30
.pdf
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
ЛЕКЦИЯ 30
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
СРЕДСТВА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Противовирусные средства – группа ЛС,
используемых для лечения заболеваний, вызванных вирусами.
Вирусы – микроскопические частицы, представляющие собой молекулы нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), заключённые в защитную белковую оболочку и способные инфицировать живые организмы.
ВИРУСЫ |
|
ДНК-СОДЕРЖАЩИЕ |
РНК-СОДЕРЖАЩИЕ |
РЕТРОВИРУСЫ |
|
Классификация Д.Балтимора (1971): |
|
(I) Вирусы, содержащие двуцепочечную |
|
ДНК и не имеющие РНК-стадии |
|
(герпесвирусы). |
|
(II) Вирусы, содержащие двуцепочечную |
|
РНК (ротавирусы). |
|
(III) Вирусы, содержащие одноцепочечную |
|
молекулу ДНК (парвовирусы). |
|
(IV) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности (флавивирусы).
(V) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК негативной или двойной полярности (ортомиксовирусы).
(VI) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК, ретровирусы (ВИЧ).
(VII) Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК, ретроидные вирусы (вирус гепатита B).
ВОЗМОЖНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ПВС
адсорбция вируса (ВИЧ);
взаимодействие с рецепторами (ВИЧ); 
проникновение вируса в клетку (ВИЧ,
парамиксовирусы); 
«раздевание» вируса (вирусы гриппа, ВИЧ);
вирусная обратная транскриптаза (ВИЧ); 
вирусная РНК-репликаза (флавивирусы);
вирусная ДНК-полимераза (герпевирусы, ДНКсодержащие вирусы); 
вирусная интеграза (ВИЧ); 
транскрипция (ВИЧ); 
трансляция (ЦМВ);
вирусная протеаза (ВИЧ);
вирусная нейраминидаза (вирусы гриппа); 
клеточные ферменты (a-глюкозидаза и др.)
2011/2012
1
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ
ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ
РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА
+Интерфероны
+Индукторы интерферонов
J05AD Производные фосфоновой кислоты
J05AD01 Фоскарнет
J05AE Ингибиторы протеазы ВИЧ
J05AE03 Ритонавир
J05AF Нуклеозиды и нуклеотиды ингибиторы обратной транскриптазы
J05AF01 Зидовудин
J05AF04 Ставудин
J05AF05 Ламивудин
J05AG Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
J05AG01 Невирапин
J05AH Ингибиторы нейраминидазы
J05AH02 Осельтамивир
J05AR Противовирусные средства для лечения ВИЧинфекции, комбинации
J05AR01 Зидовудин + Ламивудин
J05AX Другие противовирусные средства
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА В АТХ
J05 Противовирусные средства системного действия
J05A Противовирусные средства прямого действия
J05AA Тиосемикарбазоны
J04AA01 Метисазон
J05AB Нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы
J05AB01 Ацикловир
J05AB04 Рибавирин
J05AB06 Ганцикловир
J05AB09 Фамцикловир
J05AB11 Валацикловир
J05AB13 Пенцикловир
J05AB14 Валганцикловир
J05AС Циклические амины
J05AС02 Римантадин
ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Герпесвирусы – большое семейство ДНК-содержащих вирусов (известно более 200), вызывающих
различные заболевания у человека и животных.
Отличительный признак ГВ - способность находиться в клетках латентно бесконечно длительное время, без клинических проявлений
Вирионы имеют сферическую форму диаметром от 120 до 300 нм .В центре - ядро (75 нм), содержащее ДНК. Ядро окружено икосаэдрическим капсидом (100—110 нм). Капсид построен из одинаковых белковых структур — капсомер. Вокруг капсида имеется аморфный белковый тегумент. Всё это заключено в оболочку с гликопротеиновыми шипами.
