Практичне заняття № 7 Виготовлення таблеток. Допоміжні речовини при виготовленнітаблеток

Таблетки – це дозована лікарська форма, яку одержують пресуванням лікарських або суми лікарських і допоміжних речовин, призначена для внутрішнього, зовнішнього, сублінгвального, імплyтаційного або парентерального застосування.

До субстанцій, які використовують у виробництві таблеток, висуваються певні вимоги, які, як правило, полягають у відповідності до суворо визначених властивостей:

– фізичні – густина, форма, розмір, характер поверхні частинок, питома поверхня частинок, сили адгезії (злипання на поверхні) і когезії (злипання частинок всередині тіла), поверхнева активність, температура плавлення та ін.;

– хімічні – розчинність, реакційна здатність та ін.;

– технологічні – об’ємна щільність, сипкість, вологість, ступінь ущільнення, фракційний склад, дисперсність, поруватість, здатність до пресування та ін.;

– структурно-механічні – пластичність, міцність, в’язкість кришталевих граток та ін.

Перераховані властивості поділяють на дві великі групи: фізико–хімічні та технологічні.

До фізико-хімічних властивостей порошкоподібних лікарських субстанцій відносять:

– форму і розмір часток;

– фізичні властивості порошків – питома і контактна поверхня, дійсна щільність;

абразивність;

– хімічні властивості: змочуваність, розчинність, гігроскопічність і наявність кристалізаційної води;

– електричні властивості.

До технологічних властивостейвідносяться:

– фракційний (гранулометричний) склад;

– насипна (об’ємна) щільність;

– відносна щільність;

– поруватість;

– коефіцієнт ущільнення (стиснення);

– текучість (сипкість);

– здатність до пресування.

Може бути розрахована сила виштовхування таблеток з матриці за формулою:

;

де – тиск виштовхування, МПа;

–показання манометра, МПа;

–площа плунжера, м²;

–площа бічної поверхні таблетки, м².

З урахуванням значення сили виштовхування прогнозують добавки анифрекційних речовин – ковзаючих або змазуючи.

Взагалі виробництво таблеток використовує велику кількість допоміжних речовин, використання яких надає масі для таблетування необхідні технологічні властивості, забезпечує точність дозування, механічну міцність, розпадання і стабільність. Допоміжні речовини, які використовують для виробництва таблеток, повинні бути хімічно індиферентними, не повинні мати негативний вплив на організм хворого і якість таблеток як під час виготовлення транспортування і зберігання. Допоміжні речовини розділяють на 9 основних груп: наповнювачі, зв’язуючі, розрихлювачі, антифрикційні, плівкоутворювачі, коригенти, пластифікатори, пролонгатори і речовини для створення гідрофобного шару, розчиннику (Додаток 7).

При виготовленні лікарських форм з порошкоподібних матеріалів окрім операцій змішування і пресування, здійснюють здрібнювання, грануляцію і таблетування.

Вибір оптимальної технологічної схеми виробництва таблеток – здійснюється на основі аналізу фізико-хімічних і технологічних властивостей лікарських речовин, їх кількості в складі таблетки, стійкості до впливу факторів оточуючого середовища та ін.

Сьогодні на виробництві використовують два основні методи одержання таблеток: пряме пресування речовин і гранулювання.

Пряме пресування – це сукупність різноманітних технологічних прийомів, в наслідок яких поліпшуються технологічні властивості таблетувального матеріалу (сипкість і здатність до пресування) і з’являється можливість одержання на його основі таблеток, минаючи стадію гранулювання.

Прямим пресуванням одержують таблетки з несумісних, волого-, термолабільних речовин. Метод характеризується високою продуктивністю праці, скороченням часу технологічного циклу за рахунок виключення окремих операцій із стадій, зменшенням виробничої площі, зниженням енергетичних і працезатрат, виключенням використання деяких позицій обладнання.

