Патофизиология

множественными пороками развития.

При хромосомных болезнях выделяют три типа генетических дефектов;

—специфические, связанные с изменением числа структурных генов;

—полуспецифические, обусловленные изменением числа копий генов;

—неспецифические, связаны с изменением содержания гетерохроматина в клетке.

Примеры хромосомных болезней:

Обусловленные хромосомными аберрациями:

транслокационная форма синдрома Дауна (присоединение к одной из хромосом 15-ой пары дополнительного фрагмента 21 хромосомы).

Гетероплоидии аутосом: синдром Патау (трисомия по 13 паре), синдром Эдвардса (трисомия по 18 паре), синдром

Дауна (трисомия по 21 паре)

половых хромосом: синдром Клайнфельтера (трисомия - ХХУ), синдром Шерешевского-Тернера (моносомия - ХО).

О б щ е е для всех форм хромосомных болезней — множественность поражения. Это черепно-лицевые дизморфии, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. При каждой форме хромосомных болезней наблюдается 30—80 различных отклонений от

нормы, как бы перекрывающих формы.

Множественные врождённые пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатального онтогенеза все основные пороки развития уже налицо (кроме пороков развития половых органов). Раннее и множественное поражение систем орга­

низма объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины, зависит от следующи х главных факторов:

1) индивидуальности вовлечённой в аномалию хромосомы или её участка

(специфический набор генов);

2)типа аномалии (трисомия. моносомия; полная, частичная);

3)размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала;

4)степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;

5)генотипа организма;

6)условий среды (внутриутробная или постнатальная).

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количествен­

ной характеристики унаследованной хромосомной аномалии.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм болезни показывает, что

мозаичные формы протекают в среднем легче, что, по-видимому, объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс.

По мере изучения фено - и кариотипических корреляций при разных

«протяжённостях» хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфические для того или •иного синдрома проявления обусловлены отклонениями в содержании

сравнительно небольших сегментов хромосом . Дисбаланс по значительному объем у хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифичной. (Например, специфические клинические симптомы синдрома Дауна имеют место при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 2Ц22.1. Для развития синдрома кошачьего крика при делениях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важна средняя часть сегмента 5р15. Характерные черты синдрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18qll).

Клинический полиморфизм каждой хромосомной болезни в обще й форме обусловлен генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в

развитии. (Например, 60—70% случаев трисомии 21 заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде. 74

30»/ случаев рождаются дети с синдромом Дауна с широко варьирующими клиническими проявлениями.

М° мия по Х-хромосоме среди новорожденных (синдром Шерешевского-Тернера) — примерно 10%

Моносом по х . х р о м о с о м е зародышей (остальные погибают), а если учитывать еще "оимплантационную гибель зигот ХО, то живорожденные дети с синдромом Шерешевского-Тернера

составляют только 1%).

Генные болезни

Генными называются болезни, обусловленные генеративными генными мутациями. Ген­ ные (точечные) мутации приводят к изменению молекулярной структуры гена путем:

1 замены оснований;

2делеции из гена одной пары или группы оснований;

3перестановки положения нуклеотида внутри гена.

Патогенетическая классификация генных болезней подразделяет их на 3 группы в

зависимости от того, на что направлено основное патогенетическое звено:

-нарушения обмена веществ,

-аномалии морфогенеза,

-комбинации того и другого.

Всоответствии с этим различают генные болезни обмена веществ, врождённые пороки развития (моногенной природы) и комбинированные состояния.

Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).

Начало патогенеза любо й генной болезни и его «ключевая точка» связаны с первичным эффектом мутантного аллеля, поэтому принципиальные звенья патогенеза генных болезней можн о представить следующи м образом: мутантный аллель —• патологический первичный продукт (качественно или количественно), цепь последующих

биохимических процессов —» клетки —» органы —* организм. Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всём их многообразии.

Мутантный ген синтезирует аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком.

Эти нарушения первоначально развёртываются на молекулярном уровне, (например, серповидно-клеточная анемия. В результате замены в кодоне урацила на аденин синтезируется цепь молеку­ лы глобина с глютамином, заменившим валин. Замена одной аминокислоты изменяет функциональные свойства НЬ. Такой НЬ уже не может выполнять кислород акцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке О,, а эритроциты приобретают серповидную форму).

Наиболее часто встречается отсутствие выработки первичного продукта. В этих случаях нарушается тот или другой процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это сопровождается накоплением токсичных продуктовпредшественников (схема 1.).

Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель —> патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врождённым порокам развития (например, полидактилия,). Начальное звено врождённого порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Запрограммированные в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуществляются путём смены процессов активации и выключения определённых генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) промежутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток не последует. Естественно, что морфогенетических генов много, действуют они в разные периоды онтогенеза.

оответственно мутации в них будут приводить к специфическим врождённым порокам развития.

75

Тироксин

4

Диета | п г = ^ Ф е н и л а л а н й н ^ 1 = | - ^ Т и р о з и н | в = £ > | Д О Ф ^ д з Д О ^ М е л а ^

Ацетоуксусная кислота

V

с о 2 + Н20

Схема 1. Биохимические «блоки» при наследственных нарушениях обмена аминокислот: 1) фенилкетонурии 2) альбинизме: 3) алкаптонурии; 4) врождённой недостаточности тироксина (дисгормоногенезе).

Для многих болезней главное звено патогенеза - клетка. Точкой приложения

накопления (или лизосомных) в связи с нарушением активности лизосомных ферментов (например, накопление в клетках, а затем и в основном межклеточном веществе гликозаминогликанов приводит к раз витию тяжвлых заболеваний — мукополисахаридозов. Другим примером болезней накопления могут служить гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена.).

Другие внутриклеточные структуры — пероксисомы — также могут являться точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые пероксисомные болезни. Клинически болезни проявляются в виде множественных врождённых пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии. катаракта, кожные складки на шее. почечные кисты и др.).

