1. Номер учебной темы:

2. Название учебной темы: Гемолитическая болезнь новорожденных по резус-фактору и АВ0-системе.

3. Цель изучения учебной темы: Ознакомить студентов с особенностями обмена билирубина у новорожденных, причинами и факторами риска развития гемолитической болезни новорожденных. Научить студентов распознавать клинические и гематологические симптомы гемолитической болезни, определять показания для проведения фототерапии и операции заменного переливания крови. Ознакомится с основными принципами лечения и профилактики гемолитической болезни новорожденных и ее осложнений.

4. Основные термины:

- анемия;

- гемолиз;

- гемолитическая болезнь (ГБ);

- группы крови и резус-фактор;

- билирубин (прямой и непрямой);

- проба Кумбса;

- ядерная желтуха;

- холестаз;

- фототерапия;

- заменное переливание крови.

5. План изучения темы:

- понятие гемолитической болезни новорожденного;

- Группы крови и резус-фактор;

- Этиопатогенез ГБ;

- Особенности обмена билирубина у новорожденных;

- Антенатальная диагностика ГБ;

- Классификация и клиническая картина ГБ;

- Дифференциальный диагноз гемолитических анемий и желтух у новорожденных;

- Лечение ГБ:

А) принципы вскармливания;

Б) фототерапия;

В) инфузионная терапия;

Г) иммуноглобулинотерапия;

Д) лекарственная терапия;

Е) заменное переливание крови.

- Прогноз;

- Профилактика и диспансерное наблюдение.

6. Изложение учебного материала:

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБ).

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного – это изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигенами являются эритроциты плода, а антитела вырабатываются в организме матери. Гемолитическая болезнь (ГБ) до настоящего времени продолжает оставаться одной из основных причин перинатальной заболеваемости и смертности, несмотря на профилактическую иммунизацию матери резус-антигенами. Частота ГБ новорожденных составляет около 0,5 %. При АВО несовместимости ГБ встречается в 1 случае на 200-256 родов.

Группы крови и резус-фактор

Принадлежность человека к той или иной группе крови является его индивидуальной особенностью, которая начинает формироваться уже в раннем периоде эмбрионального развития и не меняется в течение всей последующей жизни. Некоторые групповые антигены находятся не только в форменных элементах и плазме крови, но и в других секретах: слюне, амниотической жидкости и др. Строма каждого эритроцита вмещает в себя большое количество изоантигенов, характеризующих внутривидовые группоспецифические признаки. Группы крови системы АВО открыты в 1900 году.

Все люди группы А подразделяются на две подгруппы: А₁, и А₂. Эритроциты подгруппы А₁, обладают сильно выраженными агглютинабельными свойствами, а эритроциты А₂ агглютинируются слабо и лишь при применении высокоактивных сывороток. В зависимости от наличия или отсутствия в эритроцитах А и В антигенов, в плазме находятся нормальные или естественные изоантитела (гемагглютинины) по отношению к антигенам (АГ), которые возникают в процессе формирования организма. Титр а-агглютининов в норме варьирует от 1:65 до 123, β-агглютининов 1:1,1-64.

Кроме того, в плазме можно обнаружить иммунные антитела (AT), которые появляются в результате парентерального поступления в организм несовместимых в групповом отношении АГ. Такого рода процессы изоиммунизации могут иметь место не только при переливании крови и ее ингредиентов, но и при применении некоторых препаратов (вакцин, сывороток и др.), содержащих сходные с групповыми АГ вещества.

Перенесенные инфекционные заболевания также могут быть причиной появления иммунных антител. Следует подчеркнуть, что иммунные AT могут быть обнаружены не только у женщин, но и мужчин. Наличие их не зависит от фетоматеринской трансфузии. Те и другие AT обладают гемолитическими свойствами, но для агглютинации эритроцитов требуется в 50 раз меньше естественных AT, чем иммунных групповых AT.

Изоантигены и изоантитела системы АВО в онтогенезе.

Групповые АГ АВО находятся в эритроцитах плода уже со 2 месяца эмбрионального развития. Однако наибольшей активности (чувствительности к соответствующим AT) они достигают лишь к 2-3 годам жизни. Агглютинабельная активность доношенных новорожденных составляет только 1/5 часть агглютинабельной активности взрослых.

