1. Номер учебной темы:

2. Название учебной темы: Диффузный токсический зоб у детей. Неотложная помощь при тиреотоксическом кризе.

3. Цель изучения учебной темы: познакомить студентов с анатомо-физиологическими особенностями щитовидной железы, методами современной диагностики в тиреодологии. Научить основным методам диагностики, дифференциальной диагностики и лечения гипертиреоза. Обучить студентов мерам оказания неотложной помощи при тиреотоксическом кризе.

4. Основные термины:

- щитовидная железа;

- гормоны ЩЖ;

- гипертиреоз;

- тиреотоксикоз;

- диффузный токсический зоб;

- тиреотоксический криз;

- транзиторный гипертиреоз новорожденных.

5. План изучения темы:

- физиология щитовидной железы;

- методы диагностики заболеваний щитовидной железы;

- гипертиреоз: классификация и клиническая картина;

- диффузный токсический зоб;

- транзиторный гипертиреоз;

- лечение гипертиреоза;

- тиреотоксический криз: эпидемиология, этиология, патогенез, клиника, профилактика;

- неотложная помощь при тиреотоксическом кризе.

6. Изложение учебного материала:

Физиология щитовидной железы.

Щитовидная железа (ЩЖ) - непарный орган, расположенный обычно на передней поверхности шеи, в связи с чем, почти всегда доступный пальпации.

ЩЖ состоит из двух долей (правая и левая) и перешейка, а гистологически - из фолликулов и соединительнотканной стромы с проходящими в ней кровеносными, лимфатическими сосудами и нервами. Структурной единицей ЩЖ является фолликул, который представляет собой замкнутое образование округлой формы размерами от 20 до 300 мкм. Стенка фолликула сформирована тиреоцитами, представляющими собой однослойный кубический эпителий. В полости фолликула находится коллоид, продуцируемый тиреоцитами. Между фолликулами располагаются С-клетки, вырабатывающие кальцитонин.

Основные гормоны, синтезируемые в клетках щитовидной железы и секретируемые в кровь - тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃). Необходимыми компонентами синтеза тиреоидных гормонов являются йод и аминокислота тирозин, поступающие в организм с пищевыми продуктами. Всосавшийся из кишечника йод в виде йодида достигает ЩЖ и активно проникает в фолликулярные клетки (тиреоциты), где окисляется до молекулярного йода. Параллельно в тиреоцитах осуществляется синтез тиреоглобулина (гликопротеида, молекула которого содержит 140 остатков тирозина). Связывание активированного йода с молекулами тирозина приводит к образованию монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). В результате окислительной конденсации двух молекул ДИТ образуется тироксин, а молекул МИТ и ДИТ - трийодтиронин. Все окислительные процессы в щитовидной железе происходят при помощи фермента тиреопероксидазы. По мере того как на молекуле тиреоглобулина все остатки тирозина йодируются с последующим образованием тирозинов и тиронинов, она перемещается в просвет фолликула, где происходит накапливание «про запас» в форме коллоида. Секреция гормонов щитовидной железы (ГЩЖ) начинается с резорбции коллоида под влиянием протеолитических ферментов. В результате протеолиза освобождаются МИТ, ДИТ, Т₄ и Т₃. В кровоток поступают в основном Т₃ и Т₄, а МИТ и ДИТ подвергаются дейодированию, и йод вновь используется в синтезе гормонов ЩЖ.

Главным стимулятором биосинтеза и секреции Т₄ и Т₃ является тиреотропный гормон (ТТГ - гликопротеид, образующийся в тиреотрофах аденогипофиза). В свою очередь, секреция ТТГ контролируется двумя механизмами: стимулирующее влияние оказывает пептидный гормон тиролиберин, образующийся в серобугорных ядрах гипоталамуса и поступающий в воротную систему гипофиза; ингибирующее - ГЩЖ, основной мишенью отрицательного регуляторного действия которых является аденогипофиз. Кроме тиролиберина и ГЩЖ на секрецию ТТГ прямо или косвенно влияют и многие другие факторы, но их роль не столь значительна (рисунок 1).