Мембраны как структуры клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней, (например, отсутствие специфических белковых молекул-рецепторов на клеточной поверхности, связывающих ЛПНП, приводит к семейной гиперхолестеринемии).

При разных болезнях мишенью патологического процесса служат различные органы, иногда в результате первичных процессов, иногда — вторичных (например, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе мозга при гепатолентикулярной дегенерации— первичный процесс, а гемосидероз паренхиматозных органов при первичном гемохроматозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов).

76

ВНУТРИУТРОБНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Периоды внутриутробного развития. Понятие о критических периодах развития органов

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого

дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода.

Фетогенез в свою очередь делится на

—ранний фетальный период (76-180 день беременности);

—поздний фетальный период (181 -280 день беременности).

Понятие о критических периодах развития органов и систем органов. Термин «критические периоды развития» введен П. Г. Светловым. Критические периоды развития относятся к тем фазам внутриутробной жизни, в которые эмбрион и плод наиболее чувствительны к повреждающим экзогенным влияниям, что ведет к формированию врожденных пороков и внутриутробной гипотрофии. Однако критические периоды существуют и в постнатальном развитии ребенка и определяются особым состоянием ЦНС, иммунной системы, обмена веществ и энергии.

В онтогенезе человека можно выделить несколько критических периодов развития:

впрогенезе, эмбриогенезе и постнаталъпой жизни. К ним относятся:

1)развитие половых клеток—овогенез и сперматогенез;

2)оплодотворение (40 час);

3)имплантация (7— 8-е сутки эмбриогенеза);

4)развитие осевых зачатков органов и формирование плаценты (3—8-я неделя

развития);

5) стадия усиленного роста головного мозга (15—20-я неделя);

6)формирование основных функциональных систем организма и дифференцировка полового аппарата (20—24-я неделя);

7)рождение;

8)период новорожденности (до I года);

9) половое созревание ( I I — 16 лет).

Дробление зародыша человека начинается к концу 1-х суток и продолжается в течение 3—4 сутки после оплодотворения, по мере продвижения зародыша по яйцеводу к матке. Дробление зиготы человека завершается через 40 ч - образуются 4 клетки.

В течение около 2 суток (с 5-х по 7-е сутки) зародыш проходит стадию свободной бластоцисты. В этот период в трофобласте и эмбриобласте происходят изменения, связанные с подготовкой к внедрению зародыша в стенку матки — имплантации.

Имплантация (нидация) — внедрение зародыша в стенку матки — начинается с 7-х суток после оплодотворения и продолжается около 40 ч. При имплантации зародыш полностью погружается в ткани слизистой оболочки матки.

Период имплантации является первым критическим периодом развития зародыша. Гематотрофный тип питания, сменяющий гистиотрофный, сопровождается переходом к качественно новому этапу эмбриогенеза — ко второй фазе гаструляции и закладке внезародышевых органов.

Гаструляция у человека осуществляется в две фазы:

- первая фаза предшествует имплантации или идет в процессе ее, т. е. совершается на 7-е сутки,

77

IAT4

I ускс.

arpc x;ip;

I OCHC I (пап I барь I npoi

I A'./< 1.

- вторая фаза начинается только на 14—15-е сутки.

В период между этими фазами активно формируются внезародышевые органъ обеспечивающие необходимые условия для развития зародыша.

Развитие плаценты начинается на 3-й неделе. Формирование плацент заканчивается в конце 3-го месяца беременности. Активная функция плаценте, формируется к 14-16 неделе. Это важный временный орган с многообразными" функциями, обеспечивающий связь плода с материнским организмом. Плацен выполняет функции:

•трофическую,

•экскреторную (для плода),

•эндокринную (синтез хорионнческого гонадотропина, половых стероидных гормонов релаксина, плацентарного лактогена, трофобластического а,-гликопротеина, Ог-микроглобулии фертильности. плацентарного- агмикроглобулина),

•защитную (включая иммунологическую защиту),

•депонирующую.

Однако через плаценту (через гематоплацентарный барьер) легко проникают алкоголы наркотические и лекарственные вещества, никотин, а также многие гормоны из кровИ матери в кровь плода. Как уже указывалось, в обеспечении связей в системе л а т * — пло особо важную роль играет плацента, которая способна не только аккумулировать, но синтезировать вещества, необходимые для развития плода. Через плаценту ме» матерью и плодом осуществляются гуморальные и нервные связи. Существуют также экстраплацентарные гуморальные связи через плодные оболочки и амниотическук жидкость.

Система мать — плод возникает в процессе беременности и включает в себя дв

подсистемы — организм матери и организм плода, а также плаценту, являющуюся) связующим звеном между ними. Взаимодействие между организмом матери и организмов! плода обеспечивается, прежде всего, нейрогуморальными механизмами. Рецепторные механизмы организма матери расположены в матке в виде чувствительных нервных! окончаний, которые первыми воспринимают информацию о состоянии развивающего плода. В эндометрии находятся хечо-, механо- и терморецепторы, а в кровеноснь сосудах — барорецепторы. Регуляторные механизмы организма матери включают отделч центральной нервной системы (височная доля мозга, гипоталамус, мезэнцефальный отде ретикулярной формации), а также гипоталамоэндокринную систему. Важнук регуляторную функцию выполняют гормоны: половые, тироксин, кортикостероид инсулин и др. Так, во время беременности происходит усиление активности корь надпочечников матери и повышение выработки кортикостероидов, которые участвуют 1 регуляции метаболизма плода.

Принципы взаимоотношений матери и плода.

• плодо-материнские взаимоотношения протекают в неразрывном единстве, при этом не столько плод приспосабливается к своей внешней среде (матери), сколько сам*

•системогенез - избирательное развитие в эмбриогенезе различных по функции 1 локализации структур, которые, объединяясь, образуют функциональные системы,] обеспечивающие жизненно важные проявления развивающегося организма.

•развитие определенного органа плода зависит от состояния этого органа матери. Таким образом, комплекс явлений, меняющих состояние организма матери во время]

беременности, называют «адаптацией к беременности».

