МЕХАНИЗМ РЕАКЦИЙ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ. Получение производных тимидина через реакции метильной группы (следующий слайд,
обратите внимание на ошибки)
Стадия Реакция 
H, ккал/моль
|
|
|
F |
Cl |
Br |
I |
Инициирование |
X2 |
2X |
+37 |
+58 |
+46 |
+36 |
Рост цепи |
X + CH4 CH3+ HX |
|
CH3+ X2 CH3X + X |
Обрыв цепи |
2X X2 |
-33 |
-1 |
+15 |
+31 |
-71 |
-23 |
-21 |
-17 |
-37 |
-58 |
-46 |
-36 |
Суммарное значение H |
-104 -24 -6 |
+14 |
1
|
T |
|
UCH2Br |
CH2NH2 |
||||||
|
|
|
|
Br2 |
|
|
|
|
NH4OH |
|
|
|
|
OAc |
|
|
|
OAc |
|
dU |
|
AcO |
|
|
h |
AcO |
|
|
|
(166) |
||
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
O |
|
O |
1. POCl3 |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
CF3 |
2. PPi |
F C |
N |
|
|
OSuc |
CH2HN |
|
|
3.NH4OH |
|||||||
3 |
|
|
H |
|
|
dU |
H |
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
(167)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
O |
|
O |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
N |
|
|
R |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H |
H |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
O N |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH2 RCOSuc |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
CH |
HN |
|
|
|
|
|
- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||
|
|
O |
|
|
P O |
|
P |
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||
pppdU |
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
P |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
(168) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
- |
|
|
|
|
O |
- |
|
O- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O2N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
Suc = |
|
|
N |
|
|
|
|
R = |
|
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
|
|
|
|
N3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
(169) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(170) |
|
N3 |
|
|
|
|
2 |
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
Галогенирование гетероциклических оснований
•Одним из распространенных методов модификации оснований в нуклеиновых кислотах является галогенирование. Реакция протекает различно в водных и безводных средах.
•В безводных растворителях под действием Cl2, Br2 или соответствующих N-галогенимидов (N- хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид) происходит непосредственное замещение атома водорода у углеродного атома С-5 пиримидинового цикла или С-8 пуринов, с образованием соответствующих галогенпроизводных. Процессы протекают по механизму реакций электрофильного замещения в ароматическом ряду. Вспомним механизм.
3
• При таких реакциях сохраняется резонансно- |
|
стабилизованная система. Хотя первый этап |
|
электрофильного замещения в ароматическом |
|
ряду аналогичен первому этапу электрофильного |
|
присоединения к алкенам, в случае бензониевого |
|
иона процесс не завершается присоединением |
|
нуклеофильной частицы. Путь, ведущий к |
|
реароматизации частицы, т.е. потеря протона, |
|
имеет более низкую энергию активации, чем путь, |
|
который ведет к присоединению нуклеофила, и |
|
поэтому отщепление протона происходит |
|
быстрее. |
4 |
ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В АРОМАТИЧЕСКОМ РЯДУ
•Положительный заряд в -комплексе
распределяется по трем из пяти доступных р- орбиталей. Эта система включает два одинаковых орто-углеродных атома по отношению к sp3- гибридизованному атому углерода и один пара- углеродный атом по отношению к этому же атому. Два эквивалентных мета-положения кольца не несут формального заряда.
5
Галогенирование гетероциклических оснований пиримидинов
• В безводных растворителях под действием Cl2, Br2 или
соответствующих N-галогенимидов происходит электрофильное замещение у атомов С(5) пиримидиновых оснований с образованием соответствующих галогенпроизводных. Объясните, почему идет замещение при С-5. 
•Обычно хлорирование производных урацила осуществляют добавлением раствора хлора в СCl4 к раствору исходного соединения в ледяной уксусной кислоте. Реакция протекает очень легко и заканчивается в течение нескольких часов при комнатной температуре. Таким образом удалось получить 5- хлоруридин, 5-хлордезоксиуридин, 5-хлоруридин-5’-фосфат и 5-хлоруридин-2’(3’)-фосфат. Получить с удовлетворительным выходом 5-хлорцитидин не удается. Почему? 
•Однако при облучение 5-хлорпроизводные цитидина и дезоксицитидина образуются очень гладко.
6
Галогенирование гетероциклических оснований пиримидинов
•Бромирование производных урацила в органических растворителях также протекает в очень мягких условиях. Так, например, в DMF при добавлении брома 5-бромпроизводное уридина образуется с практически количественным выходом за несколько минут уже при 0 0С. При использовании в качестве растворителей DMF, пиридина и формамида были получены 5-бромпроизводные цитидина и дезоксицитидина. Мягкие условия бромирования позволяют непосредственно вводить галоид в пиримидиновое ядро таких лабильных соединений, как нуклеозид-5’-трифосфаты. С хорошим выходом 5-бромпроизводные получаются также при действии бромом с одновременным облучением ультрафиолетовым светом.
•N-галоидимиды являются эффективными галоидирующими агентами, позволяющими в чрезвычайно мягких условиях производить замену водорода при С-5 пиримидинового цикла. Например, при действии N-бромсукцинимида на триалкиламмониевые соли уридинфосфатов в диоксане за несколько дней при комнатной температуре удается получить практически количественные выходы соответствующих 5-бромпроизводных.
7
Галогенирование гетероциклических оснований пиримидинов
•Иодирование пиримидиновых оснований протекает в значительно более жестких условиях. Так, например, в методе Прусофа, широко применяющемся для синтеза 5- иодпроизводных уридина и дезоксиуридина, используется нагревание нуклеозида с иодом в СHCl3 в присутствии разбавленной азотной кислоты в течение нескольких часов. Модификации этого метода заключаются в применении азотной кислоты разной концентрации, в использовании различных органических растворителей или разной продолжительности реакции. Эти модификации использовались для получения 5-иодуридина, 5- иоддезоксиуридина и меченных радиоактивными изотопами иода 5-иодпроизводных уридина и дезоксиуридина, а также для иодирования уридин-5’- фосфата и уридин-2’(3’)-фосфата.
8
Галогенирование гетероциклических оснований пиримидинов
•Применение метода Прусофа для получения 5- иодпроизводных цитидина и дезоксицитидина малоэффективно, поскольку в условиях реакции в сильной степени происходит гидролиз N-гликозидной связи. Однако
если заменить азотную кислоту HIO3, то с хорошими выходами и в довольно мягких условиях удается получить нуклеозидные и нуклеотидные производные 5-иодцитидина.
•В значительно более мягких условиях йодирование протекает, если в качестве йодирующего агента используется хлористый иод (ICl).
•Для йодирования N-иодсукцинимидом необходимы каталитические количества ди-н-бутилсульфида. Если йодирование производных урацила идет легко и в мягких условиях, так что удается из уридин-5’-трифосфата с хорошим выходом получить 5-иодуридн-5’-трифосфат, то производные цитозина в этих же условиях не иодируются. 9
Галогенирование гетероциклических оснований пуринов
•Если в пиримидинах замещение водорода на галоид происходит только в безводной среде, то в пуринах, где невозможна конкурирующая реакция присоединения по двойной связи
•С-4–С-5 (речь о ней будет ниже), замещение у атомов С(8) наблюдается как в водных, так и в безводных растворителях, причем производные гуанина галоидируются значительно легче, чем производные аденина. При бромировании бромной водой при комнатной температуре происходит быстрое разрушение гуанинового цикла из-за быстрого окисления бромом.
10