ГЩЖ находятся в сыворотке крови как в свободной, так и в связанной формах, причем гормональной активностью обладают только свободные Т₄ и Т₃. Доля свободных Т₄ и Т₃ очень мала: соответственно 0,03 и 0,3% их общего содержания в сыворотке. Преобладающее количество Т₄ и Т₃ прочно связано с транспортными белками, в первую очередь - с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), на долю которого приходится 75% связанного Т₄ и более 80% связанного Т₃. На долю других связывающих белков - тироксинсвязывающего преальбумина и альбумина приходится примерно 15 и 10% связанного Т₄ соответственно. Т₃ с этими белками не связывается.

Изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к изменениям уровней общих Т₄ и Т₃: последние возрастают при повышении и снижаются при уменьшении содержания ТСГ.

Между общим уровнем Т₄ и Т₃ и содержанием свободных Т₄ и Т₃ существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободных Т₄ и Т₃. Затем секреция тиреоидных гормонов усиливается, и их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободного Т₄ и свободного Т₃. Таким образом уровни свободных Т₄ и Т₃ в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов, регулируемых Т₄ и Т₃ в тканях-мишенях. Изменения концентраций преальбумина или альбумина меньше влияют на содержание Т₄ и Т₃.

Единственным источником Т₄ служит щитовидная железа. За сутки секретируется 80-100 мкг Т₄. Около 30% Т₄ превращается в Т₃ (30 мкг/сут). Т₃ образуется путем 5'-монодейодирования внешнего фенольного кольца Т₄. Примерно 80% общего количества Т₃ образуется в результате дейодирования Т₄ в периферических тканях (главным образом в печени и почках), а 20% секретируется ЩЖ. Гормональная активность Т₃ в 3 раза выше, чем у Т₄. Другой путь метаболизма Т₄ - 5-монодейодирование внутреннего фенольного кольца Т₄, с образованием позиционного изомера Т₃ - реверсивного Т₃ (гТ₃). Считают, что гТ₃ не обладает выраженной биологической активностью и не тормозит секрецию ТТГ. Между тем гТ₃ регулирует дейодирование Т₄ вне ЩЖ (активность 5'-монодейодиназы типа II). При многих тяжелых заболеваниях и приеме некоторых лекарств повышение содержания гТ₃ в сыворотке вызывает снижение Т₃ (таблица 1).

Таблица 1.

Факторы, нарушающие превращение Т4 в Т3

Системные заболевания, острые и хронические; Нарушения энергетического обмена: голодание, нервная анорексия, белково-энергетическая недостаточность Хирургические вмешательства Период новорожденности Пожилой возраст Глюкокортикоиды β-адреноблокаторы Амиодарон Рентгенконтрастные вещества: натриевая соль иодовой кислоты, иопановая кислота Пропилтиоурацил

Биологическое действие ГЩЖ очень разнообразно. Важнейшим считают так называемые ядерные или геномные эффекты. ГЩЖ индуцируют генную экспрессию (стимулируют образование мРНК, в том числе - мРНК соматотропного гормона) и тем самым повышают эффективность синтеза белка. Т₄ и Т₃ воздействуют также и на процессы, протекающие в митохондриях и других органеллах, в клеточной мембране и цитоплазме. У млекопитающих и человека тиреоидные гормоны особенно важны для развития ЦНС. Рецепторы гормонов ЩЖ присутствуют в нейронах и глиальных клетках головного мозга. Гормоны стимулируют пролиферацию и миграцию нейробластов, рост аксонов и дендритов, дифференцировку и миелинизацию олигодендроцитов, формирование синапсов; активируют экспрессию гена, кодирующего белок миелина, а также способствуют накоплению липидов и гликопротеидов в нервной ткани. Кроме того, ГЩЖ контролируют образование тепла, скорость потребления кислорода и протекания окислительных процессов, активность ферментативных систем, процессы роста, дифференцировку всех тканей и систем организма.

