13

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М. Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №3:

«Основы фармакотерапии. Эффективность и безопасность

фармакотерапии. Исследования ЛС»

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2009

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. кафедрой КФ проф. ____________ В.М. Щербаков

Содержание методической разработки

1. Цели работы:

-восстановление и закрепление базовых знаний по проблемам биодоступности и биоэквивалентности ЛС,

-знакомство с принципами доклинических и клинических исследований ЛС,

-формирование знаний и теоретических умений по проблемам эффективности и безопасности фармакотерапии в процессе решения тестов II-III уровня.

2. Время работы — 160 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Знакомство с целью и методикой работы	Знакомство с целью работы, раскладкой времени, методикой работы, принципами рейтингования, рабочими материалами.	10 мин
2.	Основы теории	Восстановление знаний по проблеме биодоступности и биоэквивалентности ЛС; усвоение принципов доклинического и клинического исследования ЛС, а также основных положений по проблемам эффективности и безопасности ФТ.	40 мин
3.	Самостоятельная работа студентов	Решение тестовых задач для выяснения и коррекции уровня знаний и умений.	85 мин
4.	Отчёт преподавателю	Рейтингование результатов работы.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой и основными вопросами следующего занятия.	5 мин

5. Перечень материалов и список литературы для самостоятельной работы:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— С. 73-81, 95-129.

2. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой.— М.: Бионика, 2002.— С.63-86.

3. Лекция №3 по КФ.

6. Принципы рейтингования

1. Каждый тест I-го уровня оценивается в 1 балл, II-го — в 5 баллов, III-го — в 10 баллов. Тесты IV уровня заданием не предусмотрены.

2. Время, отпускаемое на выполнение каждого теста, носит рекомендательный характер. Обязательным является выполнение всего задания в срок = 85 мин.

3. Не выполненные тесты рейтингуются нулевым баллом.

4. Тесты II-III уровня, выполненные более чем на 50%, рейтингуются одним баллом.

5. При точном и полном выполнении всех тестов точно в срок общая сумма должна составить 95 баллов.

6. За точное, полное досрочное выполнение задания добавляется по 1 баллу за 1 мин, но не более 5 баллов в целом. В итоге максимальное количество баллов за самостоятельную работу может составить 100.

7.-Вопросы фронтального опроса:

1).Вспомогательные вещества в лекарственной форме на терапевтическую эквивалентность :

А – влияют.

Б- нет.

2) В обязанности этических комитетов согласно GCP входят:

А - контроль за санитарным состоянием лечебно-профилактических учреждений?

Б – защита прав людей, на которых испытываются новые ЛП?

В – утверждение назначаемых режимов лечения?

Г – контроль за соблюдением внутреннего распорядка в ЛПУ?

3) GLP регламентирует:

А – лабораторные исследования?

Б – планирование поисковых работ?

В – набор тестов при доклинических испытаниях?

Г – методы математической обработки данных?

4) Директором (главным инженером) фармацевтического предприятия должен являться согласно требованиям GMP:

А – инженер-экономист?

Б – юрист?

В –провизор?

Г – врач?

8. Условные сокращения и основы теории.

БАВ — биологически активное вещество

ГФ – государственная фармакопея

ЛС — лекарственное(ые) средство(а)

ЛП — лекарственный(ые) препарат(ы)

ЛВ — лекарственное вещество

ЛФ — лекарственная форма

ФД — фармакодинамика

ФК — фармакокинетика

Vd — объём распределения (ЛС)

ФТ — фармакотерапия.

ЛЕЧЕНИЕ medicаtio, therapiа – воздействие на больного: физическое (оперативное, назначением лечебных процедур), психическое, применением лекарственных средств с целью излечения (идеально) или улучшения качества жизни (реальная цель).

Лечение может проводиться амбулаторно medicátio ambulatória и стационарно medicátio stationária (с пребыванием на больничной койке).

ФАРМАКОТЕРАПИЯ - лечение с помощью лекарственных средств.

