РЕАКЦИИ ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

•Для понимания вопросов реакционной способности и химической модификации нуклеиновых кислот важное значение имеют реакции, в которых участвуют экзоциклические заместители пуриновых и пиримидиновых оснований, т.е. аминогруппы цитозина, аденина или гуанина, карбонильные группы урацила, гуанина, ксантина, а также реакции атомов серы тиопроизводных (минорных компонентов РНК). Как мы уже обсуждали, n-электроны атомов азота аминогрупп и кислорода карбонильных групп оснований нуклеиновых кислот в значительной степени взаимодействуют с -

электронной системой гетероциклического кольца, вследствие чего свойства соответствующих компонентов нуклеиновых кислот сильно отличаются от свойств простых аминов, амидов и тиоамидов.

1

РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ-ЗАМЕЩЕНИЯ С УЧАСТИЕМ ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКОЙ АМИНОГРУППЫ

•Экзоциклические аминогруппы пуриновых и пиримидиновых оснований при образовании сопряженной системы отдают в нее два электрона неподеленной пары и приобретают вследствие этого некоторый положительный заряд. Однако учет -электронной плотности показывает,

что суммарный заряд на атомах азота экзоциклических аминогрупп оснований будет все же отрицательным, и, таким образом, становится возможной атака электрофильных реагентов по этим центрам. К числу подобных реакций относится взаимодействие нуклеозидов и нуклеотидов с активированными производными карбоновых кислот.

2

Тетраэдрический механизм нуклеофильного замещения

3

Тетраэдрический механизм нуклеофильного замещения

•Сначала нуклеофил присоединяется к атому углерода группы С=О с образованием нестабильного промежуточного аниона (интермедиата). Механизм реакции называют тетраэдрическим, так как атом углерода при этом переходит из sp2- в sр3- гибридное состояние и принимает тетраэдрическую конфигурацию.

•На второй стадии от интермедиата отщепляется частица Z и атом углерода вновь становится sp2- гибридизованным. Таким образом, эта реакция замещения включает

стадии присоединения и отщепления.

4

РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ-ЗАМЕЩЕНИЯ С УЧАСТИЕМ ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКОЙ АМИНОГРУППЫ

•По своему химическому поведению аминогруппа в компонентах нуклеиновых кислот наиболее близка, по- видимому, к аминогруппе ароматических аминов, содержащих сильные электроноакцепторные заместители, например, к аминогруппе n-нитроанилина. Дополнительное осложнение состоит здесь, однако, в том, что даже простейшие производные данного ряда (нуклеозиды) содержат также и другие функциональные группы, способные вступать в реакцию с электрофильными реагентами. Это атомы азота пиридиниевого типа в гетероциклическом ядре, гидроксильные группы остатка сахара. При переходе от нуклеозида к нуклеотиду проведение реакции осложняется еще больше: за счет появления в молекуле функциональной группы с сильными нуклеофильными свойствами – остатка фосфорной кислоты

– создается возможность новых побочных реакций. Поэтому подбор оптимальных условий проведения реакции по экзоциклическим заместителям ядер на олиго- и полинуклеотидах является обычно достаточно трудной

Одну из групп коферментов составляют ацилкоферменты, выполняющие функцию переносчиков ацильных групп. Из них наиболее распространен ацетилкофермент А.

•В качестве тиола, участвующего в его образовании, выступает кофермент

А (сокращенно обозначаемый CoASH), молекула которого построена из остатков трех компонентов - 2-аминоэтантиола, пантотеновой кислоты и аденозиндифосфата (дополнительно фосфорилированного по положению 3’ в рибозном фрагменте). Пантотеновая кислота образует, с одной стороны, амидную связь с 2- аминоэтантиолом, а с другой - сложноэфирную связь с остатком ADP.

•

7

Тиоэфиры - серные аналоги сложных эфиров - находят весьма ограниченное применение в классической органической химии, но играют важную роль в организме.

При всей сложности строения молекулы ацетилкофермента А с позиций химического подхода можно определить, что этот кофермент функционирует как тиоэфир.

8

•По ацилирующей способности все ацилкоферменты А и в том числе ацетилкофермент А, будучи тиоэфирами, занимают «золотую середину» между высокореакционными ангидридами и малоактивными карбоновыми кислотами и сложными эфирами. Их достаточно высокая активность обусловлена, в частности, повышенной стабильностью уходящей группы - аниона CoA-S- - по сравнению с гидроксид- и алкоксид-ионами кислот и сложных эфиров соответственно.

9

Постсинтетическое ацилирование гетероциклов

Ribose

Ribose

N4-Ацетилцитидин (oc4C)

10