Таблетування без грануляції (пряме пресування) здійснюється шляхом:

– додавання допоміжних речовин, які поліпшують технологічні властивості матеріалів (одержують таблетки вітамінів, алкалоїдів, глюкозидів, кислоти ацетилсаліцилової, бромкамфори, фенацетину, фенолфталеїну, фенобарбіталу, стрептоциду, сульфадимезину, натрію гідрокарбонату, кальцію лактату, ефедрину гідрохлориду та ін.);

– примусової подачі таблетувального матеріалу із завантажувальної воронки таблетувальної машини в матрицю (завдяки високій текучості велико- дисперсних порошків з рівновісьною формою частинок і малою пористістю можуть бути спресовані таблетки лактози, гексаметилентетраміну, фенілсаліцилату, можуть бути одержані таблетки натрію хлориду, якщо частки вихідного порошку мають продовгувату форму), взагалі легко можуть бути спресовані лікарські порошки з розміром часток 0,5 – 1,0 мм, насипною масою більше 330 кг/м², пористістю менше 37%, з кутом природного відкосу менше 42%;

– попередньої спрямованої кристалізації речовини, що пересувається, яка може здійснюватись перекристалізацією готового продукту в необхідному режимі або підбором певних (визначених) умов кристалізації під час синтезу продукту (одержання таблеток ацетилсаліцилової та аскорбінової кислот). Найбільш перспективним вважається метод примусової подачі таблетувального матеріалу. При виготовленні таблеток іншими методами рекомендують вводити такі допоміжні речовини;

– для підвищення здатності лікарських речовин до пресування: мікрокристалічна целюлоза, поліетиленоксид;

– для покращення розпадання: ультра амілопектин;

– для збільшення вивільнення і біологічної активності лікарських речовин: модифіковані крохмалі;

– для поліпшення сипкості: цукор молочний;

– для збільшення механічної міцності і текучості: кальцію сульфат гранульований;

– для збільшення механічної міцності і розпадання: циклодекстрин;

– для забезпечення рівномірної швидкості засипання: мальтоза, суміш лактози і зшитого полівінілгідролідону.

Гранулювання– це спрямоване збільшення частинок, тобто процес перетворення порошкоподібного матеріалу в зерна певної (необхідної) величини.

Гранулювання буває трьох типів: суха грануляція або грануляція розмелом, волога грануляція або грануляція продавлюванням, структурна грануляція.

Грануляція розмелом використовується в тих випадках, коли зволожений матеріал реагує з матеріалом під час протирання, якщо лікарські речовини в процесі сушіння при підвищеній температурі, в присутності води можуть змінювати свої фізико-хімічні властивості, розкладатись або втрачати фармакологічну властивість. Метод полягає в перемішуванні порошків та їх зволоженні розчинами склеюючих речовин з наступним висушуванням з метою одержання грудкуватої маси. Різновидом сухого гранулювання є брикетування, яке використовують, якщо лікарські речовини вступають в хімічні реакції взаємодії або фізично змінюються (розплавляються, розм’якшуються, затвердівають, змінюють колір) під час сушіння або розкладаються в присутності води.

Брикетування здійснюють змішуванням лікарських і допоміжних речовин, пресуванням з цієї суміші брикетів без додержання певної маси, здрібненням останніх, просіюванням утвореного порошку на ситах (d = 1-2 мм), опудрюванням грануляту з наступним пресуванням з нього таблеток.

Вологе гранулювання необхідне для порошків, які мають погану сипкість і недостатню здатність до щеплення між частинками. Метод складається із змішування порошків, зволоження порошків розчином зв’язуючих речовин і перемішування, гранулювання вологої маси, сушіння одержаних вологих гранул, обробки сухих гранул для одержання таблеток.

Волога грануляція – основний вид гранулювання в сучасному виробництві таблеток, який має недоліки: необхідність використання спеціального обладнання, тривалий вплив вологи на лікарські допоміжні речовини, зниження швидкості розчинення таблеток, тривалість, праце-, енергоємність процесу.

Структурна грануляція – це особливий вплив на зволожений матеріал, внаслідок якого утворюються округлі, а при додержанні певних умов – достатньо однорідні за розмірами гранули.

Існує три способи структурної грануляції: у дражувальному котлі, розпилювальним висушуванням, в умовах псевдозріджування.

Грануляція має певні переваги над іншими способами одержання таблеток: поліпшує сипкість таблетувальної суміші та її здатність до пресування, зменшуючи запиленість робочих приміщень, забезпечує точність дозування, попереджує розшарування. Останнім часом на виробництві став поширеним різновид методу вологої грануляції – змішане гранулювання, яке здійснюють змішуванням лікарських і допоміжних речовин, зволоженням суміші розчином зв’язуючої речовини, розкладанням вологої маси тонким шаром з наступним сушінням, здійсненням сухої грануляції одержаної маси, опудрюванням сухих гранул.

