рых случаях испускаются также низкоэнергетические электроны конверсии. Большинство электронов Оже имеют очень короткий пробег (< 1 мк), и поэтому используются в радионуклидной терапии только, когда источники доставляются очень близко к ядрам клеток. Перечень излучателей электронов Оже и их физические свойства для радионуклидов, которые могут оказаться полезными в радионуклидной терапии, приводится в табл. 14.3. Константа пол-
ной равновесной дозы для электронов Оже Auger приводится отдельно от np. Сравнение значений констант полной равновесной
дозы дает возможность оценить вклады в дозу от различных видов излучения.
Рис. 14.1. Дозовые распределения, создаваемые в воде шаровыми β-источниками, равномерно заполненными 131I, для разных радиусов [10]
|
|
|
|
|
Таблица 14.3 |
|
|
Физические свойства источников электронов Оже |
|
|
|
|
|
|
Радио- |
T1/2, |
Выход электро- |
Auger, |
np, |
p, |
нуклид |
дней |
нов |
г Гр/(МБк |
г Гр/(МБк |
г Гр/0,0(МБк |
|
|
Оже на распад |
ч) |
ч) |
ч)0,0 |
51Cr |
27,7 |
5,4 |
0,002 |
0,002 |
0,019 |
67Ga |
3,3 |
5,8 |
0,004 |
0,020 |
0,091 |
71Ge |
11,2 |
4,2 |
0,003 |
0,003 |
0,002 |
75Se |
120 |
4,4 |
0,003 |
0,008 |
0,227 |
77Br |
2,4 |
3,8 |
0,003 |
0,005 |
0,183 |
80mTc |
0,18 |
5,5 |
0,004 |
0,035 |
0,014 |
99mTc |
0,25 |
1,2 |
0,001 |
0,009 |
0,073 |
103Pd |
2,8 |
2,8 |
0,003 |
0,003 |
0,008 |
103mRh |
0,04 |
2,3 |
0,002 |
0,022 |
0,001 |
111In |
2,8 |
3,1 |
0,004 |
0,020 |
0,233 |
111mIn |
0,07 |
0,9 |
0,001 |
0,077 |
0,148 |
115mIn |
4,5 |
1,3 |
0,002 |
0,099 |
0,093 |
117mSn |
13,6 |
2,8 |
0,004 |
0,093 |
0,091 |
119Sb |
1,6 |
4,4 |
0,005 |
0,015 |
0,013 |
123I |
0,55 |
2,9 |
0,004 |
0,016 |
0,098 |
125I |
60,1 |
5,4 |
0,007 |
0,011 |
0,024 |
131Cs |
9,7 |
2,7 |
0,004 |
0,004 |
0,013 |
161Ho |
0,38 |
4,5 |
0,002 |
0,013 |
0,001 |
165Er |
0,42 |
2,4 |
0,005 |
0,005 |
0,022 |
193mPt |
4,3 |
4,0 |
0,006 |
0,079 |
0,007 |
195mPt |
4,0 |
5,5 |
0,013 |
0,105 |
0,044 |
201Tl |
3,0 |
3,6 |
0,008 |
0,025 |
0,054 |
203Pb |
2,2 |
2,4 |
0,007 |
0,030 |
0,205 |
2.4. Источники α-частиц
Особенно перспективными для радионуклидной терапии рака при лечении микрометастазов опухолей считаются α-излучатели, как обладающие существенно более высокой по сравнению с β- излучателями линейной передачей энергии (ЛПЭ), коротким пробегом (50 – 90 мкм) и, следовательно, увеличенной относительной биологической эффективностью. Поэтому количество α-распадов на единицу массы ткани, необходимое для достижения одинакового терапевтического эффекта, примерно на три порядка меньше, чем число β-распадов. Например, доза, создаваемая α-излучением
492
211At (Eα=5,87 МэВ) в 300 – 400 раз выше, чем от 125I (Eβ=27,2; 35,5
кэВ).
