38. Основні класи хімічних речовин
і їхнє метаболічне перетворення
|
№ п/п |
Клас сполук |
Тип реакції метаболічного знезараження |
|
1 |
Ациклічні, ароматичні, аліциклічні сполуки; третичні аміни, спирти та альдегіди; нітро- і азосполуки |
Окислення, відновлення (за участю мікросомальних ферментів) |
|
2 |
Складні ефіри, аміди, фосфорорганічні сполуки, аліфатичні вуглеводні |
Гідроліз (за участю мікросомальних і немікросомальних ферментів) |
|
3 |
Феноли, епоксиди, галогени, гетероциклічні сполуки, ароматичні маіни, насичені сполуки |
Кон’югація (глюкороновою, сірчаною кислотами, амінокислотами та іншими кислотами) |
|
4 |
Отрути – антигени, метали, ліпофільні речовини, барій, свинець, талій |
Специфічна і неспецифічна фіксація антитілами, білками, жировою та кістковими тканинами |
39. Інтенсивність метаболізму залежить від рівня інтоксикації:
на відносно низьких рівнях впливу хімічних речовин достатньо резервів захисних реакцій, і тому дія токсиканта помірна;
при збільшенні інтенсивності впливу хімічних речовин відносна активність метаболізму знижується.
40.Метаболізм чужорідних сполук здійснюється шляхом окислення, відновлення, гідролізу і синтезу, внаслідок чого утворюються менш токсичні полярні водорозчинні сполуки, які видаляються із організму природним шляхом. Процес повної мінералізації органічних сполук називають деструкцією. В окремих випадках можливе утворення сполук більш токсичних, ніж вихідні (токсичність метилового спирту та етиленгліколю визначається дією їх метаболітів – формальдегіда, мурашиної та щавелевої кислот). Процес часткового хімічного перетворення називається трансформацією.
Найчастіше метаболізм шкідливих хімічних речовин відбувається у печінці, але здатність до детоксикації властива також ниркам, стінкам шлунку і кишок, легеням і іншим органам і тканинам. Безпосереднім місцем знешкодження ксенобіотиків є клітинні органоїди (ендоплазматична сітка, яка містить мікросомальні ферменти, які індуцірують реакції біотранс-формації).
41. Біологічна активність хімічної сполуки залежить як від фізико-хімічних властивостей, так і від структури молекули, яка визначає хімічну активність речовини (рис. 5.2). Наприклад, розчинність у ліпідах сприяє проникненню речовини у клітину, а схожість у структурі молекул лежить в основі механізму конкурентної взаємодії екзогенних речовин та ендогенних метаболітів.
|
Рис. 5.2. Залежність біологічної активності хімічних
речовин від їхньої будови
Біологічна активність хімічних речовин значною мірою залежить від хімічної структури молекули. Так, відповідно до правила розгалужених ланцюгів, сполуки з лінійним вуглецевим ланцюгом більш токсичні, ніж їхні розгалужені ізомери (пропіловий і бутиловий спирти мають більші токсичні властивості ніж ізопропіловий, ізобутиловий спирти, а пропілбензол – ізопропілбензола тощо). Циклічні сполуки з одним довгим боковим ланцюгом більш токсичні ніж їхні ізомери, які мають декілька коротких ланцюгів (етилциклогексан – диметилциклогексан).
Токсичність вуглеводнів зростає:
у гомологічних рядах від низьких членів ряду до вищих (метанові, етиленові, диетиленові, ацетиленові, циклопарафінові ряди тощо), що пов’язано з випереджуючим зниженням розчинності у порівнянні з наростаючою токсичністю вуглеводнів при зростанні =СН2 – груп в їхніх молекулах (виключення – метиловий спирт);
при замиканні ланцюга вуглецевих атомів у кільце токсичність вуглеводнів зростає (циклопропан, циклопентан, циклогексан);
токсичність зростає при введенні у молекулу кратних (ненасичених) зв’язків; ацетилен (НС≡СН) токсичніший етилену (С2Н=СН2), етану (СН3-СН3);
введення у молекулу гідроксильної групи призводить, як правило, до послаблення токсичності хімічних сполук, що пояснюється збільшенням їхньої розчинності у біологічних середовищах;
введення у молекулу органічної сполуки атома галогену призводить до посилення токсичності; активність атома галогену залежить від його розташування у молекулі: кінцевий атом в аліфатичному ланцюгу більш активний, ніж той, який приєднаний до вуглецю, який знаходиться у структурі циклічного або ароматичного ядра (хлоретилбензол > етилхлорбензола; бензол > хлорбензол > дихлорбензол);
введення в молекулу нітро – (NO3) і нітрозо – (NO) груп посилює їхню токсичність;
введення карбоксильної і ацетатних груп, які збільшують полярність і гідрофільність, зменшує токсичність речовин за рахунок їхньої швидкої детоксикації в організмі.