Классификация вирусов герпеса человека (HHV)
Тип |
Название |
Заболевания |
HHV-1 |
Вирус простого герпеса |
оральный / генитальный герпес |
|
типа 1 |
|
HHV-2 |
Вирус простого герпеса |
оральный / генитальный герпес |
|
типа 2 |
|
HHV-3 |
Варицелла-зостер вирус |
ветряная оспа, опоясывающий герпес |
HHV-4 |
Вирус Эпштейна-Барр |
инфекционный мононуклеоз, |
|
|
лимфома Беркитта и др. |
HHV-5 |
Цитомегаловирус |
инфекционный мононуклеоз-like |
|
|
синдром, гепатит, ретинит и др. |
HHV-6 |
Розеоловирус |
детская розеола |
HHV-7 |
Розеоловирус |
детская розеола |
HHV-8 |
Герпесвирус, |
саркома Капоши и др. |
|
ассоциированный с |
|
|
саркомой Капоши |
|
Некоторые заболевания, вызываемые HHV
2011/2012
2
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
Производные гуанина |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|||
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
H N |
|
|
|
|
|
|
|
H N |
N |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
O |
|||
|
H |
N |
N |
|
|
|
|
|
O |
P |
||||||
H |
N N |
N |
|
|
|
|
|
|
H2N |
N N |
|
OH |
||||
H2N |
|
N N |
|
|
|
|
|
OH |
||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
||
HO |
|
HO |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
O |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
N |
OH |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
H N |
|
N |
|
|
O |
|||
|
OH |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
H2N N |
|
|
O |
P |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|||||
|
|
|
|
|
Гертруда Белл Элайон (Elion) |
|
|
O |
|
H2N |
N |
N |
|
O |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|||||
|
|
1977 |
|
|
(1918–1999) |
|
|
|
|
|
|
HO |
P |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
Американский биохимик и |
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||
|
|
1981 |
|
|
фармаколог |
|
|
|
|
|
|
|
HO P |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HO |
|
||
АЦИКЛОВИРА ТРИФОСФАТ |
|
Включение вместо дГТФ |
Ингибирование |
в ДНК вируса и |
вирусной ДНК- |
подавление репликации |
полимеразы |
|
Клеточная ДНК-полимераза |
|
в 100 раз менее |
|
чувствительна к АцТФ |
Ацикловир активен в отношении вирусов |
|
простого герпеса типа 1 и 2, в меньшей |
|
степени – вируса варицелла-зостер. |
|
Незначительно влияет на вирусы Эпштейна- |
|
Барр и цитомегаловирусы. Неактивен в |
|
отношении латентных форм вирусов. |
|
|
|
НЕДОСТАТКИ АЦИКЛОВИРА |
|||
|
Низкая БД |
Малая растворимость |
|||
|
(15-20%) |
|
(0,2% при 25 С) |
||
|
O |
|
|
|
|
H |
N |
N |
O |
|
|
|
|
O |
CH3 |
||
H2N |
N |
N |
|||
H2N |
CH3 |
||||
|
|
O |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H N |
|
N |
Активен в отношении |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Биодоступность при |
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
цитомегаловирусов. |
|
H2N |
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
пероральном применении |
|||||||
H2N |
N |
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
около 1,5%. Используется |
||||||||||||
Хорошо проникает в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
O OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
только местно (мази, |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЦНС. |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
OH |
кремы). |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
O |
CH3 |
|||||||||||||
Из ЖКТ всасывается 5-7%, |
|
H2N |
|
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