|
|
|
|
|
|
Таблица 14.4 |
Характеристики некоторых радионуклидов, применяемых для РНТ |
|
|
|
|
|
|
Радио-нуклид |
Период |
|
Тип |
Средняя и |
Область применения |
|
полу- |
распада |
максимальная |
|
|
распада |
|
(%) |
энергия, кэВ |
|
Фосфор-32 |
14,3 сут. |
β |
(100) |
694; 1710 |
Костные опухоли |
Скандий-47 |
3,4 сут. |
β (100) |
160; 601 |
Опухоли внутренних |
|
|
|
|
|
|
органов |
Медь-67 |
61,7 ч. |
β (100) |
146; 577 |
Опухоли с МКАТ |
Иттрий-90 |
64,1 ч. |
β |
(100) |
934; 2281 |
Опухоли разных лока- |
|
|
|
|
|
|
лизаций |
Палладий-103 |
17,0 сут. |
ЭЗ (100) |
|
|
Опухоли простаты |
Серебро-111 |
7,47 сут. |
β (91,9) |
360; 1050 |
Лимфосистемы |
Кадмий-115 |
53,5 ч. |
β |
(100) |
γ : 171; 245 |
Артриты |
Иод-131 |
3,0 сут. |
β (100) |
γ: 364; 637 |
Опухоли щитовидной |
|
|
|
|
β: 180; 810 |
железы, почек, печени |
Самарий-153 |
46,7ч. |
β |
(100) |
β:255; 810 |
γ: 364 |
Костные опухоли и ме- |
|
|
|
|
|
|
тастазы |
Гадолиний- |
18,5 ч. |
β |
(100) |
306;975 |
Опухоли различных |
159 |
|
|
|
|
|
локализаций |
Гольмий-166 |
26,8 ч. |
β |
(100) |
610; 1850 |
Ревматоидные артриты |
Европий-169 |
9,4 сут. |
β |
(100) |
96; 340 |
Ревматоидные артриты |
Туллий-170 |
128,6 |
β (99,85) |
315; 1000 |
Лейкемия |
|
сут. |
|
|
|
|
|
Иттербий-175 |
4,2 сут. |
β |
(100) |
126; 469 |
Опухоли разных лока- |
|
|
|
|
|
|
лизаций |
Лютеций- |
160,0 |
β |
(100) |
γ: 208; 228; 327; 419 |
Опухоли с МКАТ |
177m |
сут. |
|
|
β: 40; 152 |
|
Рений-186 |
90,62 ч. |
β |
(93,1) |
γ: 137; |
β: 150 |
Костные опухоли |
|
|
ЭЗ(6,9) |
|
|
|
Рений-188 |
17,0 ч. |
β |
(100) |
γ: 155; β: 764; 2120 |
Карцинома мозга, ко- |
|
|
|
|
|
|
стные метастазы |
Золото-198 |
2,7 сут. |
β |
(100) |
γ: 97; 180; 204; 215; |
Опухоли разных лока- |
|
|
|
|
412 β: 312; 961 |
лизаций |
Астат-211 |
7,2 ч. |
α (100) |
γ: 137; α: 5870 |
Асцитные опухоли |
Другим популярным α-излучателем является 213Bi, который получают на генераторах 225Ac/213Bi. Одна α-частица этого радионуклида создает дозу 0,25 Гр в ядре клетки размером 10 мкм. Пред-
клинические исследования с различными РФП, меченными α- частицами этих радионуклидов показали очень обнадеживающие результаты.
Сферы терапевтического применения радионуклидов и РФП в онкологии и гематологии довольно разнообразны [3,4,12,13]. Их
далеко не полный перечень приведен в табл. 14.4.
3. Выбор носителя радионуклида
Терапевтическое применение РФП основано на том же радиологическом механизме повреждения опухолевых клеток с преимущественным воздействием на ядерную ДНК, что и в целом лучевая терапия. Однако, в отличие от других форм лучевого лечения, первая задача в РНТ заключается в избирательном накоплении РФП, имеющего так называемую радиоактивную ―метку‖, в опухолевых очагах путем естественного метаболизма. Другими словами, наличие радионуклида с оптимальными, с точки зрения терапии, свойствами является необходимым, но недостаточным условием успешного проведения лечения. Требуется еще разработать метод доставки выбранного радионуклида и обеспечить его избирательное и быстрое накопление в диссеминированных опухолевых очагах с целью облучения и, наоборот, предотвратить чрезмерное облучение нормальных тканей во время включения терапевтических РФП в опухоль.
Возможность селективного воздействия большинства терапевтических РФП достигается за счет использования различных носителей и способов введения (внутриартериальное, внутриполостное, внутриопухолевое, эндолимфатическое). Для опухолевых очагов характерен повышенный метаболизм. Поэтому при разработке носителей радионуклидов используют возможность включения РФП в опухоль за счет повышенного обмена глюкозы, аминокислот, фолиевой кислоты, трансферриновых рецепторов, цитокератинов и др. Большая величина соотношения уровней накопления РФП ―очаг/нормальные ткани‖ при РНТ дает возможность формирования в патологических очагах очень больших поглощенных доз (до нескольких сотен Гр), результатом чего является высокий лечебный эффект при несущественных побочных реакциях [4].