Сила токсичної дії залежить від просторового розташування радикалів у молекулі речовини. Встановлено, що сила токсичної дії, як правило, слабшає при переході від параізомерів до мета- і ортоізомерів (виключення: 0-трикрезил, фосфат і 0-нітробензальдегід).
Перераховані закономірності широко використовуються для розробки методів оцінки токсичності і небезпеки нових хімічних речовин.
42.При впливі токсикантів на організм людини проявляються дві взаємно протилежні тенденції:
ушкоджуюча дія токсиканта;
пристосувальна реакція організму у відповідь на зміни у навколишньому середовищі
Залежно від ступеня токсичності речовини, її дози (концентрації), часу впливу, переважає або ушкоджуюча (кумуляція), або захисна (адаптація) тенденції.
Кумуляція – це підсумовування дії повторних доз токсикантів, коли наступна доза надходить до організму раніше, ніж закінчується дія попередньої. Залежно від того, чи накопичується при цьому сама речовина, розрізняють три типи кумуляції: матеріальну (хімічну), функціональну і змішану.
43.Матеріальна кумуляція передбачає не саме по собі накопичення речовини, а участь її у зростаючій кількості у розвитку токсичної дії. Приклад, фіксація деяких важких металів і миш’яку, SH-груп білків, оксиду вуглецю і ціанідів металом гемоглобіну і деяких ферментів.
44.У випадку функціональної кумуляції кінцевий токсичний ефект залежить не від поступового накопичення невеликих кількостей токсиканта, а від повторної його дії на певні клітини організму. Дія невеликих кількостей речовини на клітини підсумовується, що в решті решт призводить до токсичного ефекту. Наприклад, речовини метгемоглобіноутворювачі (нітрат натрію) та хімічні мутагени.
Матеріальна і функціональна кумуляція це, по суті, механізм кумулятивного впливу речовин. Первинна дія токсичних речовин здійснюється у процесі контакту їхніх молекул із біополімерами-рецепторами і виявляється у блокаді останніх та порушенні відповідних фізіологічних функцій (наприклад ферментативних).
При матеріальній кумуляції безпосередньою причиною порушення функції рецептора слугує фіксація речовини, а у випадку функціональної кумуляції – зміни структури рецептора після контакту.
45.При змішаній кумуляції на рецепторах фіксуються не самі речовини, а їхні рештки (наприклад, у реакціях ацілірування білкових молекул). Механізм процесу – приєднання до рецептора матеріальної частки, при цьому вихідна речовина не руйнується і тому накопичуватися не може. Наприклад, цим типом кумуляції наділені фосфорорганічні сполуки та похідні карбомінової кислоти, які взаємодіють з естеразами. Внаслідок фосфорилювання або карбомінування естераз утворюється ацилірований ензім із розщепленням інгібітору. На ферменті залишається тільки частина вихідної молекули речовини – фосфорильна або карбамільна група.
Тип кумуляції характеризує кумулятивні властивості лише з якісної сторони. У кількісному плані має таке значення:
на який строк виключається функція ферменту (наприклад, для фосфорорганічних сполук);
якщо строк достатній для того, щоб дія нових доз токсичної речовини (яка надходить до клітини) розвинулась вже на фоні процесу гальмування, виникає кумулятивний ефект.
46.Адаптація – пристосування організму до постійно змінних умов навколишнього середовища, які відбуваються без яких-небудь незворотних порушень у даній біологічній системі і без перевищення нормальних гомеостатичних особливостей її регулювання. Справжнє пристосування організму до дії хімічних речовин можливе лише при низьких рівнях впливу, а при впливі високих концентрацій відбувається перехід стану фізіологічної адаптації у компенсований патологічний процес.
47.Компенсація – тимчасова прихована патологія, яка з часом переходить найчастіше до патологічних змін, або декомпенсації.