Группа крови системы «РЕЗУС»

Резус-фактор был открыт в 1940 году в результате экспериментальных работ Landschteiner и Wiener с сывороткой крови, полученной от иммунизированных животных.

Резус-фактор представляет собой целую систему антигенов:

- антиген D (Rh) - содержится в крови 85% людей;

- антиген С (rh) - содержится в крови 70% людей;

- антиген Е (rh) - содержится в крови 30% людей.

При наличии хотя бы одного из этих АГ на эритроцитах, человек является РЕЗУС-положительным. АГ системы резус, будучи введенными в организм резус-отрицательного человека, вызывают у него выработку антирезус-АТ. Агглютинабельность резус-антигенов уже с 5-6 месяцев внутриутробного развития выше, чем у взрослых.

Есть еще одно существенное отличие: антигены системы резус, в отличие от антигенов А и В переходят в жидкость в организме в очень незначительных количествах, т.к. резус АГ нерастворимы в воде. Следовательно, сыворотка, плазма, амниотическая жидкость не в состоянии в должной мере осуществить нейтрализующую функцию в отношении резус-АТ, проникающих от матери.

Выработка AT наблюдается через 3-5 месяцев и позднее с момента попадания АГ в кровь. Сенсибилизация в организме усиливается по мере продолжительности действия АГ. Иммунные AT относятся к классу Ig M, G, А. На основании различия серологических свойств их делят на «полные» или солевые агглютинины и «неполные».

Полные агглютинины (AT) агглютинируют эритроциты, находящиеся в солевом или коллоидном растворе, они появляются раньше других AT, и относятся к фракции Ig M, обладают большими размерами, что препятствует их прохождению через плацентарный барьер.

Неполные агглютинины (AT) реагируют только с эритроцитами, находящимися в коллоидном растворе - сыворотке, альбумине и других коллоидных жидкостях, но не агглютинируют в солевой среде. Молекулы неполных AT обладают меньшими размерами и очень легко проникают через плацентарный барьер. Они относятся к фракции Ig G и Ig А. В практической работе в сыворотке чаще обнаруживаются неполные AT.

Наиболее распространенным методом выявления AT в крови у сенсибилизированных людей является проба Кумбса с применением антиглобулиновой сыворотки.

Прямая проба Кумбса: при добавлении к эритроцитам, имеющим на своей поверхности фиксированные неполные AT, преципитирующей антиглобулиновой сыворотки, происходит реакция между сывороткой и этими AT, возникает агглютинация эритроцитов.

Непрямая проба Кумбса: позволяет выявить неполные AT в сыворотке крови. Для ее постановки вначале проводят предварительную инкубацию исследуемой сыворотки с эритроцитами здоровых людей с последующим воздействием на них антиглобулиновой сыворотки.

Об относительности AT судят по титру. Однако, титр и биологическая активность AT не всегда и не обязательно совпадают, т.к. указанный титр обычно характеризует лишь зафиксированное количество AT в реакции с эритроцитами и не указывает на количество свободных AT в растворе.

Этиопатогенез.

В настоящее время идентифицировано более 60 антигенов эритроцитов, способных обусловить образование антител. Однако в выраженной форме заболевание вызывают главным образом антиген D резус группы и несовместимость по факторам АВО.

Возникновение конфликта возможно, если мать антиген-отрицательная, а плод - антиген-положительный. Для развития ГБ плода и новорожденного по резус-фактору мать должна быть резус-отрицательной, а плод - резус-положительным. ГБ плода и новорожденного по групповой несовместимости развивается при 0(I) группе крови у матери и чаще А(II) или реже В(III) группе крови у плода, что обусловлено более высоким титром анти-А-антител по сравнению с титром анти-В-антител и большей активностью антигена А. Кроме того, существует большое число других антигенов, которые относятся к редко встречающимся: Келл-Челлано, Duffy, Kidd, MNSs, Рр , Лютеран и другие.

Известно, что антигенная система Rh-фактора состоит из 6 основных антигенов по Фишеру - С, с; D, d; E, e. Rh - положительные эритроциты содержат D-фактор, а, так называемые Rh-отрицательные эритроциты, его не имеют. При этом, в последних, как правило, выявляются другие антигены системы Rh, в частности d.