Дезадаптация материнского организма к беременности имеет большое значение в патогенезе нарушений антенатального развития.

Гамето-, эмбрио- и фетопатии

оплодотворения, реализующиеся в виде двойниковых пороков, циклопии, сиреномиелии и

ДР" Причиной бластопатий чаще всего является хромосомные аберрации в сочетании с влиянием среды (например, эндокринные, сердечно-сосудистые заболевания матери, гипоксия и др.)

не в момент повреждения зародыша или даже его гибели, а несколько позднее, обычно через 3-4 недели. Одиночные и множественные пороки развития, возникающие в период бластулы (в первые 8-12 недель), встречаются примерно в 30% всех спонтанных абортов. Сочетание этих пороков с аномалиями последа, как правило, приводит к гибели зародыша.

Эмбриопатии — поражения зародыша, возникающие в период от 16 дня до конца 8 недели беременности и обусловленные тератогенными воздействиями различных физических, химических, биологических факторов, представляющие собой почти все изолированные и множественные ВПР;

Неинфекиионные эмбриопатии. возникают при воздействии на плод:

-физических факторов (гипоксия, температура, перегрузки, радиация и др.),

-химических факторов (оказывают мутагенный эффект - алкоголь, никотин, наркотики).

-неполноценное питание (ведет к гипотрофии плода), гиповитаминоз А (вызывает эмбриопатии, гибель эмбриона).

Инфекционные эмбриопатии возникают с 3 по 12 недели. Плод не имеет защитных сил, нарушение закладки органом и систем будет вызывать тератогенный и эмбриотоксический эффект. Чаще всего вызывается вирусами (сифилис, хламидиоз, энтеровирусная инфекция, гепатит А, В. гонококковая инфекция, листериоз; к вероятным в этой группе относятся корь, эпидемический паротит; гипотетические инфекции - грипп А, лимфоцитарные хорноменингит, вирус папилломы человека).

Тератогенный эффект - развитие порока развития и уродств.

Эмбриотоксический эффект - поражение хориона, из-за недостаточности которого эмбрион погибает.

Эмбриопатии характеризуются нарушениями формирования органов, которые, в конечном счете, заканчиваются или гибелью эмбриона или врожденными пороками

развития.

Фетопатии —поражения плода в период от 9 недели до окончания беременности, представленные редкими пороками дистопий и гипоплазии органов.

Неинфекционные фетопатии - к ним относятся гемолитическая болезнь новорожденных, фиброэластоз эндокарда, диабетическая фетопатия и другие, преимущественно ранние фетопатии.

Инфекционные фетопатии возникают с 16 и до родов. Плод обладает специфическим реагированием на определенные раздражители.

Могут возникнуть пороки развития (ранние фетопатии): фиброэластоз эндокарда, поликистоз, микро и гидроцефалия.

Поздний фетальный период с 6 месяцев. Плод в этот период может реагировать

интерстициальный нефрит. Влияние вирусов в основном в позднем фетально'м периоде - появляются функциональные нарушения: признаки незрелости, дисэмбриогенетические стигмы, снижение адаптационных возможностей плода, отставание в умственном и физическом развитии.

Влияние курения и алкоголя

Осложнения беременности, описываемые у курящих женщин, разделяют на осложнения в организме матери, в организме эмбриона, плода, новорожденных и детей старшего возраста.

Неблагоприятное действие курения на плод является "индексом" его ранимости, повышенного риска спонтанного аборта, преждевременных родов, перинатальной смертности и даже возможного длительного вредного влияния на физический рост, развитие нервной системы и интеллекта ребенка для суммарной оценки влияния курения матерей на плод пользуются термином "фетальный табачный синдром".

У беременных у курящих матерей выявлены разнообразные изменения плаценты, она была ниже нормы. Плацента курящей матери более тонкая, имеет более круглую форму. У курильщиц описаны также ультраструктурные изменения плаценты и нарушения плацентарного кровотока.

Повышенная частота спонтанных абортов, неонатальной смертности и последующее замедленное развитие новорожденных у курящих матерей связывают с преждевременным отделением, предлежанием, отрывом плаценты и крупными ее инфарктами.

Курение во время беременности отрицательно влияет также на состояние

периферического кровообращения у женщин и способствует уменьшению респираторных движений пчода. Содержащиеся в табачном дыме СО и никотин влияют на внутриматочный рост плода за счет уменьшения способности НЬ к доставке 02 либо вследствие спазма артерии матки и нарушений в связи с этим плацентарной функции.

Концентрация карбоксигемоглобина в крови плода обычно на 10-15% превышает его содержание в крови матери, что в первую очередь приводит к снижению парциального давления 02 в артериальной крови плода в среднем на 33,8% и к росту насыщения артериальной крови углекислым газом в среднем на 15,7%.

Снижение массы плода у курящих матерей может быть связано с хронической гипоксией тканей плода, вызванной карбоксигемоглобином.

Риск спонтанного аборта у женщин, курящих во время беременности, оказывается на 30-70% выше, чем у некурящих.

Развитие плода у курящих матерей снижено и по многим другим параметрам (длина тела, окружность головы и грудной клетки).

Курение неблагоприятно влияет на процесс закладки и развития нервной трубки у плода, ведет к рождению анэнцефалов, младенцев с врожденными аномалиями умственного развития, с волчьей пастью и заячьей губой.

Уровень смертности детей при родах у курящих матерей в среднем на 30% выше, чем у некурящих. Курение во время беременности существенно увеличивает перинатальную смертность (в 1,8-3,4 раза).

Дети, родившиеся у курящих женщин, характеризуются замедлением не только

физического, но и интеллектуального, в том числе эмоционального, развития; они позднее начинают читать и считать.

Синдром внезапной смерти детей во время беременности встречается чаще на 19%, а после рождения - на 22% у курящих матерей по сравнению с некурящими.

Употребление алкоголя ведет к "алкогольному синдрому плода" (АСП) или

"фетальному" (плодному) алкоголизму.