Информированное согласие informari voluntas - письменное подтверждение больным согласия с условиями лечения, лечебной или диагностической процедуры и их рисками.

Информированное согласие требуется также от добровольца на проведение клинических исследований ЛС.

Комплайентность complíance [англ. = согласие] – приверженность больного к лечению, желание выполнять предписанное лечение.

Качество лечения – качество процесса лечения и его результата.

Индикатор качества процесса лечения ] – показатель соотношения лекарственных препаратов реально применённых и рекомендованных стандартами лечения.

Индикатор результатов лечения – показатель степени достижения конечных точек и процент различных исходов лечения: улучшение качества жизни, излечение, летальный исход, хронизация болезни, развитие осложнений.

Заместительная фармакотерапия  использование лекарственных средств для восполнения дефицита естественных биогенных веществ: витаминов, гормонов, ферментов и др.

Патогенетическая фармакотерапия  использование лекарственных средств для воздействия на звенья патогенеза.

Базисная терапия – патогенетическая терапия, направленная на коррекцию основных звеньев патогенеза тяжёлых хронических болезней.

Симптомати́ческая фармакотерапи́я  использование лекарственных средств с целью устранения симптомов (тягостных), а не самой болезни, для облегчения страдания.

Этиотроная фармакотерапия  использование лекарственных средств, воздействующих на причину болезни, устраняющих или ослабляющих факторы, вызывающие ее.

Профилактическая терапия - нередко используемое понятие, которое является по сути абсурдным, т.к. лечить можно только больного человека.

Правильнее говорить о профилактическом применении ЛС.

Терапевтический эффект - позитивный фармакодинамический эффект.

Эффективность лечения – понятие, характеризующее степень достижения целей лечения: ближних и дальних, тактических и стратегических.

Эффективность лечения оценивается:

по изменениям морфо-функциональных параметров организма в процессе лечения: клинические исходы: выздоровление, смерть, осложнения, трудоспособность и др.; качество жизни, фармако-экономические показатели;

по конечным («суррогатным») точкам лекарственного воздействия: показатели АД, сердечного выброса, температура тела, отёки, количество и качество сна, содержание глюкозы (холестерина, гемоглобина и т.п.) в крови, других проявлений болезни.

Эффективность ЛС зависит от дозы ЛС и функционального состояния рц.

Примеры: бета-адреноблокаторы в больших дозах вызывают блокаду и -адренорецепторов, извращая тем самым ожидаемый эффект БАБ;

цититон, лобелин (Н-холиномиметики) в условиях гипоксии теряют свою активность и могут уже не стимулировать, а угнетать дыхательный центр.

Осложнение фармакотерапии comlicаtio pharmacotherapеutica – развитие побочных эффектов лекарственных средств.

Сопутствующие эффекты – понятие, в которое часто вкладывают значение не столько нежелательных, сколько «бесполезных», но безвредных при лечении данного больного эффектов.

Например, аспирин вызывает жаропонижающий, аналгетический, противовоспалительный и антикоагулянтный эффекты. Один из них можно рассматривать как «сопутствующий».

ЛС может вызывать у некоторых лиц побочный эффект даже в очень малых дозах. Так, аспирин при дефиците ф VIII Виллебранда вызывает кровотечения, а у больных с БА и носовыми полипами – приступ удушья.

Побочное действие ЛС (ВОЗ) – любые нежелательные эффекты, которые возникают при использовании стандартных доз ЛС».

Синонимы ПД: побочные (вредные) эффекты (ПЭ), побочные реакции, ятрогенные эффекты, осложнения лекарственной терапии, лекарственно-ассоциированные эффекты, лекарственно-обусловленные эффекты (болезни), сопутствующие эффекты.

При вакцинации понятия «побочные эффекты» и «осложнения» при введении вакцин различают более четко, а именно, «осложнения» вакцинации - это тяжелые ПЭ.

Пародоксальная реакция на ЛС – фармакодинамический эффект, инверсный ожидаемому.

Определяется генетической гетерогенностью пациентов, особенностями функционального состояния систем организма человека.