К развитию ГБН по Rh-фактору приводит предшествующая настоящей беременности сенсибилизация Rh-отрицательной матери к резус-антигену. К факторам, способствующим иммунизации относятся:

- медицинский аборт;

- самопроизвольный выкидыш;

- внематочная беременность;

- роды (преждевременные и срочные);

- инвазивные диагностические методики (амниоцентез, кордоцентез, хорионбиопсия);

- угроза прерывания беременности.

При попадании антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отрицательной матери в ее организме вырабатываются антирезусные антитела. Если они относятся к IgG, то трансплацентарно переходят в кровоток плода, связываются с антиген-положительными эритроцитами, вызывая их гемолиз.

При наличии у матери группы крови 0 (I), отрицательного Rh-фактора и предшествующей сенсибилизации к резус-D антигену, а у ребенка - группы крови А (II) и положительного Rh-фактора, развивается конфликт по системе АВ0, но не исключено появление двойного конфликта, то есть по Rh-фактору и системе АВ0. ГБ на почве групповой несовместимости встречается довольно редко, так как оболочки и околоплодные воды обладают способностью концентрировать материнские групповые антитела в большей мере, чем Rh-антитела. Следует отметить, что клинические проявления заболевания при групповой несовместимости могут возникать уже при первой беременности (в отличие от ГБ при Rh-конфликте). Это объясняется тем, что в крови матери содержатся нормальные изоаглютинины а и β, проникновение которых в организм плода вызывает разрушение его эритроцитов.

Имеет значение и так называемая иммунологическая толерантность к резус-фактору: у «резус-отрицательных женщин», родившихся от «резус-положительных матерей», редко бывает изоиммунизация при беременности «резус-положительным плодом» (Авдеева Р.А., 1965).

Основным повреждающим фактором при ГБН является гипербилирубинемия. В патогенезе иммунологического конфликта между матерью и плодом можно выделить 3 этапа:

1. Изоиммунизация матери при изоантигенной несовместимой беременности, переливании несовместимой крови или пересадке тканей.

2. Образование изоантител.

3. Изоиммунологический конфликт, поражение плода.

В настоящее время известно 3 вида Rh-антител, образующихся в сенсибилизированном организме людей с Rh-отрицательной кровью:

1. Полные антитела или аглютинины - характеризуются способностью аглютинировать эритроциты, находящиеся в солевой среде. Вследствие своих размеров они не проникают через плацентарный барьер.

2. Неполные или блокирующие антитела реагируют с эритроцитами в коллоидной среде (в сыворотке, альбумине). Они относятся к классу IgG и IgA. Данные антитела имеют намного меньшую молекулярную массу и легко проникают через плацентарный барьер.

3. Скрытые - этот вид антител относится к неполным. Встречается с частотой около 5 % у Rh-сенсибилизированных людей.

Все эти Rh-антитела представляют собой одну из форм сывороточного белка-глобулина и могут находиться в сыворотке крови как вместе, так и раздельно. О количестве антител судят по их титру. В то же время, высота титра антител в сыворотке крови матери имеет значение для развития формы гемолитической болезни, но не всегда определяет тяжесть заболевания.

Определение полных и неполных антител проводится с помощью пробы Кумбса. Тяжесть поражения плода зависит от ряда моментов:

- степени повреждающего действия антител,

- их количества (титр),

- длительности воздействия,

- степени проницаемости плаценты,

- компенсаторных возможностей плода.

Неполные антиэритроцитарные антитела повреждают мембрану эритроцитов, способствуя повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ. Измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами и преждевременно гибнут. Образующееся при лизисе эритроцитов большое количество непрямого билирубина приводит к гипербилирубинемии.

Особенности обмена билирубина у новорожденных.

Источниками билирубина в организме являются: гемоглобин (75-85%), миоглобин (10-20%), цитохром (2,5%) и пероксидаза (2,5%). Непрямой билирубин у новорожденных образуется в больших количествах, поскольку абсолютное количество эритроцитов у них выше, а срок жизни эритроцитов с фетальным гемоглобином короче. Одновременно в катаболическую фазу обмена повышено образование непрямого билирубина из неэритроцитарных источников. Плацента для билирубина проницаема только в одном направлении - от плода к матери. Прямой билирубин через плаценту не проникает.