Зачаток ЩЖ возникает на 3-4-й неделе беременности как выпячивание вентральной стенки глотки между I и II парами жаберных карманов у основания языка. Из этого выпячивания формируется щитовидно-язычный проток, растущий вниз. К 8-й неделе дистальный конец тяжа раздваивается; из него впоследствии формируются правая и левая доли ЩЖ. Проксимальный конец эпителиального тяжа в норме атрофируется, и от него остается только перешеек, связывающий обе доли ЩЖ. С 10-12-й недели внутриутробного развития ЩЖ плода способна захватывать йод, синтезировать йодтиронины и накапливать коллоид. Необходимый для синтеза ГЩЖ йод поступает от матери и частично образуется в плаценте в результате дейодирования Т₄. Постепенно функциональная активность ЩЖ нарастает, и к 36 неделе концентрация тироксина и трийодтиронина в Гипофиз в виде самостоятельного образования выявляют на 4-5-й неделе беременности, а с 9-й недели определяют наличие ТТГ в гипофизе плода.

Рецепторы к Т₃ в клетках головного мозга появляются с 8-й недели беременности, то есть до начала функционирования собственной гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Таким образом, материнский тироксин (а в клетках головного мозга плода единственный путь получения Т₃ - внутриклеточное дейодирование Т₄) способствует развитию ЦНС плода и особенно миграции нейронов в кору головного мозга в первом триместре беременности. В дальнейшем транспорт материнских гормонов ЩЖ через плаценту способен оказывать защитный эффект на мозг гипотиреоидного плода. До 50% тироксина в крови новорожденного может быть материнского происхождения.

Диагностика заболеваний щитовидной железы.

Диагностика заболеваний щитовидной железы включает:

1. Визуально-пальпаторное исследование щитовидной железы.

2. Исследование функции органа по базальным уровням гормонов щитовидной железы в крови.

3. Проведение функциональных тестов.

4. Визуализация щитовидной железы.

5. Исследование серологических маркеров аутоиммунных и онкологических заболеваний щитовидной железы.

6. Определение контролируемых щитовидной железой параметров: уровней гемоглобина, холестерина, липидов в крови, ЭКГ, "костного" возраста (рентгенограмма лучезапястных суставов).

7. Морфологическое исследование биоптата или удаленной щитовидной железы.

I. Визуально-пальпаторное исследование щитовидной железы.

Традиционным методом определения размеров ЩЖ является пальпация. Согласно рекомендации ВОЗ (1994г.) используют следующую классификацию:

• Степень 0 - зоба нет.

• Степень 1 - зоб не виден, но пальпируется, при этом размеры его долей больше дистальной фаланги большого пальца руки обследуемого.

• Степень 2 - зоб пальпируется и виден на глаз. Нормальная ЩЖ при пальпации имеет эластичную консистенцию, гладкую поверхность.

II. Исследование функции щитовидной железы по базальным уровням гормонов щитовидной железы и ТТГ в крови.

• Определение ТТГ в сыворотке крови.

Используют высокочувствительные методы исследования (иммунорадиометрический или иммуноферментный анализ, основанные на применении моноклональных антител к ТТГ), которые являются лучшими для оценки тиреоидной функции. Тем не менее, большинству пациентов необходимо определение уровней гормонов ЩЖ.

• Определение общих Т₄ и T₃ в сыворотке.

Самый простой и распространенный способ оценки секреторной функции ЩЖ - определение концентрации Т₄ и Т₃ в сыворотке крови радиоиммунологическим методом. Однако уровни общих Т₄ и Т₃ могут изменяться при патологии связывающих белков, симулируя заболевания ЩЖ. Определение свободных фракций (FT₄ и FT₃ или только FT₄) предпочтительнее, чем оценка общих тиреоидных гормонов. Для определения содержания FT₄ и FT₃ следует пользоваться только наборами, которые успешно прошли внешний и внутренний контроль качества, и обеспечивают достаточную чувствительность и специфичность измерений (таблица в приложении).

III. Функциональные пробы.

• Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой.

Радиоактивные изотопы йода (¹³¹1, ¹²³1) или ⁹⁹Тс- пертехнетат дают внутрь или вводят внутривенно. с помощью радиометра измеряют радиоактивность ЩЖ в любое время между 4 и 24 ч после введения изотопа и рассчитывают поглощение в процентах от введенной дозы. Эта проба дает ценные сведения при дифференциальной диагностике форм тиреотоксикоза с высоким и низким поглощением йода; у детей проведение пробы с этой целью оправдано редко, поскольку причиной тиреотоксикоза в подавляющем большинстве случаев является диффузный токсический зоб.