используется только в/в |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
(Na-соль). |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
3
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА |
|
Жизненный цикл ВИЧ |
|
1.Связывание вириона с мембраной. |
|
|
|
2.Инъекция содержимого капсида в |
Вирус иммунодефицита |
|
клетку. |
человека относится к |
|
3. Образование провирусной ДНК на |
семейству ретровирусов |
|
матрице РНК /обратная |
(Retroviridae), роду |
|
транскриптаза/ |
лентивирусов (Lentivirus). |
|
4. Интеграция провирусной ДНК в |
Клетки-мишени – CD4+ |
|
ДНК клетки-мишени /интеграза/. |
лимфоциты, макрофаги и |
|
5. Транскрипция вирусных |
др. |
|
полипептидов в хромосомном |
Ферменты ВИЧ: |
|
наборе хозяина. |
обратная транскриптаза; |
|
6. Трансляция и рассечение |
интеграза; |
|
вирусных полипептидов на |
протеаза. |
|
функционирующие белки |
|
|
/протеаза/. |
|
|
7. Сборка вирусов и выход из |
|
|
клетки. |
ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ |
||
ТРАНСКРИПТАЗЫ |
||
НУКЛЕОЗИДНЫЕ |
СОЕДИНЕНИЯ |
|
АНАЛОГИ |
НЕНУКЛЕОЗИДНОЙ |
|
(NARTIs) |
ПРИРОДЫ |
|
Связываются с вирусной |
(NNRTIs) |
|
Связываются |
||
ДНК и препятствуют |
||
завершению транскрипции |
непосредственно с |
|
Производные пиримидин- |
ферментом и нарушают |
|
2,4-диона (аналоги дТТФ), |
его транскрипционную |
|
4-амино-пиримидин-2-она |
активность |
|
(аналоги дЦТФ) и др. |
|
|
Нуклеозидные аналоги – ингибиторы обратной транскриптазы
нуклеиновое |
... |
основание |
O |
HO |
O |
O |
|
|
HO O |
|
O P |
O |
|
|
O |
O
HN
O
N
HO
O
N3
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
CH3 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
O |
O |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
O |
N |
||||||||||||||||||||||||||
|
HO |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
P |
P |
P |
|
|
O |
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
OH |
OH |
OH |
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N3 |
|
|
|
|
||
Синтезирован в 1964 г. (Jerome Horwitz) (противоопухолевое средство).
С 1987 г. используется как антиретровирусное средство.
1992
HO
O
HN
CH3
O
N
HO O 
NH2
N
O
N
HO
O
S
O
HN
CH3 1994 O
N
O
Синтезированы в
1960-е годы!
1995
2011/2012
4
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ ненуклеозидной природы
H3C HN
O
N
N
N
Невирапин
Делавирдин (Рескриптор), Эфавиренз (Сустива) и др.
Ингибиторы проникновения ВИЧ в клеткумишень
Энфувиртид
Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu- Ile-Glu-
Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-
Glu-Leu-Leu-Glu- Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-
Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2
Стоимость лечения (в США) 25000$ в год.
Используют у больных с МЛУ.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
CH3 |
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
S |
H3C |
CH3 |
|
|
N |
|
O |
||
|
O |
H |
|
|
N |
N |
N |
N |
O |
|
||||
CH3 H |
O |
OH H |
S |
|
Ритонавир 
N
Индинавир (Криксиван), Нелфинавир (Вирасепт), Саквинавир (Инвираза) и др.
Ингибиторы интегразы ВИЧ
|
|
H C |
O |
|
|
|
|
N N |
|
OKH |
F |
||
H3C |
H3 |
N |
|
|||
O |
N |
|
N |
N |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
O H3C CH3 |
O |
|
||
Ралтегравир
2007 
ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Вирус гриппа - представитель семейства Ortomyxoviridae. РНК-содержащий вирус сферической формы (диаметр 80–120 нм).
Имеет липопротеиновую оболочку, на поверхности которой находятся «шипы» из гемагглютинина и нейраминидазы.