Непрямой билирубин в основном поступает в кровь, где при рН 7,4 соединяется с альбуминами, частично с α₁ и α₂ глобулинами. Образуется коллоидный раствор - билирубино-альбуминовый комплекс. У здоровых новорожденных детей альбуминсвязывающая функция плазмы достаточная, однако, при ацидозе, гипогликемии, гипоксемии, гиперосмолярности и гипотермии эта функция значительно ослабевает. Кроме того, абсолютное количество альбумина снижено в связи с преобладанием процессов катаболизма и недостаточным поступлением белка. Активность белков транспортной системы снижена у детей с задержкой внутриутробного развития, недоношенных и родившихся в асфиксии. Из крови непрямой билирубин поступает частично в печень, а также в межклеточное пространство, в котором он также как и в плазме находится в связанном с альбумином состоянии. Концентрация билирубина в крови и в межклеточном пространстве приблизительно равна. В печеночной клетке в результате ряда энзиматических превращений к молекуле непрямого билирубина присоединяются 2 молекулы глюкуроновой кислоты и образуется прямой билирубин. Связь непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой у новорожденных непрочная. Непосредственным источником глюкуроновой кислоты является ее активная форма урединдифосфоглюкуроновая кислота (УДФ). В конечной фазе молекула глюкуроновой кислоты переносится с помощью фермента глюкуронилтрансферазы и соединяется с билирубином. У новорожденных снижен захват непрямого билирубина гепатоцитами, низка активность глюкуронилтрансферазы и уридинфосфоглюкозодегидрогеназы, недостаточна экскреция билирубина из гепатоцита.

Прямой билирубин выделяется печеночными клетками в желчные капилляры и по желчевыводящим путям поступает в 12-ти перстную кишку. Скорость выделения пузырной желчи у новорожденных в 6 раз меньше таковой у взрослых. В свою очередь, замедленное поступление желчных кислот в кишечник по принципу обратной связи стимулирует их синтез. Следует отметить, что сниженная экскреторная функция печени, узкие и извитые печеночные ходы, создают условия для застоя желчи.

Билирубин-диглюкуронид в кишечнике частично (30%) расщепляется на глюкуроновую кислоту и непрямой билирубин, который всасывается и поступает в кровь. У новорожденных всасывание восстановленного непрямого билирубина в кровь повышено, что связано с высокой активностью β-глюкуронидазы.

Таким образом, в периоде новорожденности физиологическая гипербилирубинемия является следствием совокупности следующих факторов:

- повышенного образования билирубина, в основном из-за укороченной жизни эритроцитов;

- пониженной функциональной способности печени к захвату глюкоронидов и экскреции билирубина гепатоцитами;

- повышенной реабсорбции неконъюгированного билирубина из кишечника в связи с высокой активностью в его стенке β-глюкуронидазы;

- стерильности кишечника;

- поступления части крови из кишечника, минуя печень, через венозный проток в нижнюю полую вену (Шабалов Н.П., 2006 г.).

Гипербилирубинемия у новорожденных может быть обусловлена и назначением ряда лекарственных препаратов: антибиотиков, глюкокортикоидов.

Антенатальная диагностика

Диагностика гемолитической болезни плода (ГБП) основывается на изучении анамнеза, определении титра резус или групповых антител, данных ультразвуковой фето- и плацентометрии, исследовании сердечной деятельности плода, околоплодных вод и крови плода.

Прежде всего, у всех беременных необходимо определить резус-принадлежность его при первом обращении в женскую консультацию независимо от того, предстоят ли роды или планируется прерывание. При резус-отрицательной и/или 0(I) принадлежности крови женщины определяется группа и резус крови отца ребенка. При изучении анамнеза особое внимание обращают на возможность предшествующей сенсибилизации-гемотрансфузии, беременности резус-положительным плодом (роды, аборты, выкидыши, внематочные беременности). Прогностически неблагоприятным в отношении заболевания плода при данной беременности является наличие в анамнезе гемотрансфузии без учета резус-принадлежности, самопроизвольного прерывания беременности в поздние сроки, антенатальной смерти плода в предыдущих беременностях, либо рождение ребенка с признаками ГБН. Риск сенсибилизации увеличивается при оперативных вмешательствах в предшествующих родах (кесарево сечение, ручное отделение плаценты), осложненном течении данной беременности (угроза прерывания, гестозы, экстрагенитальные заболевания, инвазивные манипуляции).