Существует два основных подхода к патогенезу алкогольной эмбриофетопатии. Первый подход предусматривает изучение тератогенного воздействия алкоголя на

нервные клетки эмбриона и плода.

Второй - возможную роль аутоиммунного компонента в патогенезе алкогольной эмбриофетопатии.

Этанол метаболизируется в печени путем гидроксилирования до ацетальдегида под действием фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ) до уксусной кислоты, которая, в свою очередь, окисляется до С02 и воды. В настоящее время установлено, что этанол, независимо от сроков беременности, быстро переходит через плацентарный барьер. При этом его концентрация в крови плода соответствует таковой в крови матери. Этанол

длительно циркулирует в крови и тканях плода и новорожденного в неизмененном виде, поскольку не происходит его разрушение в печени.

Это обусловлено отсутствием или недостаточностью фермента АДГ. Не только печень, но и эмбриональные ткани не имеют достаточно зрелых ферментных систем, способных метаболизировать алкоголь.

Этанол был обнаружен также в амниотической жидкости. Тем самым в организме плода создается "резервуар" для алкоголя, который и будет определять длительное неблагоприятное воздействие на него.

Этанол и ацетальдегид легко приникают через различные биологические мембраны, поскольку обладают выраженными липотропными свойствами. Они, проникая в эмбриональные клетки, вызывают в них подавление синтеза ДНК, РНК и, следовательно,

синтеза белка.

Употребление алкоголя беременной в первые 4 недели беременности вызывает цитотоксический или мутагенный эффект, что определяет высокий риск гибели плода. Особенно большую опасность для плода представляет употребление алкогольных напитков в первые 3-7 недель беременности. Воздействие алкоголя в этот период вызывает задержку клеточной миграции (в частности, нейронов из зародышевого слоя),

от скорости его выделения, но и от активности ферментов АДГ и ацетальдегиддегидрогеназы. При снижении способности организма будущей матери разлагать ацетальдегид вследствие низкой активности ацетальдегиддегидрогеназы даже самые малые количества алкоголя могут принести плоду вред, поэтому рекомендован полный отказ от алкоголя во время беременности.

Особое значение в патогенезе АСП имеют различные патологические изменения в пчаценте. Установлено, что в условиях хронической алкогольной интоксикации происходит снижение массы плаценты и плодно-плацентарного коэффициента, возникают белые инфаркты плаценты и межворсинчатые тромбы. Результатом деструктивно-пролиферативных изменений в плаценте является нарушение основных ее функций, часто проявляющееся хронической фетоплацентарной недостаточностью, гипоксией И гипотрофией плода (фетопатический эффект).

Разрушение мозговой ткани при хроническом алкоголизме П-Ш степени приводит к освобождению мозговых протеинов (Ar)-S-100 и возникновению аутоиммунного ответа. Иммунный ответ на S-100 может быть причиной нарушения развития мозга плода.

Главным клиническим проявлением АСП считают несоответствие роста и развития детей их возрасту в сочетании с черепно-мозговыми аномалиями, дефектами конечностей, сердца и половых органов. Выявляется грубая патология головного мозга - недоразвитие

напитков во время беременности может достигать 17-21%. Ее причинами в основном являются гипоксия плода, асфиксия, гипотрофия и функциональная незрелость, наличие

врожденных уродств, несовместимых с жизнью.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТ И И ФАКТОРОВ В Н Е Ш Н Е Й С Р Е Д Ы

ВВОЗНИКНОВЕНИИ И РАЗВИТИИ БОЛЕЗНЕЙ

Наследственность и факторы внешней среды оказываются этиологическими факторами или играют роль в патогенезе любого заболевания. Вклад каждого (наследствен­ ность и внешняя среда) в развитие той или иной нозологической формы не равнозначен, что позволило разделить все формы патологии на 4 группы:

I. Собственное наследственные болезни. В эту группу входят наследственные бо­ лезни, возникновение которых обусловлено наличием патологического гена (например, хро­

мосомные болезни - болезнь Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, генные - фенилкетонурия, гемофилия). Данная форма патологии всецело зависит от мутаций в родительских гаметах, роль среды заключается лишь в модификации проявлений болезни.

II. Наследственные болезни, для проявления которых необходимо специфическое воздействие среды. Эти заболевания обусловлены патологической мутацией однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды

(например, недостаточность фукнции HbS у гетерозиготных носителей при снижении парциального давления 0>; в других случаях (подагра) для проявления патологического гена необходимо длительное действие факторов (питание) среды). При исчезновении действия средового фактора клинические проявления болезни становятся менее выраженными.

III. Заболевания с наследственной предрасположенностью. Основным этиологическим фактором является воздействие неблагоприятных условий среды, в которых проявляется наличие патологических мутаций в генах. Возникновение данных заболеваний связано с наличием нескольких дефектных генов (полигенный дефект), проявле­ ния которых происходит при действии факторов внешней среды (мулыпифакториальные болезни), обусловливающих развитие заболевания.

Это самая обширная группа болезней. К ней относится такие заболевания, как гипер­ тоническая болезнь, сахарный диабет, аллергические и ревматические болезни, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, шизофрения, аффективные расстройства и многие др.

IV. Заболевания, в возникновении которых основная роль принадлежит действующим факторам внешней среды. В данную группу входят разнообразные трав­ мы, возникающие в результате действия на организм сверхсильных факторов внешней среды (ожоги, отморожения), повреждающих живые ткани на макроскопическом уровне (ме­ ханические, физические, химические), инфекционные заболевания. В возникновении этих болезней исключительную роль играет фактор внешней среды. Генетически факторы определяют резистентность организма, от которой зависит течение болезни и ее исход.

7 КОНСТИТУЦИЯ, РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

КОНСТИТУЦИ Я

Все в человеке - его развитие, строение и функции - в конечном счете, контролируется генами, хотя формирование признаков в онтогенезе подчинено сложной цепи взаимозависимостей как внутренних, так и внешних факторов. Биологическое разнообразие человека испытывает воздействие, как генов, так и внегенных влияний. Под биологическим разнообразием понимается фенотип, или точнее фенотипический

Х2

морфологических и физиологических особенностей организма как целого, обусловленных

наследственностью, условиями развития и связанных с характером продуктивности и способностью организма определенным образом реагировать на внешние раздражители

(реактивность).

