можно объяснить изменение АД. Тем не менее показано, что при АГ экскреция кининов с мочой постепенно снижается. Примечательно, что это снижение не зависит ни от функции почек, ни от возраста, пола или расы. Именно этот факт послужил основанием для предположения, что альтерация кининовой системы является одним из патогенетических механизмов АГ, Это предположение подтверждается данными эпидемиологических исследований, показавших значительную семейную группировку снижения экскреции калликреина при предрасположенности к АГ, а также снижением уровня калликреина в моче детей, родители которых имели АГ. 3.3. Ожирение, резистентность к инсулину и АГ

Наличие ожирения во всех возрастных группах устойчиво коррелирует с наличием АГ, независимо от пола и расы. Составлены

14

таблицы, демонстрирующие связь повышения систолического и диастолического АД с увеличением массы тела человека. У лиц с увеличенной массой тела выявлена повышенная активность

* симпатической нервной системы, которая может приводить к инсулинорезистентности. В свою очередь, гиперинсулинемия значительно повышает активность симпатической нервной системы. Таким образом, существование порочного круга «гиперактивность симпатической нервной системы- инсулинорезистентность» может объяснять связь ожирения и АГ. Повышающие чувствительность к инсулину фармакологические препараты типа метформина снижают активность симпатической нервной системы и АД; в свою очередь, центральные симпатолитики типа клонидина снижают активность симпатической нервной системы и уровни циркулирующих катехоламинов, повышая чувствительность к инсулину. Артериальная гипертензия, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и гипертриглицеридемия, по выражению N. Kaplall (1989), представляют собой «смертельный квартет», которому в настоящее время придают большое значение в определении прогноза гипертонической болезни. Кроме того, при ожирении наблюдается повышение общего периферического сопротивления сосудов, связанное с увеличением объема жидкости в организме и сопровождающееся повышенным выделением натрийуретического гормона - дигиталисоподобного фактора, вызывающего сужение артериол.