«троянские» пептиды

Создание наноразмерных систем направленной доставки лекарств на основе липосом, липофильных пролекарств и липофильных гликоконъюгатов (молекулярных адресов). Показано, что адресные лекарственные липосомы по противоопухолевому эффекту значительно превосходят исходные лекарства и липосомы,

не оснащенные углеводным лигандом.

R = остаток фолиевой кислоты, остаток биотина, остаток тамоксифена.

•Схема механизма «протонной губки», приводящего к разрушению лизосом и лежащему в основе цитотоксичности некоторых наночастиц. Катионные частицы (например, полиэтиленимин или дендримеры) связываются с липидными головками мембраны и захватываются внутрь клетки путём эндоцитоза. Попав в кислое окружение вторичной лизосомы, ненасыщенные аминогруппы присоединяют протоны, закачиваемые внутрь этой органеллы

АТФазами v-типа. (На один протон в лизосому попадают также один ион хлора и одна молекула воды.) В результате лизосома «набухает» и, в конечном счёте, лопается, изливая своё содержимое в цитоплазму.

Конъюгация препарата с белковым вектором может быть осуществлена несколькими способами: с помощью химической сшивки (в простейшем случае — дисульфидная или тиоэфирная связь) полиэтиленгликолевого (PEG) или полипептидного линкера, авидин–биотин технологии. В любом случае, способ конъюгации должен удовлетворять двум основным критериям: высокий выход реакции и возможность внутриклеточного расщепления. Структура линкерного фрагмента может не подразумевать его клеточное расщепления, при этом «независимость» препарата от вектора обеспечивается значительной длиной линкера. В этом случае обычно используют PEG, масса которого может достигать 2–3 кДа.

Альфа-фетопротеин – белковый вектор для направленного транспорта лекарственных препаратов

•Важным элементом поиска векторного агента является подбор таких рецепторных компонентов, которые не экспрессированы на поверхности нормальных соматических клеток, но встречаются значительно чаще на мембранах опухолевых клеток. Мишенью для направленного транспорта могут быть рецепторы онкофетальных белков, а в качестве вектора могут выступать сами онкофетальные белки, например, альфа- фетопротеин (AFP). Уровень экспрессии рецептора AFP в непролиферирующих клетках очень низок, в то время как на поверхности опухолевых клеток различного происхождения определяется от нескольких сотен до миллиона AFP- рецепторов на клетку [Mizejewski, G.J., Tumor Biol., 2011].

Альфа-фетопротеин – белковый вектор для направленного транспорта лекарственных препаратов

•Альфа-фетопротеин (AFP) – это гликопротеин (69 кДа), близкий по структуре к сывороточному альбумину человека [Deutsch, H.F., Adv. Cancer Res., 1991] . Белок появляется в развивающемся эмбрионе млекопитающих и практически исчезает из крови после рождения. Однако он может появляться в крови взрослых особей при развитии рака печени и репродуктивных органов. Исследователями отечественных и зарубежных лабораторий показано, что обработка человеческой гепатомы и человеческой лимфобластомы человеческим AFP in vitro приводит к сильному торможению роста клеток, появлению морфологических изменений, характерных для апоптоза. Наш интерес к AFP обусловлен тем, что данный белок является транспортным и обладает выраженными конъюгатными свойствами. Альфа-фетопротеин в крови способен связывать различные компоненты сыворотки, включая полиненасыщенные жирные кислоты.