Понятие конституция объединяет все свойства организма. С конституцией связаны здоровье, жизнестойкость, сопротивляемость, работоспособность и выносливость.

Конституция выражается в определенных формах телосложения, в согласованности строения и функций отдельных частей тела и всего организма в целом, является мерой приспособления организма к определенным условиям жизни. Конституцию нельзя ус­ тановить, тем более оценить по одиночным, пусть даже ярко выраженным признакам.

Тип конституции определяется и оценивается по комплексу основных признаков, выраженных в особенностях внешнего вида и поведения.

Выделяют:

—общую конституцию - единый принцип многообразной деятельности всех входящих в нее систем, характеризуемый функциональным единством всех физиологических, физических и психических свойств личности. Это генотип конституции

-совокупность конституционально-опосредованной наследственной информации.

—частную конституцию - соматический тип, тип телосложения; особенности гуморальных систем, обменных процессов'. Это фенотип конституции - внешние проявления наследственной информации.

Первый уровень фенотипической организации - биохимический, или уровень анализа продукта гена (иллюстрацией могут служить многочисленные ферменты, гормоны* транспортные и

мембранные белки, группы крови и система гистосовместимости (ИЬА). молекулярная структура которых определена последовательностью нуклеотидов ДИК).

Второй уровень фенотипической организации - качественный фенотипический уровень. У человека этот уровень фенотипической организации хорошо иллюстрируется многочисленными качественными отклонениями от нормы или моногенными заболеваниями.

Третий уровень фенотипической организации - количественный фенотипический уровень. В этом случае фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать альтернативными дискретными признаками и приходится мириться с генетическими выводами, основанными на анализе сходства, т.е. наличия корреляционных связей, между родственниками. Такими признаками являются широко распространенные заболевания (например, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и атеросклероз, сахарный диабет, шизофрения и т.д.).

Все эти три уровня фенотипической организации человека характеризуются выраженным разнообразием признаков, которое определяет индивидуальность каждого человека.

Таким образом, конституция имеет значение в предвидении событий, которые могут произойти с организмом в тех или иных условиях, но в то же время это лишь часть интегративной характеристики индивидуальности человека. Она характеризуется четырьмя особенностями:

1.устойчивостью,

2.сочетается с определенной реактивностью,

3.ассоциируется с темпами онтогенеза,

4.связана с характером процессов жизнедеятельности.

Конечной целью практически всех направлений учения о конституции явилось формирование общего и частного представления о единой соматопсихологической природе человека. Были экспериментально установлены корреляции между типом телосложения и физиологическими функциями, между телосложением и соматической

предрасположенностью К болезням (например, лептосоматическое телосложение предрасполагает к

83

туберкулезу, тогда как пикническое - к артриту и диабету).

Диатезы

«Диатез» - термин применен условно - возраст специфическая дисфункция созревания, перенапряжения в определенных системах. Соответствует понятию «предрасположенность» - уже понятия «аномалия конституции». Это полигенно (мультифакториально) наследуемая склонность к заболеваниям, объективно распознаваемое отклонение от нормального фенотипа, повышенная чувствительность организма к обычным раздражителям, которые у здорового человека не вызывают реакции.

Диатез - аномалии человеческой конституции или нарушения адаптации, способные трансформироваться в заболевание лишь при неблагоприятном стечении многих внешних и внутренних факторов.

Среди всех аномалий конституции наиболее часто встречаются виды диатезов:

-экссудативно-катаральный,

-аллергический,

-лимфатико-гипопластический.

-нервно-артритический.

Экссудативно-катаральный (зкссудативный) диатез - аномалия конституции, свойственная детям раннего возраста, встречается у 40-60% детей в первые 2 года жизни. У большинства детей в патогенезе экссудативно-катарального диатеза решающее значение имеют повышенная проницаемость желудочно-кишечного тракта, недостаточная стабильность мембран тучных клеток, сниженная активность ферментов, расщепляющих биогенные амины, и белков, связывающих их, меньшая активность синтеза секреторных IgA. Наблюдается избыточная секреция и освобождение 5-НТ из тучных клеток

(либераторный вариант) ИЛИ недостаточная инактивация 5-НТ (гистаминазный вариант). Роль либераторов могут выполнять: пептоны, протеолитические ферменты, токсины, яды, моноамины.

Отмечается склонность к задержке в организме воды, Na*, 1С и хлоридов, но в то же время при интеркуррентных заболеваниях быстро наступает обезвоживание. Особенностями обмена веществ являются также метаболический ацидоз, активация свободнорадикального перекисного окисления липидов, тенденция к гипопротеинемии, гипергликемии и гиперлипидемии из-за нарушения функции печени. К 3-4 годам проявления экссудативно-катарального диатеза, как правило, постепенно исчезают.

Для детей с экссудативно-катаральным диатезом характерны тенденция к избыточной массе тела, пастозность, стойкие опрелости с первого месяца жизни, сухость и бледность кожи, молочный струп - покраснение кожи щек, подбородка с последующим шелушением Отмечаются: неустойчивый стул, затяжные конъюнктивиты, риниты, обструктивные бронхиты, часто - анемия, рахит, аллергические реакции.

Аллергический диатез - аномалия конституции, характеризующаяся предрасположением к аллергическим болезням. Этот диатез развивается у 30% детей Аллергический диатез имеет полигенное наследование. Повышенная склонность к аллергическим реакциям обусловлена разными факторами: высоким синтезом Ig Е, снижением уровня норадреналина в крови, усиленной спонтанной либерацией 5-НТ из лейкоцитов, иммунным дефицитом, сходством гликопротеинов эпителия дыхательных путей и кишечника с гликопротеинами бактерий, грибов и др. Аллергические болезни развиваются под влиянием факторов окружающей среды, определяющих возможность и массивность поступления аллергена в нерасщепленном виде через естественные барьеры; провоцирующую роль могут играть инфекции, гиповитаминозы, анемия вследствие нарушения барьерных свойств слизистых оболочек.