Гормезис (закон Арндта-Шульца) – вариант зависимости «доза-эффект»: феномен «двухфазного эффекта» ЛС, когда исчезающе малые дозы его действуют противоположным образом.

Так, атропин в крайне малых дозах вызывает не сухость, а гиперсекрецию слизистых; йод, бром, хлорид ртути, мышьяковая кислота в очень низких дозах стимулируют, а не подавляют рост дрожжей.

Синдром обкрадывания – клинический синдром, возникающий при использовании мощных вазодилататоров и проявляющий себя улучшением кровоснабжения в неишемизированных зонах (миокарда или мозга) и, наоборот, ухудшением его в зонах с исходно сниженным кровоснабжением.

Синдром (феномен) отмены – резкое ухудшение состояния пациента после быстрой отмены длительно (или относительно недолго, но в больших дозах) применявшегося ЛС.

Чаще всего речь идёт об антибиотиках, психотропных средствах, гормонах, реже – витаминах.

Феномен «отдачи» - растормаживание при внезапной отмене ЛС процесса или реакции, подавленных ранее длительным его приёмом.

Феномен первой дозы– чрезмерная реакция организма больного на первый приём лекарственного средства.

Наиболее часто имеет место при использовании вазоактивных ЛС.

Ятрогения (ятрогенные болезни) iatrogenía [греч. iator врач + genesis происхождение] – болезненные состояния, вызванные действием или бездействием врача, возникшие как реакция на неправильно истолкованные пациентом слова или поведение врача, прочитанную медицинскую литературу; вред или ущерб, нанесённые в процессе лечения (без злого умысла) больному медицинским работником

Большинство ятрогенных болезней связано с нерациональным или ошибочным применением ЛС.

В последнее время наметилась тенденция расширительного толкования термина.

К ятрогенным стали относить лекарственную болезнь, лекарственную аллергию, другие тяжёлые и побочные эффекты лекарственных средств.

Полипрагмазия polypragmasia – использование необоснованно большого количества ЛС, приводящее к развитию нежелательного лекарственного взаимодействия.

При приёме пяти ЛС частота их нежелательного взаимодействия достигает 50%, а 10-ти ЛС – 100%.

Профилактика полипрагмазии – использование ЛС по принципу «последовательно, а не вместе».

Палллиатив palliatívus [фр. palliatíf временный  лат.palliáre прятать, сглаживать] – полумера, не обеспечивающая полного решения какой либо задачи; средство временно облегчающее проявления болезни.

Панацея panacеa [греч. Panakеa всецелительница] – средство, исцеляющее все болезни, беды, несчастья.

В клинической практике термин употребляется в ироническом смысле.

Пла́цебо plácebo [лат. placéntia привлекательность  placére нравиться, цениться, иметь успех] – индифферентное вещество, имитирующее по форме и вкусу какое-либо лекарственное средство.

Показание (к назначению лекарственного средства) – рекомендация или указание к правильному назначению лекарственного средства.

Определяется знанием этиологии, патогенеза или симптомов болезни.

Противопоказаниe (к назначению лекарственного средства) - любой фактор, который делает нецелесообразным выбор той или иной методики лечения, назначения того или иного лекарственного средства.

Риск лечения – медицинский риск; риск развития грозного осложнения: риск малый (процедура безопасна), приемлемый риск < 1:1000 000.

Выделяют также риск лечения неприемлемый, незначительный, осознанный, неосознанный и теоретический (он всегда есть).

Эффективность лечения — понятие, характеризующее степень достижения целей лечения: ближних и дальних, тактических и стратегических; оценивается по изменению морфо-функциональных параметров организма, по конечным точкам лекарственного воздействия.

Показатели лекарственного воздействия:

-клинические исходы болезни: выздоровление, смертность, осложнения, трудоспособность и др.

-качество жизни;

-показатели экономического характера (коэффициент затратной эффективности и др.).

Конечные («суррогатные») точки лекарственного воздействия: АД, МОС, размеры сердца, отёки, температура тела, масса тела, количество и качество сна, диурез, аппетит, стул, боли, аритмия, одышка, содержание в крови холестерина, глюкозы и др. проявлений болезней.