2011/2012
5
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
АНТИГЕННЫЕ СВОЙСТВА ВНУТРЕННИХ БЕЛКОВ
А |
B |
C |
8 сегментов РНК |
7 сегментов РНК |
||
|
|
Нет NA |
|
|
|
A(H1N1) |
|
ПОВЕРХНОСТНЫЕ БЕЛКИ |
|
||
|
|
|
A(H5N1) |
|
|
|
|
N |
H |
9 подтипов |
16 подтипов |
ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ЛС |
|
БЛОКАТОРЫ |
ИНГИБИТОРЫ |
M2-КАНАЛОВ |
НЕЙРАМИНИДАЗЫ |
ИНГИБИТОРЫ НЕЙРАМИНИДАЗЫ |
HO |
OH |
O |
2-дезокси-2,3-дегидро- |
|||
|
|
|
|||||
|
|
|
O |
|
N-ацетилнейраминовая |
||
|
HO |
|
OH |
|
|
кислота |
|
|
|
|
|
|
|||
|
H N |
|
|
|
|
пролекарство |
|
|
|
|
OH |
|
H3C |
O |
CH3 O |
|
O |
CH3 |
|
|
O CH3 |
||
|
|
H |
|
||||
|
HO |
OH |
O |
|
N |
|
|
|
O |
1989 |
|
NH2 |
|||
|
|
|
|
|
|
||
|
HO |
|
|
OH |
O |
|
CH3 |
|
H N |
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
NH |
|
|
Активны в |
|
|
O |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
NH2 |
|
|
|
отношении |
||
|
|
|
|
|
|
|
вирусов гриппа |
|
|
|
|
|
|
|
А и B. |
БЛОКАТОРЫ M2-КАНАЛОВ
М2-канал – протон-селективный белок-ионный канал, проходящий через липидную оболочку вируса А. Состоит из идентичных субъединиц. Активируется при уменьшении рН.
Протоны проникают через М2-канал внутрь вириона. Это приводит к уменьшению рН внутри вируса и к отщеплению вирусного матричного белка М1 от рибонуклеопротеина («раздевание» вируса).
NH2 H3C
NH2
Активны только в отношении вируса гриппа А.
2011/2012
6
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
АРБИДОЛ |
|
|
|
|
Как бы противовирусное средство (вирусы гриппа, |
||||
парагриппа,аденовирусы): |
|
|
|
|
подавляет процесс слияния липидной оболочки |
||||
вируса с клеточными мембранами; |
|
|
||
иммуномодулятор и индуктор интерферона. |
|
|||
Патент 1974 г. |
|
CH3 |
|
|
|
N |
O |
|
|
НИИМР (г. Обнинск), |
H3C |
|
||
|
|
|
||
ВНИХФИ, НИИЭИМ. |
HO |
|
O |
CH3 |
Разрешен к применению |
|
|
||
1988 г. |
|
|
N |
S |
Br |
|
|
||
Мастерлек-Фармстандарт |
|
|
||
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
карбэтокси + броминдол |
|
|
|
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЛС РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА
O
H2N
N
N N
HO
O
OH OH
1,2,4-триазол
Используется для лечения гепатита С (совместно с пегиллированными интерферонами), заболеваний вызванных респираторным синцитиальным вирусом (эффективность не доказана), некоторых геморрагических лихорадок и др.
Механизм действия комплексный:
O |
O |
|
H2N |
H2N |
|
N |
N |
дифосфат |
N N |
N N |
|
HO |
H2O3PO |
|
O |
O |
|
OH OH |
OH OH |
трифосфат |
|
РНК-вирусы. Моно-, ди- и трифосфаты – ингибиторы РНК-зависимых РНК-полимераз. Трифосфат
включается в РНК и вызывает мутации в РНКзависимой репликации вирусов.
ДНК-вирусы. Ингибирует клеточную дегидрогеназу монофосфата инозина и уменьшает концентрацию ГТФ внутри клетки.
АЦИКЛОВИР |
ЗОВИРАКС |
|||
ВИРОЛЕКС |
||||
(ACICLOVIR) |
||||
ВИРУСИД |
||||
Acyclovir (USP) |
ГЕВИРАН |
|||
ГЕРПЕВИР |
||||
|
O |
|
ГЕРПЕРАКС |
|
H |
N |
N |
МЕДОВИР |
|
OH |
||||
|
|
|||
|
|
N |
||
H2N N |
O |
|||
|
|
|
||
2-амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он
Таблетки по 200, 250, 400 и 800 мг; капсулы по 200 мг; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций по 250, 500 и 1000 мг; глазная мазь 3% и 5%; крем 5%; мазь 2,5% и 5%.
|
ГАНЦИКЛОВИР |
|
|
ЦИМЕВЕН |
||||||||
|
(GANCICLOVIR) |
|
|
|||||||||
|
|
|
ВИРГАН |
|||||||||
|
|
|
ONa |
|
|
|
||||||
|
N |
|
|
|
N |
|
||||||
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
N |
|
|||||||
H2N |
N |
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
O OH |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH
2-амино-1,9-дигидро-9-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этокси]метил]-6Н- пурин-6-он (в виде натриевой соли)
Лиофилизированный порошок для инъекций во флаконах, содержащих по 546 мг ганцикловира натрия (500 мг ганцикловира); гель глазной 1,5 мг/г.
