IV. Средства, влияющие на интегриновые gp iIb/iiIa рецепторы.

Дезинтегрины (RDG-белки) – это циклические пептиды, полученные путем химической модификации яда змей. Все эти пептиды содержат RDG участок -arg-gly-asp- подобный RDG участку эндогенных лигандов интегриновых рецепторов – фибриногена, витронектина, фактора фон Виллебрандта. RDG участок локализуется между двумя -цепями циклического пептида на гибкой, напоминающей шпильку, петле. Благодаря этой петле, дезинтегрины прочно фиксируются на GP IIb/IIIa рецепторах тромбоцитов и не позволяют им взаимодействовать с эндогенными лигандами. В настоящее время дезинтегрины являются самыми мощными и эффективными из всех антиагрегантных средств. Они позволяют на 85% снизить проагрегантную способность тромбоцитов (тогда как у ацетилсалициловой кислоты и кло-пидогреля этот показатель не превышает 40-60%). К сожалению существенными недостатками дезинтегринов является их высокая иммуногенность и крайне короткий период существования в организме.

Эптифибатид (Eptifibatide, Integrilin). Эптифибатид был открыт случайно, при анализе гемолитических компонентов яда змей. В процессе идентификации компонентов яда карликовой южноазиатской гремучей змеи был выделен пептид из 73 аминокислот, который обладал ярким дезагрегантным эффектом. При анализе его активного центра было установлено, что он содержит неRDG, а KDG последовательность (-lys-gly-asp-). Было обнаружено, что дезагрегантная активность сохранялась не только у всего пептида, но и у его фрагмента, содержащего только область активного центра. Синтетический циклический гептапептид, содержащий активный домен KDG-белка был назван эптифибатидом.

Эптифибатид конкурирует с фибриногеном за активный центр GP IIb/Ша рецепторов и нарушает взаимодействие этих рецепторов с фибриногеном. Лекарство чрезвычайно высокоаффинно в отношении рецепторов и практически не связывается с другими видами интегриновых рецепторов (рецепторы к витронектину, ламинину, коллагену). После однократного введения эптифибатида его эффект сохраняется в течение 4-8 часов.

РД: вводят в виде болюса 180 мкг/кг за 1-2 минуты с последующей длительной инфузи-ей 2 мкг/кг/мин в течение 72 часов.

Эптифибатид применяют при лечении нестабильной стенокардии, нe-Q инфаркта миокарда. В ряде рандомизированных исследований показано, что его применение при этих заболеваниях позволяет на 20% снизить смертность от кардиологических причин.

НЭ: При введении концентрированного раствора эптифибатид может вызвать падение артериального давления, анафилактические реакции. В 0,5-1% случаев возникала тромбоци-топения. Риск развития кровотечений при его приеме не высок, так в плацебо-контролируемом исследовании, у лиц получающих дополнительную гепаринотерапию, частота развития кровотечений составила 10% в группе получающей эптифибатид и 9% – в группе, получающей плацебо.

ФВ: флаконы с концентратом 0,75 мг/мл по 100 мл; 2 мг/мл по 10 мл.

Абциксимаб (Abciximab, ReoPro) – это лекарство представляет собой «химерные» антитела, состоящие из F_ab-фрагментов 7Е3 антител мыши против гликопротеина IIb/Ша в комплексе с константным участком иммуноглобулина G человека. МД: Абциксимаб имеет высокое сродство к интегриновым IIb/Ша рецепторам. В связанном с рецепторами состоянии образует стабильный, длительно живущий комплекс, который лишен свойств свободных ин-тегриновых рецепторов – не способен взаимодействовать с фибриногеном, участвовать в реакции дегрануляции и выделения в кровоток из тромбоцитов проагрегантных соединений. Показано также, что абциксимаб связывается с витронектиновыми _V/IIIb-рецепторами, которые представлены на эндотелии и гладких мышцах сосудов. Эти рецепторы принимают участие в адгезии тромбоцитов. Клинически значимый дезагрегантный эффект абциксимаба проявляется только в том случае, если он инактивирует не менее 90% рецепторов от их общего числа.

Несмотря на то, что после однократного введения период полуэлиминации свободной формы лекарства составляет всего 30 минут, эффект абциксимаба сохраняется достаточно долго – около 18-24 часов. Это связано с тем, что комплекс абциксимаб-рецептор очень прочный и подвергается диссоциации крайне медленно (период полуэлиминации абциксимаба из комплекса с рецептором около 3 суток).

Абциксимаб применяется при лечении инфаркта миокарда в острый период (в течение 12 часов после начала ишемической атаки), нестабильной стенокардии. Кроме того, его применяют после ангиопластики, стентирования или атеромэктомии у пациентов с высоким риском реокклюзии (наличие интракоронарных тромбов или стеноза протяженностью более 20 мм по данным ангиографии).

Несмотря на отсутствие исследований сравнительной эффективности эптифибатида и абциксимаба, высказываются мнения, что эптифибатид в целом менее эффективен, чем абциксимаб. Полагают, что это связано с тем, что в виду высокой специфичности эптифибатида к интегриновым GP IIb/Ша рецепторам, он практически не влияет на витронектиновые рецепторы, как абциксимаб. Однако, широкое применение абциксимаба в значительной степени ограничивает крайне высокая затратность такой терапии: 1 инъекция абциксимаба обходится порядка 1500 $.

РД: Абциксимаб вводят внутривенно за 10-60 мин до ангиопластики в виде болюса 0,25 мг/кг и затем в виде постоянной инфузии в течение 12 часов со скоростью 10 мкг/мин.

НЭ: Возможно возникновение сенсибилизации, брадикардии, атрио-вентрикулярной блокады. В 1-10% случаев возникали внутренние кровотечения (кишечные, ретроперитоне-альные, внутричерепные), риск которых особенно высок у лиц кровотечением в анамнезе менее чем за 6 месяцев до применения абциксимаба. В 2% случаев возникала тромбоцитопе-ния. Полагают, что тромбоцитопения обусловлена белковыми примесями в составе препарата, поэтому абциксимаб следует набирать в шприц или систему для инфузии только через специальный мембранный фильтр, который имеет поры 0,20-0,22 мкм. Не рекомендуется применять абциксимаб у пациентов, которым перед операцией ангиопластики проводилось внутривенная инфузия декстран-содержащих растворов.

В случае возникновения кровотечения, на фоне введения абциксимаба, его удается быстро остановить вливанием тромбоцитарной массы или цельной крови.

ФВ: флаконы по 5 мл, содержащие 2 мг/мл абциксимаба.

Тирофибан (Tirofibane, Aggrastat, MK-383). Производное аминокислоты тирозина. Благодаря особой пространственной конформации обладает сходством с RDG-последовательностью активного центра интегринового рецептора и распознается им как «ложный лиганд». При этом тирофибан конкурирует с фибриногеном за активный центр и препятствует его взаимодействию с рецептором. После однократного применения эффект сохраняется в течение 4-8 часов.

Тирофибан применяется для лечения прогрессирующей стенокардии, не-Q инфаркта миокарда, поскольку было показано практически 20% снижение смертности при его применении для терапии этих состояний.

РД: Тирофибан вводят в дозе 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 мин сразу после верификации диагноза и затем по 0,1 мг/кг еще в течение 24-48 ч.

НЭ: Возможно возникновение кровотечений, тромбоцитопении, профузной потливости, брадикардии и крапивницы.

ФВ: концентрат для инъекций во флаконах 250 мкг/мл - 50 мл.