Асколько химику реакций нужно?
•Использование биоортогональной реакции на практике обычно осуществляют в две стадии. Сначала изучаемое соединение модифицируют биоортогональной функциональной группой внутри клетки. Затем в систему вводят низкомолекулярную метку, содержащую комплементарную функциональную группу, и в результате биоортогональнй реакции происходит селективная модификация (мечение) данного соединения. В дальнейшем введенная метка позволяет наблюдать за модифицированным субстратом.
•Идея Барри Шарплесс (нобелевский лауреат) в том, чтобы использовать гарантированные быстрые реакции для получения самых разнообразных соединений с самой разнообразной активностью и структурой. В девяностых такое направление стало называться клик-химией. Клик-химия – химическая концепция, описывающая получение библиотек органических соединений пи помощи быстрых и надежных реакций, позволяющих собирать молекулы из небольших строительных блоков.
102
ПЕРСПЕКТИВЫ "CLICK"-ХИМИИ
•«Клик» — такой звук издает при защелкивании пряжка. Представьте, что так же быстро и просто происходит реакция между соединениями, если мы цепляем к каждому из них соответствующую часть пряжки — и получаем новое соединение с совершенно другими свойствами. Мы можем получать массу соединений, у которых будет много функциональных групп. А затем мы можем использовать их, к примеру, для исследования белков или нуклеиновых кислот, в качестве лекарственных средств.
•Среди нескольких реакций, удовлетворяющих данной концепции, азид-алкильное циклоприсоединение, катализируемое медью, нашло широчайшее применение для модификации in vitro.
103
105
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
R2 |
|
|
|
|
N |
|
|
|
N |
+ |
|
N |
|
|
|
|
N |
|
R2 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
T |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
Cu(I)/[O] |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
+ N3 |
|
R2 |
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
N |
|
R2 |
|
|
|
|
|
|
|
|||||||
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
[Ru] |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
R2 |
|
N |
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
R1
Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB. A stepwise Huisgen cycloaddition process: Copper(I)-catalyzed regioselective ‘‘ligation’’ of azides and terminal alkynes. Angew Chem Int Ed 2002;41:2596–2599.
Tornoe CW, Christensen C, Meldal M. Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-Triazoles by regiospecific copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides. J Org Chem 2002;67:3057– 106 3064.
РЕАКЦИИ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ. Пример для чего надо получать производные алкинов (например, для клик- химии) .
107
ПРИМЕР ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КЛИК-ХИМИИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОЧАСТИЦ, МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫМИ НУКЛЕОЗИД-5’-ТРИФОСФАТОВ, НЕСУЩИХ ФЛУОРЕСЦЕНТНУЮ РЕПОРТЕРНУЮ ГРУППУ
СХЕМА СИНЕЗА ИСХОДНОГО КОМПОНЕНТА ДЯ КЛИК-ХИМИИ
Пример использования наночастиц, полученных через клик-химию, для доставки нуклеотидного материала внутрь клетки
БИООРТОГОНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
•Из-за токсичности медного катализатора реакция азид-алкинового циклоприсоединения, катализируемая медью, не могла быть использована в живых клетках иорганизмах. Группа Бертоцци создала некаталитический вариант данной реакции, известный как азид-алкиновое циклоприсоединение, облегчаемое напряжением, являющийся перспективной биоортогональной реакцией. В настоящее время продолжается поиск новых биоортогональных реакций с целью получить возможность проведения пкраллельной модификаци субстратов в одной и той же биологической системе.
111