РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ

•Существует два основных механизма, по которым протекают реакции нуклеофильного замещения: SN1 и SN2.

•SN1-Реакция – мономолекулярное нуклеофильное замещение. Реакция, протекающая через карбокатион. Несогласованный двухстадийный процесс.

•SN2-Реакция – бимолекулярное нуклеофильное замещение. Согласованный процесс, т.е. одностадийная реакция, в которой исходное соединение и продукт разделяет только переходное состояние.

•Следует обратить внимание, что нуклеофильная атака метильной или другой алкильной группы протекает легко только в том случае, если атом углерода присоединен к какому-либо атому, несущему положительный заряд.

62

РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ

•Химическая природа уходящей группы сильно влияет как на скорость реакции нуклеофильного замещения, так и на положение равновесия. Уходящая группа должна иметь пару электронов и несет отрицательный заряд. Существует обратное соотношение между основностью частицы и ее способностью быть уходящей группой. Считается, что лучшей уходящей группой при реакциях нуклеофильного замещения является анион сильной кислоты. В водной среде, например, фосфат-ион – гораздо лучшая уходящая группа, чем ОН-, а пирофосфат и триполифосфат – даже еще лучшие уходящие группы. Студенты иногда спрашивают: «Откуда я знаю, какой атом в сложной структуре будет атакован нуклеофилом?». Наиболее простой ответ звучит так: «Ищите углерод, несущий лучшую уходящую группу, потому что при прочих

равных условиях именно этот углерод наиболее легко

РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ. SN1

•По SN1 механизму могут протекать реакции, при которых возможно образование устойчивого карбокатиона. К этому типу реакций относятся реакции с участием соседней группы. Если в одной и той же молекуле имеется хороший нуклеофил (например, O, S или N) и уходящая группа, и они разделены двумя атомами, то может произойти внутримолекулярное замещение уходящей группы. На второй стадии внешний нуклеофил (функциональная группа нуклеиновой кислоты в нашем случае) замещает внутренний нуклеофил у того углеродного атома, с которым он связывается. Реакция соседней группы описанного типа приводит в целом к сохранению конфигурации атома углерода, связанного с уходящей группой.

64

•Характерный пример участия соседней группы мы находим в реакциях горчичного газа [бис-(2-хлорэтил)сульфида или иприта] или его азотистого аналога. Горчичный газ отличается сильным кожно-нарывным действием и является токсичным при концентрации в воздухе 1 м. д. (миллионная доля). Его высокая реакционная способность и токсичность связаны с эффектом участия соседней группы. Способность к легкому раскрытию кольца при нуклеофильной атаке делает трехчленные кольца сильнейшими алкилирующими агентами.

•

65

Химическая модификация гетероциклических оснований.

Алкилирующие реагенты

•Изучение действия алкилирующих агентов на НК привлекает большое внимание; литература, посвященная этому вопросу, весьма обильна и часто противоречива. Наиболее полно материал представлен в книге «Органическая химия нуклеиновых кислот» под редакцией Н.К. Кочеткова и Э.И. Будовского.

•С одной стороны, многие алкилирующие реагенты являются мутагенами и канцерогенами, а с другой стороны, реакции алкилирования, осуществляемые в мягких условиях, широко используются для исследования структуры и функции полинуклеотидов.

•Примеры алкилирующих реагентов

•Алкилгалогениды. Первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в терапии злокачественных заболеваний сразу после второй мировой войны, были иприт и его азотистый аналог.

•Эфиры серной кислоты (диметилсульфат)

•N-метил-N-нитрозосоединения и диазометан

66

Азотистые аналоги иприта. Механизм SN1

N CH2CH2 Nucleophile

Ar

68

Алкилирующие соединения латентной активности

•Алкилирующие агенты являются одной из самых

распространенных групп из всех применяемых в настоящее время противоопухолевых препаратов.

Одно из направлений создания модифицированных более селективно действующих алкилирующих препаратов, содержащих в молекуле хлорэтиламиногруппы, основано на принципе получения соединений латентной активности

NH N(CH2CH2Cl)2

P

OO

N’-бис-( -хлорэтил)-N’-О-триметиленовый эфир диамида фосфорной кислоты (циклофосфан). Является алкилирующим цитостатическим препаратом.

69

Образование активной формы циклофосфана происходит в

результате действия оксидаз микросом

70

Действие монозамещенных ( -хлорэтил)-аминов и ( -хлорэтил)-сульфидов

•Монозамещенные ( -хлорэтил)-амины и ( -хлорэтил)-

сульфиды чрезвычайно легко взаимодействуют с нуклеофильными агентами.

•Реакция протекает через промежуточное образование циклического сульфониевого или циклического иммониевого ионов. Ниже сопоставляется относительная реакционная способность нуклеозидов при их взаимодействии с диэтил-( -

хлорэтил)амином (рН 7, 40 0С)

•С одной стороны, многие алкилирующие реагенты являются мутагенами и канцерогенами, а с другой стороны, реакции алкилирования, осуществляемые в мягких условиях, широко используются для исследования структуры и функции полинуклеотидов (вспоминаем метод Максама-Гилберта).