ПЕНЦИКЛОВИР |
|
|
(PENCICLOVIR) |
ФЕНИСТИЛ ПЕНЦИВИР |
|
O |
||
|
H N
N
H2N
N
N
OH
OH
2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3- (гидроксиметил)бутил]-6H-пурин-6-он
Крем для наружного применения 10 мг/г.
2011/2012
7
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
ЗИДОВУДИН
(ZIDOVUDINE) РЕТРОВИР АЗИТОТИМИДИН
O
|
|
HN |
|
|
|
CH3 |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
N |
1-(3-азидо-2,3-дидезокси-β-D- |
|||
HO |
|
|
|
||||
|
|
O |
|
|
|
эритро-пентофуранозил)-5- |
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
или |
|
|
|
|
|
|
|
3’-азидо-3’-дезокситимидин |
|
N3 |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|||
Таблетки ПО по 300 мг; раствор для инфузий 10 мг/мл; раствор для приёма внутрь 50 мг/5 мл; КОМБИВИР (вместе с ламивудином).
СТАВУДИН |
|
(STAVUDINE) |
|
O |
ЗЕРИТ |
СТАГ |
|
HN |
CH3 |
O N |
|
HO |
|
O |
1-(2,3-дидезокси-β-глицеропентен-2- |
|
|
|
фуранозил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион |
|
или |
|
2’, 3’-дидегидро-3’-дезокситимидин |
Капсулы по 15, 20, 30 и 40 мг; порошок для приготовления 0,1%-ной суспензии.
|
ЗЕФФИКС |
ЛАМИВУДИН |
|
(LAMIVUDINE) |
ЭПИВИР |
NH2
N
|
O |
N |
||
HO |
|
|
||
|
|
O |
|
(2R-цис)-4-амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3- |
|
|
|
||
|
S |
|
|
оксатиоланил-5]-2(1H)-пиримидинон |
|
|
|
или (-)2’,3’-дидезокси-3’-тиацитидин |
|
|
||||
Таблетки ПО по 100 и 150 мг; раствор для приёма
внутрь 10 мг/мл; КОМБИВИР – таблетки, содержащие 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина.
ОСЕЛЬТАМИВИРА ФОСФАТ
(OSELTAMIVIR PHOSPHATE)
H3C |
|
CH3 O |
ТАМИФЛЮ |
|
O |
O |
ФЛУСТОП |
|
|
CH3 |
H N
H2PO4
NH3 H3C O 
этил (3R,4R,5S)-5-амино-4-ацетамидо- 3-(пентил-3-окси)циклогексен-1- карбоксилата дигидрофосфат
Капсулы по 75 мг.
РИМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД
(RIMANTADINE HYDROCHLORIDE)
|
|
|
|
|
РЕМАНТАДИН |
|
H3C NH3 |
||||||
|
РЕМАНТАВИР* |
|||||
|
|
|
Cl |
|
||
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
(RS)-1-(1-адамантил)этанамин
Таблетки по 50 мг; порошок для приготовления раствора для приёма внутрь (20 мг/г).
АРБИДОЛ |
|
АРПЕТОЛ* |
||
(ARBIDOL) |
|
|||
H |
CH3 |
Cl |
|
|
N |
O |
|
||
H3C |
|
|
|
|
HO |
|
|
OS |
CH3 H2O |
|
|
|
||
Br |
|
|
N |
|
|
|
|
CH3 |
|
этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4- (диметиламинометил)-2-(фенилтиометил)индол-3- карбоновой кислоты гидрохлорид, моногидрат
Таблетки ПО по 50 и 100 мг; капсулы по
100 мг.