Лимфатико-гипопластический (лимфатический) диатез - аномалия конституции детей первых 7 лет жизни, характеризующаяся генерализованным и стойким увеличением лимфатических узлов и вилочковой железы, дисфункцией эндокринной системы

(гипофункция надпочечников, симпатико-адреналовой системы) со сниженной адаптацией к изменениям окружающей среды, склонностью к частым инфекционным заболеваниям и аллергическим реакциям. В формировании этого диатеза решающее значение имеют токсико-инфекционные и длительные гипоксические влияния во внутриутробном периоде

ив первые недели внеутробной жизни.

Удетей с лимфатико-гипопластическим диатезом снижен уровень АКТГ, синтез катехоламинов, глюкокортикоидов (в связи с этим относительно больше минералокортикоидов), повышена задержка Na*, СГ и воды. Для них характерны избыточная масса тела при малой мышечной массе, пастозность, короткая шея, грубый "костяк", значительное и стойкое увеличение периферических лимфатических узлов, небных и глоточной миндалин. Дети апатичны, вялы, быстро утомляются. Из-за разрастания глоточной миндалины нарушается носовое дыхание, дети дышат через рот, плохо спят. Инфекционные болезни принимают обычно затяжное, волнообразное течение, оставляя длительный субфебрилитет. Среди детей с лимфатико-гипопластическим диатезом повышена частота внезапной смерти. При исследовании крови выявляют анемию, лимфоцитоз, увеличение СОЭ.

Нервно-артритический диатез - аномалия конституции, более жестко генетически детерминированное нарушение обмена веществ, связанное с повышенной возбудимостью нервной системы. Обусловлена в основном нарушениями обмена мочевой кислоты и накоплением пуринов в организме, в меньшей степени нарушениями липидного и углеводного обменов.

Нервно-артритический диатез характеризующаяся предрасположенностью к ожирению, сахарному диабету, подагре и обменным артритам. С возрастом развиваются подагра, обменные артриты; сахарный диабет, на фоне уратурии нередко возникают пиелонефрит, мочекаменная болезнь. Провоцирующими факторами могут быть интенсивные психоэмоциональные нагрузки, употребление в больших количествах продуктов, богатых пуринами (например, мясо, печень, сельдь, паштет, сардины, шоколад, какао, бобовые).

Детям свойственны капризность, повышенная возбудимость, анорексия, тикообразные гиперкинезы, логоневрозы, ночные страхи, аффективные судороги, похудание, быстро сменяющееся ожирением, запоры, увеличение печени, периодические приступы ацетонемической рвоты.

жизнедеятельности на воздействие внешней среды. Реактивность - реакция на любой раздражитель, поэтому является определенной формой отношения организма к окружающей среде. Она формировалась в процессе эволюционного развития видов, наследственных качеств организма. Реактивность организма зависит от состояния нервной и эндокринной систем. Нервная система, ее состояние, тип имеет определяющее значение в реактивности. Любое изменение функционального состояния нервной системы меняет реактивность организма.

Реактивность определяет устойчивость организма к действию внешних неблагоприятных факторов (нарушение экологии, радиационное загрязнение, магнитные бури, изменение солнечной активности, смена погодных условий), защитные компенсаторноприспособительные, восстановительные и адаптативные процессы в организме, а также иммунитет. В конечном счете, быть или не быть болезни - зависит от реактивности живого. Еще одно свойство реактивности - это способность организма на все разнообразие воздействий окружающей среды отвечать стереотипно, определенным набором специфических реакций.

Таким образом, реактивность нашего организма определяет меру здоровья, степень приспособления к воздействию экстремальных факторов, а также устойчивость к

физическим, умственным и психическим перегрузкам. Причем, физиологическая реактивность организма - есть нормальное течение биохимических и физиологических реакций на уровне клетки, ткани, мышцы, органа, которое способствует, в конечном итоге, полной адаптации и восстановлению структур организма при воздействии факторов окружающей среды.

Состояние систем, обеспечивающих реактивность, определяется:

-наследственными факторами;

-действием факторов внешней среды на организм в период его онтогенеза.

Например, снижение иммунологической реактивности, определяемое по снижению титра антител в крови, может быть обусловлено генетическими дефектами антителопродукции, либо приобретенными нарушениями, например, последствие длительного белкового голодания.

Выраженность ответной реакции организма на действие повреждающего фактора зависит не только от состояния систем, обеспечивающих реактивность, но и от характеристик повреждающего фактора. Чем более интенсивно воздействие

повреждающего фактора, тем в большей степени выражена реакция на него.

Например, чем выше температура окружающей среды - тем более выражена ответная реакция в виде покраснения кожи (расширение сосудов), усиления потоотделения.

Классификация

/. Первичная (биологическая, видовая) реактивность - направлена на сохранение вида в целом и отдельной особи этого вида, выражает наследственность и изменчивость в пределах вида:

-способность к зимней или летней спячке;

-чувствительность к определенным агентам (например, черепахи не чувствительны к токсину столбняка).

2.Групповая реактивность - свойственная группе особей данного вида, объединяе­ мым по какому-либо признаку:

-по группам крови,

-по типам конституции,

-по типам ВИД.

3.Индивидуальная реактивность - свойственна индивидуальному организму, зави­ сит от его генотипа и факторов внешней среды, действующих на данный организм в тече­ ние жизни. Вместе с тем, индивидуальная реактивность включает особенности реактивно­ сти, данного вида и группы, к которым индивид относится. Она зависит от:

-наследственности,

-возраста,

-пола,

-конституции,

-типа ВИД,

-воздействия среды (питания).

Индивидуальная реактивность подразделяется на нормальную и патологическую

реактивность.