Безопасность фармакотерапии — понятие, характеризующее частоту и степень развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

Правильнее бы говорить не о «безопасности ЛС или безопасности фармакотерапии», а именно, - о «безопасности больных».

НЛР — любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при использовании доз ЛС, рекомендованных для диагностики, профилактики, лечения заболеваний, или коррекции физиологических функций. Возможны предсказуемые и непредсказуемые НЛР. НЛР — это осложнение ФТ, патологическая реакция организма на ЛС. Синонимы: побочные эффекты (ПЭ), побочное действие (ПД) ЛС.

НЛР разделяются также на 1) особо значимые: угрожающие жизни или вызвавшие летальный исход, потребовавшие госпитализации больного, вызвавшие стойкую длительную нетрудоспособность, аномалию развития, хирургического вмешательства; 2) клинически значимые: развитие бронхоспазма, крапивницы, судорог, проведения реанимационных мероприятий и др. явлений, потребовавших немедленного врачебного вмешательства.

Термин «серьёзное нежелательное явление» (при приёме ЛС) является административным, но не клиническим. Клиническим аналогом такого термина является «выраженная реакция» на ЛС (клинически значимые, особо значимые НЛР).

Рабдомиолиз rhabdomyolys [греч. rhabdos стержень + myos мышцы + lysis растворение] – острая, потенциально фатальная деструкция (распад) мышечных волокон, сопровождающийся миоглобинемией, миоглобинурией.

Рабдомиолиз миокарда при передозировке статинов ведёт к смерти больных.

Качество жизни (КЖ) – совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни, включающих: физическое состояние, психическое состояние, духовное и социальное благополучие человека.

КЖ особенно важно определить при лечении хронических болезней: ГБ, ИБС, СД, БА и т.д.

КЖ оценивают по специальным опросникам, в которых каждому вопросу и, соответственно, варианту ответа приписывается ранговая величина и подсчитывается совокупность рангов ответов.

Оценка КЖ – трудная, длительная процедура, проводится она, главным образом, в научных исследованиях.

Фактор кумуляции (Fc) — величина, обратная доле дозы ЛС, выведенной за период полувыведения:

Fc = 1/Dx , где Dx = Kp : T1/2 = отношение кратности введения (Kp, часы) к периоду полувыведения (Т1/2, часы). Напр.: Kp = через 6 часов, Т1/2 = 8,1 часа. Fc = 1 : (6 : 8,1) = 1 : 0,740 = 1,35

ИСПЫТАНИЕ лекарственных веществ - анализ субстанций.

Описания методик испытания ЛВ приводятся в ГФ, ФС, ВФС, контрольно-аналитических лабораторий, руководств и пособий по анализу лекарств.

Определение воды в ЛВ – осуществляется методами кипячения, дистилляции, титрования реактивом Фишера (раствор диоксида серы, йода и пиридина в безводном спирте метиловом).

Определение золы в ЛВ - осуществляют методами прокаливания (при температуре пламени около 500^оС (при слабом красном калении) в течение 1 часа, в том числе, при добавлении кислоты хлористо-водородной или серной концентрированной.

Определение потери в массе ЛВ – осуществляется методом высушивания в сушильном шкафу в бюксе (нем. Büchse банка) лекарственного вещества, взвешенного с точностью до 0,0002г.

Определение плотности жидких ЛВ (спирт этиловый, эфир, растворы, экстракты, настойки) - осуществляют с помощью ареометра (с точностью до 0,01г) или пикнометра (с точностью до 0,001г).

Определение плотности твёрдых ЛВ (в том числе, восков, жиров) - осуществляют с помощью пикнометров.

Определение примесей в ЛВ – осуществляют безэталонным и эталонным способами.