2011/2012
8
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
РИБАВИРИН |
ВИРАЗОЛ |
|||||
(RIBAVIRINE) |
КОПЕГУС |
|||||
|
|
|
|
|
|
РЕБЕТОЛ |
|
|
O |
||||
|
|
РИБАПЕГ |
||||
H2N |
|
|||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N N |
|
|||
HO |
|
|
|
|||
|
|
O |
|
|
1- -D-рибофуранозил-1H- |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1,2,4-триазол-3-карбоксамид |
|
|
OH OH |
|||||
Таблетки ПО и капсулы по 200 мг.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ПРОТИВОВИРУСНЫХ СРЕДСТВ
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
Cl |
+ HO |
OH N(C2H5)3 |
|
O |
|
OH HCHO,HCl |
|||||
бензоилхлорид |
|
|
этиленгликоль |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
O |
O |
Cl |
|
(I) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтан |
|
|
|
|||||
|
|
O |
|
1) [(CH3)3Si]2NH |
|
O |
|
|
|
|||
H |
N |
|
|
N |
H |
N |
N |
O |
NH3, CH3OH |
|||
|
|
2) N(C2H5)3 |
|
|||||||||
(I) + |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
N |
|
O |
|
H2N |
|
N |
|
|
H2N |
N |
O |
|
||||
|
гуанин |
H |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
N |
|
|
N |
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ацикловир |
|
|
|||||
H2N |
|
N |
N |
|
|
|
||||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Зидовудин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
O |
|
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
HN |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
HN |
CH3 |
|
O |
N |
|
|
|
H3C S Cl |
C6H5 |
|
|
O |
N |
|||
+ |
|
|
Cl |
|
O |
|
|
|
|||||
HO |
|
|
|
|
|
|
C6H5 |
|
O |
|
|
||
O |
|
|
|
|
|
|
N |
|
C6H5 |
|
O |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
OH |
|
|
трифенилметилхлорид |
|
|
|
H3C |
S O |
|
||||
тимидин |
|
|
O |
|
|
|
|
O |
|
O |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|
CH3 |
||
N-K+ |
|
|
|
N |
|
|
|
|
HN |
||||
|
C H |
|
|
|
1) NaN3, DMF |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
O |
N |
|||
O |
|
C H6 5 |
O |
O |
2) CH3COOH, |
HO |
|||||||
|
|
6 |
5 |
|
O |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
C6H5 |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N3 |
|
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПРОТИВОВИРУСНЫХ
СРЕДСТВ
Характеристика веществ
АЦИКЛО |
ЗИДО |
СТА |
ЛАМИ |
РИБАВ |
Б(ПБ) КП |
Б или |
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) П |
Б(ПБ) КП |
|
коричневат. П. |
Полиморф. |
Полиморф. |
Полиморф. |
|
Полиморфиз |
|
|
|
|
м Tпл~124ºС |
|
|
|
|
АЦИКЛО |
ЗИДО |
СТА |
ЛАМИ |
РИБАВ |
Вода |
М |
У |
Р |
Р |
Л |
EtOH |
ОМ |
Р (б/в) |
У |
М |
М |
MeOH |
|
|
|
У |
|
CH2Cl2 |
|
|
М |
|
М или ОМ |
ДМСО |
Л |
|
|
|
|
more |
К+ Щ+ |
|
|
|
|
2011/2012
9
Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (ст)
Идентификация
АЦИКЛО |
ЗИДО |
|