Скрининговое исследование резус-сенсибилизации путем выявления в крови беременной неполных резус-антител (блокирующих, агглютинирующих Ig G) проводится 1 раз месяц, а у беременных с явлениями резус-сенсибилизации 1 раз в месяц до 20 недель, а затем 2 раза в месяц и даже еженедельно. Целесообразно исследовать кровь на наличие групповых иммунных антител у первобеременных женщин, если у них имеется 0(I) группа, а у мужа А(II) или В(III) группа, так как ГБ по АВО может возникнуть и при первой беременности. Следует отметить, что величина титра не говорит о тяжести страдания плода: количество антител, зафиксированных на эритроцитах, может меняться, так как они легко отходят от эритроцитов и также легко опять фиксируются. Кроме того, нужно иметь в виду, что иногда резус-антитела могут иметь следовой (анамнестический) характер вследствие развития предыдущих беременностей или переливания крови.

Ультразвуковое исследование существенно расширяет информацию о состоянии плода, в том числе и при гемолитической болезни. В связи с тем, что чаще ГБП развивается после 20 недель гестации, УЗИ у пациенток с высоким риском иммунологического конфликта во второй половине гестации проводят чаще: в 20-22, 24-26, 30-32, 34-36 недель и перед родоразрешением. При УЗИ оценивают биометрические показатели, состояние внутренних органов плода, размеры плаценты.

При легкой форме гемолитической болезни биометрические показатели, измеренные с помощью эхографии, не отличаются от таковых при физиологическом течении беременности, однако отмечается уменьшение числа дыхательных движений у плода.

При средней тяжести гемолитической болезни плода одним из наиболее характерных и ранних признаков является увеличение размеров плаценты. Этот эхографический симптом выявляется с середины 2-го триместра беременности. Прирост толщины плаценты ускорен по сравнению с нормой в 1,5—2 раза. По мере ухудшения состояния плода толщина плаценты может достигать 5—8 см и более при одновременном увеличении ее диаметра. В большинстве наблюдений при средней тяжести заболевания определяется увеличение размеров живота и печени у плода по сравнению с нормативными показателями при данном сроке беременности.

Тяжелая (отечная) форма гемолитической болезни плода диагностируется при УЗИ наиболее точно. Отмечается увеличение размеров печени и живота у плода, асцит, гидроторакс, увеличение толщины, площади и объема плаценты в 1,5—2 раза по сравнению с нормой, многоводие. Нередко выявляется двойной контур головки и живота плода, обусловленный скоплением жидкости в подкожной клетчатке, и повышение эхогенности кишечника вследствие отека его стенки. Из-за бочкообразного увеличения живота нижние конечности плода согнуты в коленях, необычно далеко расположены от туловища, голова несколько разогнута («поза Будды»), Дополнительный сонографический критерий – расширение вены пуповины (более 10 мм).

Наиболее доступным и точным показателем функционального состояния плода во время беременности и в родах является его сердечная деятельность. В клинической практике наибольшее распространение получило кардиотокографическое исследование, применение которого практически не имеет противопоказаний и лишено каких-либо осложнений. При беременности запись необходимо проводить в течение 40—60 мин., в родах—на всем протяжении родов.

Изучение кардиотокограммы (КТГ) начинают с определения базальной ЧСС - среднюю величину между мгновенными значениями сердцебиения плода. Нормальной ЧСС, или нормокардией, считают частоту от 120 до 160 в 1 минуту, тахикардией - частоту выше 160 в 1 мин. (умеренная тахикардия - от 160 до 180 в 1 минуту и выраженная тахикардия - свыше 180 в 1 минуту), брадикардией - частоту менее 120 в 1 минуту (умеренная брадикардия - от 119 до 100 в 1 минуту и выраженная брадикардия - 99 в 1 минуту и менее).

Тахикардия возникает в результате усиления влияния симпатической нервной системы. Брадикардия может быть рефлекторной (влияние центральной стимуляции блуждающего нерва с хеморецепторов аорты и a.carotis), а также как результат расстройства проводящей системы сердца. Чаще брадикардия развивается на фоне гипоксического воздействия на миокард (миокардиальный эффект гипоксии и гиперкапнии) и поэтому почти всегда сочетается с другой патологией сердечной деятельности. Брадикардия указывает на более глубокие нарушения в организме, чем тахикардия.