Определение неорганических примесей в ЛВ – осуществляют:

на хлориды – нитратом серебра; на сульфаты – солянокислым барием;

на соли аммония – реактивом Несслера (раствор тетрайодомеркурата (II) калия в растворе гидроксида калия);

на соли кальция – оксалатом аммония;

на соли железа – сульфосалициловой кислотой;

на соли тяжёлых металлов – сульфид-ионами (в уксусной среде);

на соли цинка – гексацианоферратом (II) калия;

на мышьяк – дихлоридом ртути или фосфорноватистой кислотой.

Определение примесей фенола в ЛВ осуществляют хлоридом железа.

Определение растворимости ЛВ – определение степени растворения ЛФ в воде, спирте, эфире, хлороформе и некоторых других растворителях, принятых ГФ.

Определение чистоты ЛВ – определение отсутствия примесей в ЛВ:

по степени прозрачности, цвету испытуемого раствора, по pH, количеству примесей хлоридов, сульфатов; солей аммония, кальция, железа, цинка, тяжелых металлов, мышьяка; органических примесей; по степени потери массы при прокаливании; по содержанию воды, золы, сульфатной золы, специфических примесей.

Фармакопейный анализ (ФА) – совокупность способов исследования лекарственных препаратов и лекарственных форм, изложенных в ГФ, ВФС, ФС.

Виды ФА: исследование ЛП на подлинность, установление чистоты лекарственного средства, определение количественного содержания лекарственного вещества.

Воспроизводимость ФА – степень рассеивания результатов.

Правильность ФА – разность между действительным и найденным значением.

Точность ФА – это воспроизводимость и правильность полученных результатов.

Цель ФА – выдача заключения о соответствии лекарственного средства требованиям ГФ или иной НТД и возможном допуске лекарственного средства к применению.

Исcледование лекарственного препарата на подлинность – подтверждение идентичности анализируемого лекарственного вещества (лекарственной формы), осуществляемое на основании требований фармакопеи, фармакопейной статьи, временной фармакопейной статьи.

Окончательный вывод о подлинности лекарственного средства делается на основании сравнения его пробы с требованиями фармакопейной статьи на данный препарат.

Для определения лекарственных веществ в смесях применяют наиболее чувствительные и специфические реакции. Тип таких реакций зависит от природы анализируемого соединения.

Биологическая стандартизация – биологическая оценка активности лекарственного вещества в соответствии с международным или национальным стандартом

Результаты такой оценки выражаются в единицах активности: ЕД (единица действия), МЕ (международная единица), МЕD (minimal effective dose – англ.) и т. д.

Фармацевтические эквиваленты — ЛП, содержащие одну и ту же активную субстанцию в одинаковой дозе и в одинаковой лекарственной форме, но из разных серий изготовления, выпускаемые разными фирмами, созданные по разной технологии или при разной степени соблюдения технологии: условий прессования, влажности, запылённости технологического пространства и т.д.

ИССЛЕДОВАНИЕ лекарственных средств (новых ЛС) - доклинические и клинические испытания.

Их цель: оценка эффективности и безопасности ЛС.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЛС:

• поиск и создание новых БАВ

• фармакологические исследования

• фармакокинетические исследования

• токсикологические исследования.

В рамках “токсикологических” исследований выделяют токсичность острую, хроническую и специфическую. Доклинические исследования не гарантируют полной безопасности ФП.

Стадии разработки ЛП:

1-замысел нового ЛП;

2-синтез предварительно отобранных структур;

3-фармакологический скрининг;

4-клиническая проверка (для перспективных БАВ);

5-разработка технологии производства;

6-подготовка НТД;

7-внедрение препарата в промышленное производство.

Направления в создании новых ЛВ:

-эмпирический – метод проб и ошибок;

-скрининговый; конструирования ЛС:

-модификация структуры известных активных соединений;

-создание «пролекарств» - лекарств-предшественников или активных метаболитов - ЛВ, проявляющие свою активность после того, как они подвергнутся в организме химическим и метаболическим (ферментативным) превращениям;

-создание «контейнерных» ЛС путем соединения ЛВ с ионофорными фрагментами, которые способствуют проникновению ЛС через биологические мембраны (препараты феназепама);

-расширение области применения ЛС за счет изучения их побочного действия (аспирин);

-исследование эндогенных физиологически активных соединений (адреналин – 1895г, простагландины, фибринолитики, тимозин и др.).

