Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Тразодон (Trazodone, Trittico)Является слабым, но высокоселективным блокатором транспортеров обратного захвата серотонина (индекс селективности ОЗС:ОЗН:ОЗД=52:1:1). В процессе метаболизма тразодона образуется активный метаболит т-хлорфенилпиперазин, который также, как исходное лекарственное средство является слабым, но селективным блокатором обратного захвата серотонина.

Тразодон способен также блокировать ₁-адренорецепторы и 5-НТ₂-рецепторы. Для него характерно сочетание тимолептического эффекта с анксиолитическим действием.

Основными показаниями для применения тразодона и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина являются:

• лечение депрессий как астено-адинамического, так и ажитированного типа;

• лечение обсессивно-фобических расстройств (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в настоящее время рассматривают как средство выбора при данной группе патологии);

• лечение нейрогенной булимии (но не нервной анорексии!);

• лечение генерализованных панических состояний, социальных фобий (агорафобия и др.);

• лечение посттравматических стрессовых расстройств.

Лечение начинают с назначения тразодона в дозе 50 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу постепенно повышают на 50 мг каждые 3-4 дня до оптимальной (обычно 300-500 мг/сут).

НЭ: Тразодон лишен способности блокировать М-холинорецепторы, поэтому при его применении не развивается атропиноподобный синдром. Он не вызывает повышения внутриглазного давления и острой задержки мочи у лиц с глаукомой и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Прием тразодона не сопровождается тахикардией, что также связывают с его неспособностью блокировать М-холинорецепторы.

В отличие от неизбирательных блокаторов обратного захвата моноаминов для тразодона характерно крайне незначительное кардиотоксическое действие. Он не способен блокировать Na⁺-каналы миокарда и индуцировать аритмии.

Одним из характерных нежелательных эффектов ингибиторов обратного захвата серотонина является возникновение тошноты, рвоты, болей в животе (абдоминалгии), которые связывают с повышением концентрации серотонина и активацией 5-НТ₂и 5-НТ₃-рецепторов в синапсах нервных сплетений желудка, кишечника и моторных ядер блуждающего нерва.

Прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может сопровождаться развитием тремора, а в тяжелых случаях – судорожного синдрома.

За счет блокады ₁-адренорецепторов при приеме тразодона возможно возникновение тяжелых эпизодов ортостатической гипотензии, которые сопровождаются брадикардией.

Все селективные ингибиторы обратного захвата серотонина несовместимы с ингибиторами МАО. Их совместное применение может вызвать резкое возрастание концентрации серотонина в синапсах ЦНС и возникновение «серотонинового синдрома», который характеризуется четкой стадийностью развития:

• вначале появляются метеоризм, спастические боли в животе, тошнота, рвота, диарея, приапизм;

• затем подключаются неврологические симптомы: акатизия (двигательное беспокойство), дизартрия, неусидчивость, тремор и миоклонические судороги;

• возможно некоторое повышение артериального давления, но оно не носит столь значительного характера, как при гиперкатехоламиновом синдроме, вследствие сочетанного применения ингибиторов МАО и неселективных ингибиторов обратного захвата моноаминов;

• терминальная стадия напоминает злокачественный нейролептический синдром: резко повышается температура тела, возникает потливость, лицо маскообразное, сальное.

В целом серотониновый синдром может развиваться постепенно, в течение 2-3 суток и носит более доброкачественный характер, чем гиперкатехоламиновый синдром при сочетании ингибиторов МАО и трациклических антидепрессантов.

Иногда прием тразодона сопровождается развитием неадекватных, длительных и болезненных эрекций (приапизм), которые у части пациентов могут вызывать в последующем стойкую импотенцию. Считают, что данное действие тразодона связано с его способностью блокировать ₁-адренорецепторы пещеристых тел полового члена.

ФВ: таблетки продленного действия (ретард) по 150 мг.