• Проба с тиролиберином.

В настоящее время с клинической целью используется редко, так как разработаны высокочувствительные методы определения ТТГ. Методика: определяют базальную концентрацию ТТГ в сыворотке, затем быстро вводят в/в тиролиберин в дозе 7 мкг/кг (взрослым 200-500 мкг) и спустя 30 мин вновь определяют концентрацию ТТГ. В норме уровень ТТГ после стимуляции в 2-10 раз превышает исходный. Для первичного гипотиреоза характерно резкое (больше чем в норме) повышение ТТГ, для первичного гипертиреоза – отсутствие подъема тиреотропина. Кроме того, проба позволяет разграничить вторичный гипотиреоз гипофизарной и гипоталамической природы: прирост концентрации ТТГ отсутствует в первом и нормальный (с максимумом на 60 мин) во втором случае. Однако клинически необходимость в такой дифференциальной диагностике возникает редко, поскольку причина вторичного гипотиреоза не важна для выбора лечения.

• Супрессивная проба с Т₃.

Используют для проверки независимости секреции ГЩЖ от ТТГ, т.е. при дифференциальной диагностике тиреотоксикоза. Методика: больной принимает стандартную дозу трийодтиронина (50-75 мкг для детей, 70-100 мкг для взрослых) ежедневно на протяжении 7 суток, после чего определяют общий Т₄ (а взрослым и измеряют поглощение радиоактивного йода ЩЖ). В норме оба показателя уменьшаются не менее чем на 50% по сравнению с исходными, в то время как при диффузном токсическом зобе они не меняются. В последнее время пробу используют редко ввиду наличия чувствительных методов определения ТТГ.

IV. Методы визуализации щж.

• Радиоизотопное сканирование ЩЖ.

Использование радиоактивного йода и технеция позволяет выявить в ней функционально активную ткань, определить форму и размеры органа, наличие узлов, обнаружить эктопические участки ЩЖ. В педиатрии наиболее значимо для обнаружения эктопической ЩЖ, выявления аплазии органа, диагностики метастазов в послеоперационном обследовании; используется ⁹⁹Тс. За рубежом сцинтиграфию нередко используют для уточнения причины врожденного гипотиреоза (в совокупности с другими лабораторными и инструментальными методами, см. ниже).

• Ультразвуковое сканирование ЩЖ (УЗИ, ультрасонография).

Оптимальными для исследования ЩЖ считают датчики с частотой 7,5 Мгц и 10 Мгц. Объем каждой доли ЩЖ может быть подсчитан путем перемножения ширины (Ш), длины (Д) и толщины (Т) с коэффициентом поправки на эллипсоидность (0,479):

Объем ЩЖ = [(Шп х Дп х Тп)] + [(Шл х Дл х Тл)] х 0,479

УЗИ используют прежде всего для подтверждения (опровержения) наличия у пациента зоба и контроля за его размерами в ходе лечения.

Ввиду сравнительной простоты и безопасности УЗИ применимо при проведении массовых обследований с целью оценки степени распространенности зоба. Результатом эпидемиологических исследований 1500 детей в регионах Европы с адекватным обеспечением йодом стали нормативные показатели объема ЩЖ, рекомендуемые ВОЗ. ЩЖ считается увеличенной, если ее объем превышает верхнюю границу для данного возраста или площади поверхности тела (таблицы 6, 7).

Метод ультрасонографии информативен в диагностике аутоиммунного тиреоидита. Считают, что при УЗИ отклонения от нормы выявляются у 100% больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом.

Показанием для проведения УЗИ является также обнаружение узла в ЩЖ при пальпации. Морфологический характер образования с помощью УЗИ определить невозможно, однако метод позволяет подтвердить или опровергнуть наличие у пациента узлового зоба, оценить количество и размеры узлов, отличить кистозные образования от солидных, упростить проведение пункционной биопсии (биопсия под контролем УЗИ).