Помимо анализа сердечной деятельности плода в покое, большую помощь в оценке резервных возможностей ФПС с помощью антенатальной КТГ оказывают функциональные пробы. Наибольшее распространение получили нестрессовый тест, сущность которого заключается в изучении реакции сердечно-сосудистой системы в ответ на движения плода. При нормальном течении беременности в ответ на шевеление плода ЧСС в среднем увеличивается на 10 в 1 мин. и более. В этом случае тест считается положительным. Если в ответ на движения плода акцелерации возникают менее чем в 80% случаев, тест считается сомнительным. При отсутствии изменений ЧСС в ответ на шевеления плода нестрессовый тест отрицательный, что часто свидетельствует о наличии внутриутробной гипоксии плода.

Результаты нестрессового теста учитываются при изучении биофизического профиля плода (БФП). Функциональное состояние плода оценивается также на основании данных, полученных при ультразвуковом сканировании: дыхательные движения плода, двигательная активность и тонус плода, объем околоплодных вод, степень зрелости плаценты.

При проведении допплерометрического исследования определяют наличие и выраженность нарушений плодово-плацентарного кровотока, кровотока в магистральных сосудах плода. Динамическое исследование в процессе лечения ГБП позволяет оценить эффективность терапии, своевременно провести досрочное родоразрешение при появлении критических изменений кровотока.

Околоплодные воды могут исследоваться как методом амниоскопии, так и амниоцентеза. Последний приводится в динамике, начиная с 34—36 недель беременности после определения локализации плаценты (УЗИ, электротермометрия и др.) в операционной с соблюдением всех правил асептики и антисептики.

Амниоцентез может быть проведен двумя путями -трансабдоминальным или через цервикальный канал. Методом выбора является трансабдоминальный доступ. Учитывая возможные осложнения этой процедуры (излитие околоплодных вод и начало родовой деятельности, развитие хориоамнионита), проводить амниоцентез до 34 недель нецелесообразно, т. к. в случае индукции родов, ребенок может быть функционально незрелым.

В околоплодных водах определяют оптическую плотность билирубина (ОПБ), группу крови, титр антител и пол плода. ОПБ исследуемая с помощью спектрофотометрии, в норме ниже 0,1. При этих показателях плод не страдает от ГБ, и амниоцентез повторяется через две недели. При получении ОПБ от 0,1 до 0,2 у ребенка возможна ГБ легкой (0,1-0,15) или среднетяжелой (0,15-0,2) степени тяжести. При ОПБ выше 0,2 можно ожидать рождение ребенка с тяжелой формой ГБ. В этом случае амниоцентез необходимо повторить через неделю. ОПБ, приближающаяся к 0,7, свидетельствует о развитии у плода универсального отека, либо о его гибели от ГБ.

Диагностическую ценность имеет также определение титра антител в околоплодных водах. Околоплодные воды можно исследовать на группу крови, что особенно важно при подозрении на развитие АВО-конфликтной беременности.

Наиболее важную информацию о состоянии плода и развитии ГБП дает непосредственное исследование крови плода, полученной путем кордоцентеза - пункции сосудов пуповины под контролем ультразвука. Конечной целью манипуляции является подтверждение иммунологического конфликта и определение тяжести страдания плода. Для этого исследуют групповую и резус-принадлежность пуповинной крови, уровень гемоглобина, билирубина, белка, гематокрита, а также проводится прямая проба Кумбса. Уменьшение гематокрита на 10-15% свидетельствует о выраженном гемолизе и угнетении гемопоэза, что соответствует тяжелой форме ГБП. Нужно учесть, что гематокрит изменяется с увеличением гестационного срока: в 1-2 триместре его уровень составляет около 35%, в 3 триместре - 38-44%.

В таблице № 2 представлена рабочая классификация ГБН.