Таблетки можуть бути покриті різноманітними оболонками, що застосовуються з метою захисту від впливу оточуючого середовища (СО₂, Н₂О, О₂, світло), екстремальних факторів зовнішнього середовища (стирання, удари), забарвлення внаслідок забарвлюючої здатності лікарських речовин таблетки, маскування неприємного смаку і запаху, які притаманні деяким лікарським речовинам; захисту лікарських речовин від кислого середовища шлункового соку, а слизових оболонок ротової порожнини, стравоходу і шлунку від подразнюючого впливу лікарських речовин, попередження порушення процесів травлення в шлунку внаслідок нейтралізації шлункового соку лікарськими речовинами основного характеру, локалізації терапевтичної дії лікарських речовин в певній ділянці ШКТ; пролонгування терапевтичної дії лікарських речовин, подолання несумісності різних речовин у складі однієї таблетки (шляхом введення їх до складу оболонки і ядра), поліпшення товарного вигляду таблеток, зручності їх використання.

Покриття таблеток поділяють на пресовані або сухі, плівкові, одержані дражуванням.

Сухі покриття застосовуються для таблеток гігроскопічних і чутливих до впливу вологи речовин (антибіотики). Здійснюється на таблетувальних машинах, які складаються з двох роторів: на одному пресуються таблетки – ядра, які передаються на інший, де наноситься покриття. Перевагою методу є виключення необхідності використання в технології розчинників. Але слід зазначити значні недоліки методу: збільшення маси і розмірів таблеток, нерівномірність товщини оболонки, порушення центровки ядра, значні витрати матеріалу для покриття при одночасній пористості, яка веде до збільшення об’єму за рахунок набухання таблеток-ядер за рахунок поглинання вологи повітря, яке надходить крізь пори оболонки. Це веде до утворення тріщин в оболонці або до її відшарування. Переробка браку представляє певні труднощі.

Плівкові покриття – це тонкі оболонки товщиною 0,05 – 0,2 мм, які утворюються на таблетках після висихання нанесених на їх поверхню розчинів плівкоутворюючих речовин.

Плівкоутворюючі речовини повинні бути нешкідливі для організму, наділені явно вираженими плівкоутворюючими властивостями, хімічно індиферентні, добре розчинні в широкодоступних органічних розчинниках, стійкі при тривалому зберіганні і доступні для промислового використання.

Технологія виробництва таблеток з плівковими покриттями знайшла широке поширення і розвиток у зв’язку з тим, що покриття даного типу забезпечують: можливість вибіркового розчинення таблетки в певній ділянці шлунково-кишкового тракту (в шлунку або в кишечнику), регулювання швидкості адсорбції лікарських речовин і суміщення в одній лікарській формі несумісних лікарських речовин. Важливими перевагами плівкових покриттів також вважаються: збереження початкових геометричних параметрів таблеток і форми маркування фірмових позначок, фізичних, хімічних і механічних властивостей ядер-таблеток при одночасному зменшенні маси плівкового покриття в зрівнянні з одержаними дражуванням. Плівкові покриття передбачають можливість автоматизації процесу, що веде до інтенсифікації виробництва і зменшення необхідних виробничих площ.

Плівкові покриття наносять зануренням в розчин плівкоутворюючих речовин, нашаруванням в дражувальному котлі, нанесенням у завислому шарі.

При виробництві таблеток з плівковими покриттями на багатотоннажному виробництві виникає необхідність створення потужної припливно-витяжної вентиляції в цехах і застосування відповідних заходів протипожежної безпеки з метою створення безпечних умов праці робітників в умовах значного збільшення в приміщеннях цехів при нанесенні покриттів великої концентрації пари отруйних і вогненебезпечних органічних розчинників.

Існуючі плівкові покриття можуть бути: водорозчинними, розчинними в шлунковому соці, розчинними в кишечнику, нерозчинними.

Одержані дражеровані покриття – найбільш старий тип оболонки, призначений для захисту таблеток від зовнішніх впливів, маскування неприємних запахів і смаку лікарських речовин, поліпшення зовнішнього вигляду таблеток. Створення таких оболонок здійснюється в дражувальних котлах (обдукторах) кулеподібної, грушевидної і найбільш часто еліпсоїдної форми.

Одержана дражуванням таблетка складається з таблетки-ядра, де міститься лікарська речовина і покриття, яке містить допоміжні речовини.

Вітчизняна промисловість сьогодні використовує дві технології покриття таблеток дражуванням: цукрово-борошняну, яка складається з операцій ґрунтування (обволікання), нашарування (обкатування) шліфування і глянцювання; і суспензійний метод професора П.Д. Пашнева, який полягає в нанесенні на таблетки покриття з незабарвленої суспензії, потім покриття з забарвленої суспензії або сиропу і глянцювання таблеток.