Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Закономерно растет число монографий [4, 31–35], статей и обзоров [36–49], имеющих отношение к разнообразным аспектам препаративной, теоретической и прикладной химии пирролов.

Первый синтез пиррола был описан более 150 лет назад [50]. С тех пор регулярно появляются сообщения о новых достижениях в этой области. Различные модификации классических методов построения пиррольного кольца (главным образом, синтезы Кнорра, Пааля–Кнорра и Ганча) описаны в обзорах [36–46] и монографиях [31–35]. Недавно [51] проанализированы новейшие достижения в области синтеза полизамещенных пирролов. Вместе с тем синтез простых соединений пиррольного ряда, особенно алкилзамещенных пирролов, до сих пор представляет серьезные трудности [31]. Среди многочисленных методов построения пиррольного кольца [31, 52] только некоторые имеют по-настоящему препаративное значение. Большинство же из них – многостадийны, трудоемки и требуют труднодоступных исходных веществ или неудобных и опасных в обращении металлорганических реагентов.

Ситуация заметно изменилась с открытием и систематическим изучением синтеза пирролов из кетонов (через кетоксимы) и ацетиленов в системе КОН– ДМСО (реакция Трофимова) [47, 53–85]. Получение пирролов и N-винилпирролов (до открытия этой реакции практически неизвестных) с различными заместителями, в том числе и алкильными, стало возможным не только в лабораторных, но и в укрупненных (пилотных) масштабах [63].

Со времени появления последнего обзора [69], в котором обобщались результаты изучения реакции Трофимова, появилось много новых публикаций на эту тему. Анализ этих материалов, имеющих принципиальное значение для химии пиррола, является предметом настоящего обзора.

Cинтез пирролов из кетонов и ацетилена, его производных и родственных соединений

Общий метод построения пиррольного кольца основан на реакции кетоксимов с ацетиленами в системе [сильное основание (В)–ДМСО], открытой в начале 70-х годов Трофимовым с сотр. [59–74].

R1, R2, R3 = H, алкил и др. заместители;

В= гидроксиды, алкоксиды или оксиматы щелочных металлов, четвертичные аммониевые основания

Реакция позволяет получать труднодоступные пирролы и N-винилпирролы (последние образуются при избытке ацетилена). Выходы, как правило, составляют 50–70%, а в благоприятных случаях достигают 100%. Необходимым условием протекания реакции является наличие в кетоксиме групп СН2 или СН3 в α-положе-

Синтез N-винилпирролов из симметричных и несимметричных кетоксимов обычно проводится в автоклаве (120–140°С, 1–3 ч) при большом избытке ацетилена (10–20 атм) и массовом соотношении гидроксид калия–кетоксим 0.1–0.3 : 1. Оптимальное объемное соотношение кетоксим : ДМСО, равно 1 : (8–16).

Пирролы, незамещенные по атому азота, лучше получать при контролируемом пропускании ацетилена в реакционную смесь (атмосферное давление, 93–100°С, 6–10 ч, 40–100% КОН от массы кетоксима) в среде ДМСО, содержащего 4–10% воды, которая подавляет реакцию винилирования.

2. Из алкиларилкетонов

Из изопропиларил(гетарил)кетоксимов 1 в условиях реакции Трофимова (70–90°C, 4–5 ч, атмосферное давление ацетилена) можно получать труднодоступные 3Н- пирролы 2 с выходом до 53% [88, 89].

Взаимодействие алкиларилкетоксимов 3 с ацетиленом при 100°С (ДМСО, 20–30% КОН от массы кетоксима, 3 ч, начальное давление ацетилена 10–14 атм) приводит к N-винил-2-арилпирролам 4 (R3 = CH2=CH) с выходами до 72% [90]. При проведении реакции с рассчитанным количеством ацетилена или при его недостатке получают соответствующие NH-пирролы 4 (R3 = H), выходы до 64% [90].

R1 = Alk (C1 - C9); R2 = H, Me, Et, MeO, Ph, PhO, Cl;

R3 = H, CH2=CH; M = Li, Na, K

Строение алкиларилкетоксимов 3 не оказывает существенного влияния на выход N-винилпирролов, хотя наблюдается тенденция к повышению выхода в случае увеличения длины алкильного заместителя (R1) в исходных кетоксимах [90].

C2H2

R = H, CH2=CH

Оксимы ацетилпиридинов 5 реагируют с ацетиленом (начальное давление 16 атм) при температуре 105–120°С и эквимольном соотношении КОН : оксим, образуя только соответствующие N-винилпирролы 6 (R = CH2CH) с выходами до 68%. Проведение реакции в более мягких условиях (начальное давление ацетилена 12–14 атм, 80–85°С, мольное соотношение КОН : оксим 1 : 2) способствует селективному получению соответствующих NH-пирролов 6 (R = H) (выходы 42–80%).

