1.2.3. Безэталонный метод определения предела содержания общих технологических примесей
С методологической точки зрения безэталонный метод можно рассматривать как предельный случай эталонного метода. Действительно, положительная реакция на данную примесь указывает на то, что концентрация примеси в испытуемом растворе больше, чем чувствительность этой реакции и наоборот, отсутствие качественной реакции указывает на то, что она меньше, чувствительности реакции. Решая вопрос о наличии или отсутствии качественной реакции испытуемый раствор после добавления к нему реактива, вызывающего качественную реакцию, также сравнивают, но не с эталонным раствором, а с испытуемым, к которому добавлены все реактивы, за исключением последнего, вызывающего качественную реакцию. Такое сравнение необходимо, чтобы компенсировать мутность или цветность, присущие испытуемому раствору. На рисунке 2 приведена схема приготовления раствора примеси для испытания безэталонным методом.
Р и с. 2. Схема приготовления испытуемого раствора примеси
в безэталонном методе
Если в ФС говорится о том, что испытуемый раствор, приготовленный определенным образом, не должен давать реакции на данную примесь, это не значит, что она полностью отсутствует в препарате. В этом случае также нормируется предел содержания примеси в препарате, но не в виде численного значения, а как проявление в определенных условиях испытания.
Очевидно, что если известна чувствительность качественной реакции на данную примесь, то численное значение предела содержания этой примеси в препарате может быть вычислено по уравнению 15 аналогичному уравнению 6, где приведенные величины имеют указанный ранее смысл:
СН = СЧ·V·Р / А (15)
Более того, нормированный таким способом предел содержания данной примеси может иметь большую величину, чем выраженный численным значением. Для иллюстрации этого положения рассмотрим нормативные требования на хлорпропамид (ГФХ, ФС 162). Предел содержания хлоридов в хлорпропамиде задан числом, а предел содержания сульфатов задан как проявление в определенных условииях испытания, а именно: «Хлориды. 0,3 г препарата взбалтывают с 30 мл воды и фильтруют. 10 мл полученного фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате). Сульфаты. 10 мл того же фильтрата не должны давать реакции на сульфаты.»
Расчет численного значения предела содержания сульфатов в хлорпропамиде по уравнению 15 дает следующую величину:
СН = 0,0003·30·1 / 0,3 = 0,03%,
где: 0,0003 – чувствительность реакции на сульфат-ион, 30 – объем воды, взятый для приготовления раствора, 1 – разведение, 0,3 – навеска препарата.
Видно, что нормированный предел содержания сульфатов в хлорпропамиде, хотя и не задан числом, в 1,5 раза больше, чем предел содержания хлоридов в нем. Рассмотренный нами пример еще раз подчеркивает ту мысль, что оба фармакопейных метода контроля чистоты - эталонный и безэталонный, служат для решения одной и той же задачи; а именно, для контроля пределов содержания примесей в лекарственных веществах.