За последние годы ученые создали принципиально новые методы радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Они
разработали «почтовые» материалы (моноклональные антитела, пептиды, нановещества), которые присоединяются к различного типа раковым клеткам [10 – 13]. Такие соединения обладают специфической особенностью связываться с определенной антигенной детерминантой, в результате чего происходит процесс направленной доставки терапевтического радионуклида к определенной злокачественной клетке [13]. Методы включения радионуклидов в молекулярный транспортер (радиомечение) изменяются от прямого мечения, в котором радионуклид непосредственно прикрепляется к химической части молекулы, до косвенных методов, использующих технологии предили пост-связывания.
Особенно перспективной, в частности, для терапии острой и хронической лейкемии, меланомы, рака молочной железы, рака простаты, рака легких, а также микрометастазов считается радиоиммунотерапия с использованием клеточно-направленной доставки α-излучающих радионуклидов с помощью специфических моле- кул-носителей. В биологически активные соединения (например, моноклональные антитела, синтетические пептиды) вводят α- излучающий радионуклид. Образовавшееся меченое соединение вводят пациенту. Так как моноклональные антитела обладают специфической способностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, происходит процесс направленной доставки α-излучающего радионуклида к злокачественной клетке. Радионуклид при распаде создает за счет высокой энергии и короткого пробега α-частиц очень высокую дозу в пределах локализации злокачественной клетки. В результате происходит поражение, в основном, злокачественных клеток. Схематически сущность альфарадиоиммунотерапии представлена на рис. 14.2.
4. Сферы клинического применения РФП
Как утверждается в работе [5], учеными за последние 20 – 30 лет предложено для использования в РНТ около 350 изотопов. Однако на практике сейчас применяется не больше 30 радионуклидов (табл. 14.5). В России в настоящее время практически используются лишь 89Sr, 90Y, 131I, 153Sm, и то в весьма немногочисленных клиниках. Однако существуют вполне реальные потенциальные
возможности для расширения перечня используемых радионукли-
дов [4].
Главным преимуществом использования РНТ в онкологии по сравнению с другими методами лечения является системный характер воздействия как на одиночную, так и на генерализованную опухоли. Вместе с тем, в мировой практике по-прежнему наиболее
широко используется 131I для лечения заболеваний щитовидной железы (составляя до 70 % от всех процедур [15]) и для системной
лучевой терапии метастазов в кости.
Рис. 14.2. Схема альфа-радиоиммунотерапии висмутом-213
5. Дозиметрическое обеспечение РНТ
Проблема дозиметрического обеспечения РНТ распадается на две связанные задачи – дозиметрическое планирование предполагаемого облучения и контроль очаговых, органных и общих доз, создаваемых в организме пациента после введения терапевтической активности. Дозиметрическое планирование РНТ проводится на основе так называемого MIRD-формализма, который был разработан еще в 1965-1969 гг, и получил дальнейшее развитие в работе
[14]. Рассмотрим этот подход подробнее, используя описание метода, данное в работах [3,5].
496
|
|
Таблица 14.5 (продолжение) |
|
|
|
Радио- |
РФП |
Мишень |
нуклид |
|
|
186Re |
Оксабифор |
Костные метастазы опухолей различных локали- |
|
HEDP. OEDF |
заций |
188Re |
Оксабифор.HEDP. |
|
|
OEDF.Микросферы |
Первичный рак печени. Метастазы в печени |
|
альбумида.. |
|
211At |
Метиленовый |
Меланома кожи, в т. ч. метастатическая |
|
синий |
|
212Bi |
Моноклональные |
Злокачественные опухоли различных локализа- |
213Bi |
антитела |
ций |
|
|
(по антигенному строению) |
Тело рассматривается состоящим из ряда органов-источников, которые активно адсорбируют радиоактивные медицинские препараты, и ряда органов-мишеней, которые облучаются излучением, выходящим из органов-источников. Подчеркнем, что в РНТ орга- ном-мишенью может являться любой орган или ткань интереса, в котором необходимо определить дозу, т.е. органом-мишенью могут быть как опухоли, так и нормальные ткани.