1. Физиологическая - реакция здорового организма в благоприятных (адекватных для существования организма) условиях, обеспечивающая приспособление к ним. Подразделяется на:

а) специфическую (иммунологическая) - по отношению к определенному фактору среды, способность отвечать на антигенный раздражитель:

-невосприимчивость к инфекции,

-трансплантационный иммунитет (реакции биологической несовместимости):

*гетерогенные - при попадании ткани одного вида животных к другому

виду;

• изогенные - при попадании ткани одной иммунной группы в организма другой иммунной группы в пределах одного вида;

Кб

•взаимодействие эмбриональной ткани с тканями взрослого организма.

-противоопухолевый иммунитет.

б) неспецифическая - по отношению ко многим факторам:

-стресс-реакция,

-фагоцитоз,

-биологические барьеры,

-состояние ЦНС,

-адаптация к нескольким факторам (например, к недостатку кислорода и физической нагрузке)

2.Патологическая - реакция при воздействии чрезвычайных раздражителей, сопровождается снижением резервных возможностей организма к компенсации (приспособлению).

Например, спазм сосудов при снижении температуры; учащение дыхания при снижении парциально­ го давления кислорода.

Патологическая реактивность проявляется как:

а) специфическая (иммунопатологические процессы):

•аллергия

•иммунодефицит

•аутоиммунные болезни

б) неспецифичсская (неспецифических формы реакций):

•Боль

•Лихорадка

•Общий адаптационный синдром

•Парабиоз

Количественно различают формы патологической реактивности: Р» Нормэргия - нормальная реактивность.

•V Гиперергия (анергия) - повышенная реактивность, избыточная реакция организма на обычное по силе внешнее воздействие, приводящее к нарушению гомеостаза.

Например, повышенная потливость при небольшом повышении температуры; аллергическая реакция на проникновение антигена (аллергена).

Р» Гипоэргия - преобладают тормозные процессы, приводящие к снижению способ­ ности организма реагировать на обычное по силе внешнее воздействие.

Например, хроническое, вялотекущее воспаление в ответ на действие повреждающего фактора обычной силы; замедленная двигательная реакция при болевом раздражении, вызванном патогенным факто­ ром.

ЬДизэргия - извращенная реактивность организма, необычная реакция организма на

обычный раздражитель.

Например, обморок при обонятельном раздражении; непроизвольное мочеиспускание при психо­ генном раздражителе.

Р Е З И С Т Е Н Т Н О С Т Ь

повреждающих факторов среды, реализуемая на основе общебиологического принципа гомеостаза.

Виды резистентности

Неспецифическая резистентность— устойчивость организма к воздействию любых

87

неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды и его способность сохранять гомеостаз, возникшая в многовековой эволюции филогенетически раньше, чем специфическая иммунная защита. Она обеспечивает первую и саму ю раннюю линию

благодаря чему гомеостаз существенно не нарушается не только в обычных условиях существования организма, но и в стрессовых ситуациях, в том числе и при инфекции.

На протяжении многих веков естественные приспособительные адаптационные реакции были единственной защитой организма. В борьбе с различными патогенными факторами выживали лишь те особи, у которых система естественной сопротивляемости была наиболее реактивной и действенной.

Вэту систему входят наружные покровы:

хкожные - механическая защита, выделение секретов потовых и сальных желез,

х слизистые - продукция лизоцима, кислая среда,

X эпителиальные - ингибиторы ферментов бактерий.

Важну ю роль в системе первой линии защиты организма играют: клеточные механизмы:

I ареактивность клеток - отсутствие клеточной способности фиксировать токсины (из-за отсутствия соответствующих мембранных рецепторов), поддерживать репродукцию вирусов.

• фагоцитирующие клетки: микрофаги - нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, и макрофаги - моноциты, звездчатые эндотелиоциты печени (Купферовские клетки), фиксированные макрофаги селезенки, лимфоузлов, тимуса, адвентициальные клетки, клетки Максимова, гистиоциты соединительной ткани. Фагоциты поливалентны, не только осуществляют фагоцитоз, но и производителями лейкинов, фракций комплемента, лизоцима, интерферона, участвовать в выработке антител.

I ИК (натуральные киллеры) являются крупными лимфоцитами, важны в осуществлении иммунного надзора и уничтожении опухолевых клеток.

гуморальные факторы:

• ферменты, продукты ПОЛ,

•пропердин - белок сыворотки, составная часть комплемента, обладает бактерицидными свойствами

•комплемент - сложная система сывороточных белков, обладающих ферментативными свойствами (20 компонентов); С4-С4Ь блокируют рецепторы на поверхности вируса, ответственные за внедрение в клетки-мишени; мембраноактакующий комплекс действует путем формирования трансмембранного канала и осмотического лизиса клетки или дестабилизации двойного липидного слоя в результате реорганизации фосфолипидных молекул с возможной активацией ПОЛ,

•система интерферона - активно влияет на весь комплекс защитных реакций организма и является важнейшим фактором неспецифической резистентности. В общей системе защитных сил организма интерферон вступает во взаимодействие с возбудителями раньше других защитных факторов, в связи с этим большое значение имеет стимуляция его продукции в организме.

Специфическая резистентность устойчивость организма к воздействию определенных инфекционных агентов или их токсинов:

*естественная приобретенная активная - при их попадании в организм;

*естественная приобретенная пассивная - при переходе антител из крови матери к

плоду;

*искусственная приобретенная активная - после вакцинации;

*искусственная Т)риобретенная пассивная - при введении сыворотки с антителами. Активная резистентность обусловлена включением защитных реакций (например,

активация антителопродукции и фагоцитоза создает резистентность к патогенным бактериям, включение механизмов терморегуляции приводит к формированию резистентности на снижение температуры

88

окружающей среды и т.п.).

Пассивная резистентность возникает к определенным патогенным факторам и

обусловлена анатомическими структурами (кожа, слизистые, эпителий).