Таблица №2

Рабочая классификация гемолитической болезни новорожденных

Этиология	Клинические формы	Тяжесть заболевания	Осложнения
Rh-фактор Система АВО Редко встречающиеся: -Нг-фактор Мп-система Kell, Pp, Kidd MnSs	Отечная; Желтушная; Анемическая; Смешанная	Легкая; Средней тяжести; Тяжелая	Ядерная желтуха; Синдром сгущения желчи; Геморрагический синдром; Тромбоз воротной вены; Поражения почек, печени и т.д.

Шифр по МКБ 10

КЛАСС XVI. ОТДЕЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ПЕРИНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ:

- Р55 – Гемолитическая болезнь плода и новорожденного;

- Р55.0 – Резус-изоиммунизация плода и новорожденного (Rh-конфликт);

- Р55.1 – АВО-изоиммунизация плода и новорожденного (несовместимость по системе АВО);

- Р55.8 – Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного несовместимость по редким факторам;

- Р55.9 – Гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная;

- Р57 – Ядерная желтуха;

- Р57.0 – Ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией.

Клиническая картина.

Общими клиническими признаками для всех форм ГБН являются: бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек и гепатоспленомегалия.

Отдельные формы ГБН имеют дополнительные особенности клинической картины.

Отечная форма - наиболее тяжелая форма ГБН.

Особенности патогенеза отечной формы. Отечная форма развивается в случаях, когда гемолиз начинается относительно рано во время внутриутробного развития, имеет интенсивный характер, что приводит к развитию выраженной анемии у плода. В результате этого развивается тяжелая гипоксия, которая вызывает грубые метаболические нарушения, повреждение сосудистой стенки. В условиях повышения проницаемости сосудистой стенки альбумин и вода перемещаются из крови в интерстиций тканей. Одновременно уменьшается синтез альбумина в печени, что усугубляет гипопротеинемию. Формируется общий отечный синдром. Способствуют развитию асцита накопления жидкости в плевральных полостях и снижение дренажной функции лимфатической системы. Гипопротеинемия в сочетании с повреждением сосудистой стенки приводит к развитию сердечной недостаточности. Образующееся при гемолизе повышенное количество непрямого билирубина выводится от плода через плаценту, поэтому при рождении желтуха отсутствует. В результате эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени формируется гепато- и спленомегалия. Асцит и гепатоспленомегалия являются причиной высокого стояния диафрагмы, что приводит к гипоплазии легких.

Клиническая картина, помимо вышеперечисленных проявлений, характеризуется общим отечным синдромом: анасарка, асцит, гидроперикард и т.п. Возможно появление кожного геморрагического синдрома, развитие ДВС-синдрома, гемодинамические нарушения с сердечно-легочной недостаточностью. Отмечается расширение границ сердца, приглушенность тонов. Часто после рождения развиваются дыхательные расстройства на фоне гипоплазированных легких.

При лабораторных исследованиях устанавливают: анемию (концентрация НВ < 100 г/л); нормобластоз и эритробластоз разной степени выраженности, гипопротеинемию (снижение уровня белка 40-45 г/л и менее).

Уровень билирубина может быть и невысоким, за счет гиперволемии.

Желтушная форма наиболее часто диагностируемая.

Особенности патогенеза желтушной формы. Желтушная форма развивается, когда гемолиз начинается незадолго до родов. В результате разрушения эритроцитов быстро и значительно повышается уровень непрямого (неконъюгированного) билирубина, что приводит к:

- накоплению его в липидных субстанциях тканей, обуславливающее желтушное прокрашивание кожи, склер - желтуху, а также возможность поражения ядер основания мозга с развитием некроза нейронов, глиоза и формирование билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи);

- увеличению нагрузки на глюкуронилтрансферазу печени, способствующей истощению этого фермента и поддерживающей гипербилирубинемию;

- повышению экскреции конъюгированного (прямого) билирубина, вызывающего нарушение экскреции желчи и развитие осложнения – холестаза. Также, как и при отечной форме, наблюдаются гепато- и спленомегалия.

Кроме общих клинических проявлений отмечается желтуха (преимущественно теплого желтого оттенка); при рождении могут быть прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка. Характерно раннее развитие желтухи: она определяется либо при рождении, либо в первые 24-36 часов жизни новорожденного.

По степени тяжести выделяют 3 варианта желтушной формы ГБН:

- Легкая - желтуха появляется к концу 1 или началу 2 суток жизни, уровень билирубина в пуповинной крови не превышает 51 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина - до 4-5 мкмоль/л, увеличение печени и селезенки умеренное (менее 2,5 и 1 см соответственно).