Для самопоглощающей излучение опухоли с однородным распределением радионуклида средняя доза D (Гр) определяется сле-
|
дующим уравнением: |
~ |
|
|
|
|
|
|
|
D |
A |
i i , |
(14.3) |
|
m |
|
~ |
i |
|
|
|
|
|
|
где A – кумулятивная (суммарная или накопленная)) активность в |
|
опухоли (в МБк·ч); m – масса опухоли (г); |
i – константа равновес- |
ной мощности дозы для каждого ядерного перехода (Гр/(МБк·ч));i – доля поглощаемой энергии.
Для более общего случая поглощенная доза Dt s (Гр) в органе-
мишени от активности, накопленной в органе-источнике, равна: |
|
~ |
|
|
Dt s |
As |
i i , |
(14.4) |
|
|
m |
|
|
t i |
|
где индексы t и s обозначают органы-мишени и органы-источники соответственно.
498
~
Кумулятивная (накопленная) активность A пропорциональна полному числу актов радиоактивного распада, происходящему в органе-источнике, и зависит от введенной активности, периода полураспада радионуклида-метки, количественных параметров накопления, удержания и выведения РФП для этого органа-источника. Она включает все физиологические данные о применяемом РФП и
служит обобщенной характеристикой транспорта РФП в организ- |
~ |
|
|
ме. A равна площади под кривой зависимости активности от вре- |
мени для данного органа: |
|
|
~ |
|
|
|
|
A A(t) dt , |
(14.5) |
|
0 |
|
где A(t) – текущее значение активности в органе-источнике в момент времени t (иногда называют «функция удержания»).
Полезно при рассмотрении как i (формула (14.1), так и i раз-
делять различные эмиссии в непроникающее излучение (β-частицы и электроны) и проникающее излучение (х- и γ-излучение). Для не-
проникающего излучения i равно нулю, если орган-мишень и ор- ган-источник геометрически разделены, и равна 1.0, если они совмещены в одном органе. Для проникающего излучения доля i существенно зависит от энергии излучения и геометрии взаимного расположения органа-мишени и органа источника. Значения i ,
определенные для различных случаев методом Монте-Карло, приводятся в работе [15].
Уравнение (14.4) можно упростить, введя величину средней дозы на единицу кумулятивной активности St s (Гр/(МБк·ч) (или S-
|
фактор) согласно формуле: |
|
|
|
|
|
St s |
|
1 |
i i . |
(14.6) |
|
mi |
|
|
|
i |
|
Значения St s были табулированы для разных энергий и раз-
личных конфигураций источник-мишень как для стандартного человека [16], так и для ребенка [17]. Эти данные можно получить на сайте Radiation Dose Assessment Resource [18].
Типовая схема MIRD для расчета дозы от введенных внутрь радионуклидов предполагает равномерное распределение источников
по объему органа-источника, при этом форма, размер и расположение органов соответствуют описанию, данному в работе [15]. В последние десятилетие комитет MIRD начал разрабатывать рекомендации для неоднородного распределения активности, определяя значения S для уровня клеток [19] и воксельного уровня [20]. Значения величины S для дозиметрии α-излучателей были получены сравнительно недавно в работах [21,22] с использованием математических моделей, которые позволяют учитывать рост пациента.
6. Практическое применение формализма MIRD
Реализация формализма MIRD на практике часто выполняется с помощью программы MIRDOSE [21]. Программа особенно полезна при использовании новых РФП и изучении новых биокинетических
моделей. Усовершенствованная версия MIRDOSE , предназначенная для более мощных компьютеров, была названа OLINDA (organ level dose assessment), и в настоящее время размещена на сайте
RADAR [18]. Программа имеет библиотеку фантомов, что позволяет проводить расчеты для пациентов разного возраста и размера и женщин в разной стадии беременности. Пользователь должен вводить данные по биокинетике РФП. Один из модулей программы может выполнять анализ кинетики РФП и аппроксимацию данных суммой экспонент.
Суммарная доза в конкретном органе, которая создается излучением, испускаемым несколькими органами-источниками, равняется сумме поглощенных доз от каждого источника. На рис. 14.3 представлена блок-схема, показывающая как работает MIRD на практике.
Последовательные изображения, получаемые с помощью плоской гамма-камеры, часто применяются для определения кривой активность-время, из которой находится кумулятивная активность. При этом возникает ряд проблем (например, очень высокая скорость счета в первый день после введения радионуклида, невысокое пространственное разрешение и др.) из-за недостаточной приспособленности гамма-камер к таким измерениям. Альтернативно для этих целей можно использовать последовательные томографические SPECT [22] или PET [23] изображения с соответствующим программным сопровождением. Однако во всех вариантах трудно достигнуть высокой точности в величине и внутреннем распреде-