Скрининг (лекарств) – поиск и отбор («просеивание») природных структур.

Мониторинг (применительно к ЛС) – слежение за концентрацией ЛС в интерстиции, в тканях (крови, в органах). Во исполнение Федерального Закона «О лекарственных средствах» разработан и утвержден стандарт отрасли ОСТ №42-510-98

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (КИ)

Цель: оценка эффективности и переносимости нового ЛС, разработка технологии его применения, сравнение со стандартным ЛС.

Категории КИ:

фазы, принципы проведения, экспериментальный и контрольный курсы лечения, конечные точки и параметры воздействия, способы контроля погрешности, статистический анализ, типовые модели КИ.

Фазы КИ:

I фаза – клинико-фармакологическая (5-10 здоровых добровольцев).

Цель: ФК и безопасность.

В I-ой фазе – мониторирование до выявления нежелательных эффектов.

II фаза - пилотных и контролируемых исследований.

Цель: эффективность и безопасность на определенном контингенте больных (100-200 чел.); определение оптимальных режимов дозирования; сравнение с другими ЛС.

IIа – пилотные КИ (англ. pilot (пайлэт) опытный проводник) – поиск дополнительных фармакологических свойств у ЛС.

IIв – контролируемые КИ – КИ с использованием контрольной группы больных (пациентов): плацебоконтроль или активный контроль; используется прием рандомизации.

В качестве препарата сравнения могут быть: плацебо, другое ЛС, другая доза этого же ЛС. Иногда в качестве контрольной группы могут выступать данные прошлого опыта применения ЛС (“исторический контроль”).

КИ могут быть открытыми и слепыми.

Открытое КИ: способ лечения, ЛС или/и средство сравнения известны врачу и пациенту.

Слепое КИ: 1 способ – простое слепое КИ; 2 способ – двойное слепое КИ.

В первом случае о характере используемого препарата больной не знает; знает только врач. Во втором – об этом не осведомлены оба. Врач только заказчик и руководитель КИ, но не его технолог.

При КИ выбираются обязательные и дополнительные критерии оценок:

клинические, лабораторные, инструментальные, морфологические и др.

III фаза КИ – расширенные КИ.

Главная цель III фазы КИ: получение дополнительной информации о ЛС в условиях, максимально приближенных к клинической практике.

“Расширенными” эти КИ называются потому, что в них изучаются эффекты ЛС на все (многие) системы организма, на течение сопутствующих болезней, отдаленные эффекты, вопросы лекарственного взаимодействия, фармакоэкономические аспекты.

КИ III фазы включают крупные, иногда многоцентровые контролируемые и неконтролируемые исследования на сотнях-тысячах пациентов в различных популяциях, в стационарах и в амбулаторных условиях.

КИ III фазы завершаются отчетом о КИ и представляются в ФК МЗ РФ с конкретными рекомендациями. КИ делятся на IIIа – до подачи заявки на регистрацию, IIIв – от подачи до регистрации.

Рекомендации считаются обоснованными, если новый ЛП: -эффективнее аналогов, -лучше переносится больными, экономически более выгоден или имеет более простую (удобную) ЛФ, повышает эффективность других ЛС.

IV фаза КИ – пострегистрационные исследования.

Цель: изучение возможностей расширения показаний к применению ЛС, усовершенствование режимов и схем лечения, а также выявление эффектов при многолетнем применении.

Исследования IV фазы могут быть: ретроспективными (на основе историй болезней) и проспективными (планируемыми).

Принципы КИ:

1. Соблюдение требований GСР, разрешение этического комитета.

Организатор КИ представляет в этический комитет следующие документы (хранятся 15 лет): протокол исследования, информационный лист для исследуемого, образец информационного согласия больного, разрешение государственного органа.