- Среднетяжелая - желтуха выявляется сразу или в первые часы после рождения, уровень билирубина в пуповинной крови превышает 68 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина - до 6-10 мкмоль/л увеличение печени до 2,5-3 см и селезенки до 1-1,5 см.

- Тяжелая - диагностируется внутриутробно по данным УЗИ плода и плаценты, показателей оптической плотности билирубина околоплодных вод, полученных при амниоцентезе, уровню НЬ и Ht, полученных при кордоцентезе.

В анализе крови регистрируются: анемия, различной степени выраженности, ретикулоцитоз, псевдолейкоцитоз за счет увеличения нормобластов и эритробластов.

1. Ядерная желтуха.

Развивается преимущественно при критических цифрах билирубина. У недоношенных детей риск развития ядерной желтухи намного выше и при более низких цифрах билирубина, за счет: гипоальбуминемии и низкой способности связывать непрямой билирубин, повышенной проницаемости сосудистой стенки, отсутствии подкожно-жировой клетчатки, полицитемии, незрелости ферментов печени. Риск увеличивает проводимая нередко антибиотикотерапия, гормонотерапия.

Первые признаки билирубиновой интоксикации - вялость, снижение аппетита, срыгивания, патологическое зевание, мышечная гипотония, исчезновение II фазы рефлекса Моро), а затем, при неадекватной терапии, - билирубиновая энцефалопатия (вынужденное положение тела с опистотонусом, «мозговой» крик, выбухание большого родничка, исчезновение рефлекса Моро, судороги, патологическая глазодвигательная симптоматика -симптом «заходящего солнца», нистагм и др.). Период ложного благополучия и исчезновение спастичности начинается со 2 недели, когда создается впечатление о нормализации состояния ребенка. В конце периода новорожденности или на 3-5 месяцах жизни отмечается период формирования клинической картины, когда развивается детский церебральный паралич.

К факторам риска развития билирубиновой энцефалопатии относятся все состояния:

- повреждающие гематоэнцефалический барьер, приводящие к повышению его проницаемости: гиперосмолярность ( в том числе из-за гипергликемии), тяжелый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судороги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;

- повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию непрямого билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и анемия, а также состояния, перечисленные выше;

- снижающие способность альбумина прочно связывать непрямой билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия, внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарственные средства (сульфаниламиды, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин, салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон).

При наличии у новорожденного 2-3 вышеперечисленных факторов -заменное переливание крови делают при меньших цифрах гипербилирубинемии.

2. Синдром холестаза.

Желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень несколько увеличивается в размерах. При этом в биохимическом анализе крови появляется и нарастает фракция прямого билирубина, увеличивается уровень щелочной фосфатазы, холестерина, отмечается транзиторное нарастание печеночных ферментов.

Анемическая форма наименее распространенная и наиболее легкая форма заболевания, является результатом непродолжительного внутриутробного воздействия изо-антител на достаточно зрелый плод. Частота встречаемости 10-20 % из общего числа больных детей ГБ.

Особенности патогенеза и клиники анемической формы. Анемическая форма развивается в случаях поступления в кровоток плода небольших количеств материнских антител. При этом гемолиз не интенсивный, печень новорожденного достаточно активно выводит непрямой билирубин. Доминирует анемия, а желтуха отсутствует или выражена минимально. Характерна гепатоспленомегалия.

После рождения основным клиническим симптомом является анемия. На фоне бледности кожных покровов отмечаются вялость, плохое сосание, тахикардия, гепатоспленомегалия, возможны приглушенность тонов сердца и систолический шум. При исследовании крови определяется анемия различной степени тяжести, нормобластоз, ретикулоцитоз. Уровень непрямого билирубина может быть нормальным или умеренно повышенным.

Все вышеизложенное позволяет говорить о наличии субклинической формы иммунологического конфликта при резус-несовместимой беременности и отнести данный контингент новорожденных в группу угрожаемых в отношении развития анемии.

Сидельникова В.М. с соавт. (1982) предлагают определять тяжесть гемолитической болезни по совокупности степени выраженности основных симптомов (табл. № 3).

Таблица № 3