СТА |
ЛАМИ |
РИБАВ |
|
|
ИК-спектрометрия |
|
||
Лек.формы – |
|
|
|
|
|
УФ (0,1M HCl; |
|
|
|
|
|
230-350 нм; |
|
|
|
|
|
макс. при 255 |
|
|
|
|
|
нм, плечо |
|
|
|
|
|
при 274 нм |
|
|
|
|
|
|
|
|
[ ] от -39,5 до |
[ ] от -97 до - |
|
|
|
|
-45,9 (W, 1%) |
99 (W, 0,5%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Энантиомерная |
|
|
|
|
|
чистота (ВЭЖХ) |
|
Чистота
|
АЦИКЛО |
ЗИДО |
СТА |
ЛАМИ |
РИБАВ |
П и Ц. |
+ |
Ц+ |
|
|
|
К или Щ |
|
|
|
|
pH = 4,0- |
|
|
|
|
|
6,5 (W, 2%) |
[ ] |
|
+60,5+63,0 |
|
|
|
|
|
(EtOH,1%) |
|
|
|
СПр |
ТСХ, ВЭЖХ |
ТСХ, ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ВЭЖХ |
ТМ |
|
+ |
|
+ |
+ |
m |
W н.б.6% |
н.б. 1% |
W+ |
+ |
+ |
CЗ |
+ |
+ |
+ |
+ |
+ |
ОКОР, МЧ |
+ |
|
|
|
|
+ more |
|
|
|
А (440 нм) |
|
|
|
|
|
Энантиом. |
|
|
|
|
|
чистота - |
|
|
|
|
|
ВЭЖХ |
|
Количественное определение
ЛС |
Метод |
Ацикловир |
Ацидиметрия (б/в AcOH; 0,1M HClO4; потенц.) |
|
Таблетки и др. – спектрофотометрия (0,1 М HCl; |
|
255 нм; УПП = 560). |
Зидовудин |
ВЭЖХ (С18; MeOH-W 20:80; 265 нм) |
Ставудин |
ВЭЖХ (С18; MeСN-р-р ацетата аммония (0,77 г/л) |
|
5:95; 254 нм) |
Ламивудин |
ВЭЖХ (С18; MeOH-р-р ацетата аммония (1,9 г/л) |
|
5:95; 277 нм) |
Рибавирин |
ВЭЖХ (катионообменник с –SO3H; водный р-р |
|
серной кислоты (рН 2,5); 40 ºС; 207 нм) |
|
|
|
|
|
|
ЛС |
Ганцикловир (USP) |
Римантадина г/х (USP) |
|
|
Вн.вид |
Белый или почти белый КП |
Белые кристаллы или КП |
|
|
Раствор. |
Вода – 2,6 мг/мл (25 ºС) |
Вода – 50 мг/мл (20ºС) |
|
|
Идентиф. |
ИК; |
ИК; |
|
|
|
УФ (10 мкг/мл, MeOH. |
ГЖХ. |
|
|
Чистота |
СПр – ВЭЖХ |
Дифракция рентген. |
|
|
|
Вода – не более 6% |
излучения |
|
|
|
Остаток при прокаливании |
m |
|
|
|
Тяжёлые металлы |
Остаток при прокаливании |
|
|
|
|
Тяжелые металлы |
|
|
|
|
Обычные примеси |
|
|
|
|
Толуол |
|
|
КО |
ВЭЖХ (СГ с сильно кислотным |
ГЖХ (НЖФ – 25% фенил – 25% |
|
|
|
катионообменником; р-р ТФУ |
цианопропилметилсиликон; |
|
|
|
кислоты и MeCN (1:1); 40 ºС; |
ПФ – азот; ДИП; колонка – 160 |
|
|
|
254 нм) |
ºС; инж. и дет. – 250 ºС; |
|
|
|
|
вн.стандарт - эйкозан |
|
|
|
|
|
|
Арбидол – ГФ РФ XII
Характеристика вещества
От белого до белого с зеленовато-желтоватым или кремовым оттенком цвета кристаллический порошок. Мало растворим в хлороформе и спирте 96 %, практически нерастворим в воде.
Идентификация
ИК-спектрометрия.
УФ (0,001 % раствора в смеси спирт 96 % – 0,1 М HCl (9:1) в области от 210 до 400 нм должен иметь максимумы при 225 нм, 255 нм и 316 нм и минимумы при 244 нм и 284 нм).
Химические реакции
|
|
Реакция на хлориды (после |
|
CH3 |
обработки азотной кислотой) |
H |
|
|
N Cl |
O |
|
H3C |
|
|
HO |
|
O CH3 |
|
|
S |
Br |
|
N |
|
|
CH3 |
Сухая минерализация (смесь для спекания) 
реакция на бромиды;
реакция на сульфаты.
2011/2012
10