Сертралин (Sertraline, Zoloft, Stimuloton)МД: Также является селективным блокатором обратного захвата серотонина (индекс селективности ОЗС:ОЗН:ОЗД=1.400:1:17), сочетающим высокую силу и селективность блокирующего действия. В процессе биотрансформации образует активный метаболитN-десметилсертралин.

Для сертралина характерно психорегулирующее действие без выраженного (как у тразодона) анксиолитического эффекта.

Сертралин применяют по тем же показаниям, что и все антидепрессанты этой подгруппы. Лечение начинают с дозы 50 мг 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта дозу постепенно повышают на 50 мг каждую неделю до оптимальной (обычно 100-200 мг/сут).

Для сертралина характерен тот же спектр нежелательных эффектов, что и при использовании тразодона. Однако, он переносится значительно лучше, практически не вызывает приапизма. Наиболее часто сертралин вызывает тошноту, рвоту, нарушение сна (бессонницу).

ФВ: таблетки, покрытые оболочкой по 50 и 100 мг.

Флуоксетин (Fluoxetine, Prozac, Deprenon, Fluoxycare, Framex)МД: Является высокоактивным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина. Индекс селективности ОЗС:ОЗН:ОЗД=4.444:15:1. Несмотря на то, что флуоксетин по селективности превосходит сертралин, он уступает ему в активности (силе) почти в 3 раза.

Флуоксетин обладает наименьшей блокирующей активностью в отношении -адренорецепторов и М-холинорецепторов по сравнению с другими антидепрессантами этой группы и сопоставим с сертралином по способности блокировать Н₁-гистаминовые рецепторы.

ФК: Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь медленно элиминирующегося S-изомера и быстро элиминирующегосяR-изомера, поэтому после приема флуоксетина в организме преобладаетS-изомер. В процессе биотрансформации флуоксетина образуется активный метаболит – норфлуоксетин, обладающий еще более медленной элиминацией (t_½=4-16 суток).

ФЭ: Флуоксетин оказывает тимоаналептическое действие в сочетании с ярким анксиолитическим эффектом. Это позволяет его использовать при тревожно-ажитированных формах и астенических вариантах депрессии.

Прием флуоксетина сопровождается ярким анорексигенным эффектом (за счет снижения потребности в пище). Иногда это свойство флуоксетина используют при лечении алиментарного ожирения.

Флуоксетин применяют по тем же показаниям, что и другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Обычная доза составляет 20 мг/сут с постепенным повышением на 20 мг каждые 7-10 дней до оптимальной (обычно 20-60 мг/сут).

Нежелательные эффекты и переносимость флуоксетина аналогичны таковым у сертралина.

ФВ: капсулы по 20 мг.

Схема 16. Классификация антидепрессантов в зависимости от степени выраженности и соотношения способности блокировать обратный захват норадреналина и серотонина. Отдельно вынесены высокоселективные блокаторы (мапротилин, бупропион, тразодон, венлафаксин). Обратите внимание, что практически все избирательные блокаторы захвата серотонина обладают слабой блокирующей способностью.

Таблица 25. Сравнительная характеристика эффектов антидепрессантов

ПРЕПАРАТ	ЭФФЕКТЫ				СУТ. ДОЗЫ (мг)
	тиморегулирующий	тимоаналептический	тимолептический	анксиолитический
ниаламид					200-800
пирлиндол					150-400
моклобемид					300-600
имипрамин					50-200
амитриптилин					50-200
амоксапин					100-300
мапротилин					50-150
венлафаксин					75-225
тразодон					50-200
сертралин					50-200
флуоксетин					20-60
ребоксетин					10-12
амфебутамон					150-300
миансерин					30-100
миртазапин					15-60
тианептин	

Таблица 26. Выбор антидепрессантов при депрессивном синдроме (по И.П. Лапину с изм, 1966)

астено-депресивный

меланхоли­ческий

ипохондри­ческий

тревожно-депрессивный

ажитированный

ингибитор МАО

амитриптилин

имипрамин

амоксапин

мапротилин

венлафаксин

тразодон

сертралин

флуоксетин

ребоксетин

миансерин

миртазапин

тианептин