Например, постоянное выделение слизистой желудка соляной кислоты приводит к гибели большинства бактерий, попадающих в желудок, и обеспечивает, таким образом, пассивную резистентность к ним. Кожа и слизистые, будучи естественными барьерами, препятствуют внедрению в подлежащие ткани бактерий и кроме того, на их поверхности выделяются секреты (потовых и сальных желез; ферменты ингибирующие бактерии).

Первичная резистентность - устойчивость к определенному фактору не требующая предварительного воздействия патогенных факторов, она обусловлена генетическими

механизмами.

Например, ареактивность клеток, благодаря которой, организм человека оказываемся резистентен к внедрению многих инфекционных агентов, вызывающих заболевания у животных; резистентность, основанная на включении кратковременных адаптационных реакций: учащение дыхания и минутного объема крови, выброс эритроцитов из депо и т.п. обеспечивает резистентность к остро возникающему дефициту кислорода.

Вторичная резистентность - приобретается в результате однократного или

многократного воздействия патогенного фактора.

Например, резистентность к факгорам антигенной природы обусловлена включением специфическо­ го иммунитета, приобретается в процессе контактов иммунной системы организма с данными антигенами. Регулярные тренировки (бег, плавание и др.) увеличивают резистентность организма к физической нагрузке и гипоксии вследствие включения долговременных адаптационных реакций (в частности, рабочей гипертрофии миокарда).

Общая резистентность - обусловливает устойчивость целостного организма к дей­ ствию патогенных факторов, которая во многом зависит от резервных мощностей и тренированности тех систем, которые противостоят воздействию на организм конкретного повреждающего фактора, а также деятельности неспецифической адаптационной системы (стресс реализующей).

Например, при возникновении дефицита кислорода в атмосферном воздухе общая резистентность организма зависит от способности специфических систем (сердечно-сосудистой, дыхательной системы и эритроцитов крови) обеспечить снабжение кислородом клеток критического органа - головного мозга и неспецифических увеличить их устойчивость к его недостатку.

Местная резистентность - устойчивость отдельных органов и тканей к действию

повреждающих факторов.

Например, местная резистентность слизистой оболочки желудка к действию факторов агрессии. Слизистая оболочка желудка покрыта непрерывным слоем слизи. Поверхностный эпителий постоянно вырабатывает бикарбонаты, благодаря чему создается градиент рН: на поверхности эпителия под слоем слизи рН равна 6,5-7,0, в просвете желудка — 1,5-3.0. Слизь замедляет темп обратной диффузии Я', в это время бикарбонаты нейтрализуют Н'. Секреция бикарбонатов и слизи зависит от микроциркуляции и регулируется простагландинами, последние же постоянно синтезируются поверхностным эпителием. При усилении секреции НС1 усиливаегся и секреция слизи. Активация факторов aipeccHH (высокий уровень максимальной секреции соляной кислоты; повышенное содержание пепенногена I в сыворотке крови, моче; отсутствие способности выделять с желудочным соком антигены системы АВН, ответственные за выработку гликопротеинов слизистой оболочкой) способствует снижению местной резистентности слизистой, приводя к ее язвенному повреждению.

Значение реактивности в развитии патологии

Здоровье человека зависит как от внешних факторов, так и от внутренних причин, к которым, наряду с наследственностью, относится реактивность организма.

Поскольку реактивность реализуется через механизмы резистентности, то состояние реактивности организма определяет результат взаимодействия патогенного фактора с его системами, т. е. возможность возникновения болезни. В то же время, при болезни возникают такие повреждения компенсаторных и восстановительных механизмов, при которых реакции организма на внешние раздражители становятся

неадекватными.

Реактивность, таким образом, определяет степень адаптации организма к действию патогенных факторов. Изменения реактивности возникают в зависимости от состояния

89

внутренней среды организма и влияния факторов внешней среды.

Реактивность оценивают по отношению к одному или нескольким более или менее однородным факторам. Повышенная реактивность к одному фактору может сочетаться с понижением реактивности (вплоть до ареактивности) к другому (например, при радиальном ускорении животное переносит смертельную дозу стрихнина. При истощении или сильном утомлении ослабляется иммунологическая реактивность и эффективность неспецифических барьеров. При повышении температуры тела снижается устойчивость к гипоксии и, наоборот, при снижении температуры тела - повышается).

Возникновение патологии зависит не только от характера повреждающего фактора, но и от реакции организма, таким образом, реактивность организма определяет выраженность возникшего повреждения и особенности развивающегося в последующем патологического процесса.

Ослабленная реактивностьэто неадекватность реакций на различных уровнях организации организма, не обеспечивающих адаптацию и восстановление при воздействии факторов внешней среды.

Таким образом, для понимания закономерностей возникновения и развития патологии необходимо знание особенностей реактивности организма.

Основная литература

Большая медицинская энциклопедия. М. 1974-1988.

Textbook of Medical Physiology. А.С. Guyton. W.B. Saunders Company, USA, 8th Edition. 1991.

Pathologic Basis of Disease. R.S. Cotran, V. Kumar, S.L. Robbins. W.B. Saunders Company, USA, 5th Edition. 1994.

Физиология человека / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. М. Медицина. 1996.

А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Основы общей патологии. С.-П.: ЭЛБИСПб. 1999.

Нормальная физиология (курс функциональных систем) II Под ред. Акад. РАМН К.В. Судакова. М.: МИА. 1999.

А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Основы патохимии. С.-П.: ЭЛБИ-СПб. 2000.

А.Д. Ноздрачев, Ю.И. Баженов, И.А. Баранникова, А.С. Батуев и др. Начала физиологии. С.-П.: Лань. 2001.

А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Общая патофизиология. С.-П.: ЭЛБИСПб. 2001.

А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов Механизмы развития болезней и синдромов. С.-П.: ЭЛБИ-СПб. 2002.

П.Ф. Литвицкий Патофизиология. М.: ГЭОТАР-МЕД. Т. 1 и 2. 2002. Дизрегуляторная патология / Под ред. акад. РАМН Г.Н. Крыжановского. М.: Медицина. 2002.

Патология / Под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова, Э.Г. Улумбекова. М.: ГЭОТАР-МЕД. 2002.