2. Выделяются этапы КИ: включение пациента в КИ; выполнение процедур по распределению пациентов по группам (рандомизация, скрининг); -проведение подготовительных мероприятий; определение критериев исходного состояния пациента; “отмывочный” период (ликвидационный) – до 5 Т_1/2; -контрольное лечение: период с нефиксированной продолжительностью.

3. Выбираются критерии включения и исключения из КИ испытуемых: возраст; пол; диагноз; длительность болезни; тяжесть болезни.

Исключение в связи: с другой болезнью, с предшествующим лечением, с детородным возрастом, с наличием сомнений.

4. Определяются возможные рамки исследований: 5 дней – 2 и 4 недели.

5. Определяются конкретные точки исследований:

-клинические: смертность, выздоровление, ремиссия, хронизация, стабилизация, компенсация, частота серьезных осложнений, отсутствие эффекта, ухудшение;

-качество жизни.

-показатели фармако-экономического характера.

6. Определяются критерии параметров воздействия:

-увеличение удельного веса мочи на 4-5 ед;

-увеличение рН желудочного сока на 1,0 ед;

-снижение АД на 4 мм рт. ст. (БАБ), 2 мм рт. ст. (АК) и т.д.;

-время достижения “порога улучшения самочувствия”.

7. Определяются критерии оценок:

-достоверность (объективность результатов)

-надежность (стабильность результатов)

-клиническая значимость (соотношение эффективности и риска осложнений).

8. Выбираются способы контроля погрешности исследований:

-рандомизация (ослучаивание)

-стратификация (распределение по группам, отношение к избранному биометрическому показателю).

-определение вероятности ошибок (при статистической обработке).

-плацебо - при проведении экспериментального курса его использование не всегда необходимо, а иногда и недопустимо (СПИД, рак и др.); используется активный контроль.

Контроль по архивной статистике – когда нет других ЛС или болезнь очень редкая (выборки малы).

Типовые модели КИ:

1. Исследования в одной группе.

2. Исследования в параллельных группах:

а) факториальный вариант (несколько параллельных групп; комбинации)

б) неоднородная (прерываемая) модель.

3. Исследования в группах “перекрестной” модели – одинаковое лечение, но с разной последовательностью, с ликвидационным периодом или без него.

Этические аспекты КИ:

-одобрение этического комитета (комиссии по этике)

-наличие осознанного и добровольного (информированного) согласия пациента на участие в КИ.

В задачу этических комитетов согласно GCP входит защита прав людей, на которых испытываются новые ЛП.

Документы, касающиеся КИ: Хельсинская декларация ВМА (1964), ВОЗ (1975, 1983, 1989, 2000); GCР; В РФ – ОСТ № 42-511-99 от 29.12.98 г.; Закон РФ о “ЛС”.

КОНТРОЛЬНО-РАЗРЕШИТЕЛЬНАЯ СИСТЕМА (КРС) – система обеспечения и контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств, медицинской техники.

Синоним-прототип: Контрольно-аналитическая служба.

Структура КРС в РФ утверждена приказом МЗ РФ № 211 от 02.09.93 г. Функционирование системы опирается на ФЗ «О лекарственных средствах».

Неотъемлемой частью КРС является внутриаптечный контроль качества ЛС.

Структурные подразделения и стандарты КРС:

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и её комитеты: фармакологический, фармакопейный, новой медицинской техники, вакцин и сывороток; Госстандарт РФ; Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика»; НЦЭГКЛС; ВНИИИМТ (Всероссийский научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники); НИИФ (научно-исследовательский институт фармации); НИИ стандартизации и контроля медико-биологических препаратов им. Тарасевича; ВНЦ БАВ (Всероссийский научный центр биологически активных веществ); Центральная лаборатория госконтроля препаратов крови и кровезаменителей; Станции переливания крови; Контрольно-испытательные лаборатории министерств и ведомств; Региональные контрольно-измерительные лаборатории; Контрольно-аналитические кабинеты (столы); Лаборатории и центры контроля качества ЛС; Базы технических испытаний; Базы стандартизации и экспертизы.

Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика» - ГОСТ Р 52379-2005 – нормативный документ, идентичный «Руководству по надлежащей клинической практике» Good Clinical Practice; GCP.

Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств МЗ и соцразвития РФ (НЦЭГКЛС) – центр обеспечения организационно-методического руководства, координации действий, исключения дублирования в работе учреждений, входящих в государственную систему контроля качества, эффективности и безопасности ЛС (Пр. МЗ РФ №58 от 22.02.99 (изменения – Пр. №85 от 16.03.99)

Фармакологический комитет – экспертный орган МЗ и соцразвития РФ по вопросам эффективности и безопасности ЛС; работает под руководством Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники. Положение о нём утверждено Пр. Минздравсоцразвития РФ от 20.07.2004 №35.

Фармакопейный комитет - экспертный орган МЗ и соцразвития РФ, основной задачей которого признана подготовка и издание Государственной фармакопеи РФ.

Комитет работает под руководством Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники. Действующее положение о Фармакопейном Комитете утверждено Пр. МЗ РФ 17.09.1999 г.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития – административный орган при Минздравсоцразвитии РФ, призванный осуществлять государственные функции по организации проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. Создание службы утверждёно Постановлением Правительства РФ от 11.11.2005 №679 и Пр. Минздравсоцразвития от 30.10.2006 №734.

8. Тестовые задачи

№	Тестовая задача	Уровень теста	Время, мин	Оценка, балл.
1.	Назовите формы взаимодействия ЛС.	II	3	5
2.	Назовите этапы, на которых возможно фармакокинетическое взаимодействие.	II	3	5
3.	Назовите формы фармакодинамического взаимодействия ЛС.	II	3	5
4.	Назовите возможные эффекты взаимодействия ЛС.	II	3	5
5.	Составьте классификацию побочных эффектов ЛС.	III	10	10
6.	Дайте определение понятию «диосинкразия».	I	2	1
7.	Назовите формы лечебных воздействий.	II	3	5
8.	Назовите виды ФТ.	II	2	5
9.	Поставьте вместо знаков «?» знаки «>» (больше, быстрее, сильнее) и «<» (меньше, медленнее, слабее). По отношению ко взрослым у новорожденных: а) всасывание из ЖКТ — ? б) всасывание через кожу — ? в) проницаемость гематоэнцефалического и гистогематического барьеров — ? г) белков в плазме крови — ? д) фильтрационная способность почек — ? е) секреторная способность почек — ? ж) биотрансформация ЛС в печени — ?	I I I I I I I	1 1 1 1 1 1 1	1 1 1 1 1 1 1

10. При беременности следует исключить приём препарата: А – амоксиклав, Б – норфлоксацин, В – фолиевая кислота, Г – сорбифер-дурулес?

11. Укажите ЛП с тератогенным эффектом: А – витамин А, Б – спиронолактон, В – эналаприл, Г – все перечисленные?

12. Укажите гипотензивный препарат оптимальный при АГ у беременных: А – нифедипин, Б – каптоприл, В – допегит, Г – атенолол?

13. Для лечения инфекции мочевыводящих путей у беременной наиболее целесообразен: А – фуразолидон, Б – норфлоксацин, В – цефоперазон, Г – амоксиклав?

Дополнительные тестовые задания:

1. Идиосинкразия – это:

1 – сниженная чувствительность к применяемому препарату.

2 – повышенная чувствительность к применяемому препарату,

3 – быстрая утрата фармакодинамического эффекта,

4 – развитие психической или физической зависимости от применяемого препарата,

5 – генетически детерминированная энзимопатия с необычным характером фармакодинамического эффекта?

2. В чём принципиальная разница клинического протекания идиосинкразии и аллергии?

9. Задание к следующему занятию:

Тема: «Принципы выбора и методики дозирования лекарственных средств»

Основные вопросы темы: общие принципы выбора и дозирования ЛС;

общие принципы назначения ЛС старикам, беременным и лактирующим женщинам; режимы дозирования и методики дозировки, в т.ч. у детей.