4. Из циклических и гетероциклических кетонов

В условиях реакции Трофимова (90–140°C) из оксимов 7: циклогексанона [98], 2-метилциклогексанона [63], циклогептанона (суберона) [99], циклооктанона и циклододеканона [100] получены соответствующие пирролы 8 (R2 = H): 4,5,6,7- тетрагироиндол, 7-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндол, 4,5,6,7,8-пентагидро-1Н-цикло-

гепта[b]пиррол, 4,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-циклоокта[b]пиррол, 4,5,6,7,8,9,10,11,12, 13-декагидро-1Н-циклододека[b]пиррол и N-винил производные (R2 = CH2=CH) этих соединений с выходами до 100%.

R1 = H, Me (n = 1); R2 = H, CH2=CH; n = 1, 2, 3, 7

Опыты по синтезу N-винил-4,5,6,7-тетрагидроиндола из циклогексаноноксима и ацетилена (110°С, концентрация КОН 0.4 моль/л) на 5-ти и 25-литровых установках [101], проведенные под давлением до 1.5 атмосфер, показали, что производительность 1 л катализаторного раствора может составить 50–100 г N-винил-4,5,6,7- тетрагидроиндола в час. Эти результаты подтверждают высокую технологичность реакции Трофимова. Они послужили базой для разработки технологического процесса получения различных пирролов и их N-винильных производных на пилотных установках [101].

Оксим α-тетралона 9 также легко взаимодействует с ацетиленом (90°С, 2 ч, 30% КОН от массы кетоксима, атмосферное давление), образуя 4,5-дигидро- бензо[g]индол 10, выход 70% [102].

5. Из алкилциклопропилкетонов

Взаимодейстием алкилциклопропилкетоксимов 15 с ацетиленом получены смеси 2-циклопропил-3-алкилпирролов 16 (R4 = H) и их N-винильных поизводных 16 (R4 = CH2=CH) при атмосферном давлении ацетилена (90–100°С) с выходом от 24

до 64% [105].

R1 = H, Ph; R2 = H, Ph; R3 = H, Me, Pr;

R4 = H, CH2=CH; M = Li, Na, K

6. Из терпеноидных кетонов

Оксимы непредельных терпеноидных кетонов (4-алкен-2-онов) 17 реагируют с ацетиленом (автоклав, 90–95°С), образуя 2-метил-3-(2-алкенил)пирролы 18 (R2 = H) и их N-винильные производные 18 (R2 = CH2=CH) с суммарным выходом 46–80% без изомеризации алкенильного заместителя [106].

7. Из кетостероидов

Двухстадийный метод построения пиррольного кольца из ацетилена и кетонов (через кетоксимы) в системе KOH–ДМСО по реакции Трофимова недавно был распространен на кетостероиды [107, 108]. Формирующееся пиррольное кольцо

При проведении реакции в более мягких условиях (75°C, 5 мин), наряду с производным N-винилпиррола 21, наблюдается также образование его предшественника 3β-винилокси-17β-(2-пирролил)-∆5-андростена 23. Соотношение полученных продуктов свидетельствует о том, что винилирование спиртовой и оксимной групп является наиболее легко протекающими процессами [107].

Первая удачная попытка аннелирования стероидного скелета N-винил- пиррольным фрагментом взаимодействием оксима 5-холестен-3-она 24 с ацетиленом была проведена в работе [108]. При этом наблюдалось региоспецифичное образование соединения 25 при участии метиленовой группы в положении 4 с выходом 25%.

Снижение температуры от 120 до 100°C и ниже приводит к значительному падению скорости целевой реакции по сравнению со скоростями побочных процессов, наиболее вероятными из которых являются прототропная миграция ∆5 → ∆4 в исходном кетоксиме 24 и последующее частичное деоксимирование. При температуре реакции выше 120°C образуется значительное количество смолообразных примесей, что затрудняет выделение целевых продуктов [108].

8. Из дикетонов

Сообщается [109] о необычном результате реакции Трофимова, в которую был вовлечен диметилглиоксим 26 – простейший представитель ряда α-дикетоксимов.

В реакционной смеси, полученной в обычных условиях (КОН–ДМСО, 100–140°C, начальное давление ацетилена 15 атм), среди ожидаемых продуктов реакции, таких как О-винилдиметилглиоксим 28, 2-ацетил-N-винилпиррол 29 и N,N'-дивинил-2,2'-дипиррол 30, был также идентифицирован N-винил-2-[2'-(6'- метилпиридил)]пиррол 27.