Хронический гастрит
Хронический гастрит – это хронический воспалительный процесс СОЖ, характеризующийся нарушением ее физиологической регенерации, уменьшением количества железистых клеток, при прогрессировании – атрофией железистого эпителия с последующим развитием кишечной метаплазии и дисплазии, расстройством секреторной, моторной и нередко инкреторной функции желудка. Прогрессирующая дисрегенерация считается ключевым понятием хронического гастрита.
В морфопатогенетическом отношении хронический гастрит характеризует лимфоцитарная инфильтрация мышечного слоя СОЖ. При этом лимфоциты в основном инфильтрируют часть мышечного слоя, непосредственно контактирующую со СОЖ.
Морфологические изменения СОЖ заключаются в:
уменьшении количества желез и железистых клеток, характерных для соответствующего отдела желудка;
замещении желудочных желез соответствующей части желудка соединительной тканью и различными, содержащими слизь, дистрофически измененными железистыми элементами, в особенности, железами кишечного типа;
увеличении круглоклеточной инфильтрации.
Итак, для хронического гастрита характерна неправильная регенерация слизистой оболочки и наклонность к возникновению дисрегенераторных изменений. Изменения в слизистой оболочке при хроническом гастрите начинаются с шеечного отдела желез, т.е. зоны, где в физиологических условиях происходит регенерация железистых клеток. Процесс распространяется внутрь и вглубь и приводит к уменьшению числа железистых клеток, к их исчезновению и возникновению атрофии. Условием для развития атрофии является блокада нормальной регенерации железистых клеток, приводящая к тому, что однажды возникнувший хронический гастрит, в особенности атрофический, уже больше не исчезает, а наоборот, будет медленно прогрессировать. Появление нарушений регенерации, их причина и точный механизм возникновения являются основным вопросом патогенеза хронического гастрита.
Этиология, патогенез и классификация хронических гастритов
Выделяют 3 группы причин, способствующих возникновению хронического гастрита.
Инфекционные факторы, которые вызывают развитие гастрита В (bacterial – бактериальный).
Наиболее часто хронический гастрит вызывает НР, реже – вирусы, грибки, паразиты. Уреаза, выделяемая НР, обеспечивает внедрение микроба в слизистую оболочку, участвует в дальнейшем ее повреждении, способствует активации моноцитов и полинуклеаров с высвобождением провоспалительных цитокинов и активных кислородных радикалов. НР выделяет также фосфолипазы А, А, С, способствующие образованию токсического лизолецитина и алкогольдегидрогеназы с образованием ацетальдегида и другие протеолитические ферменты, разрушающие гликопротеиды слизи, а также антиоксидантные ферменты.
Отдельные штаммы НР секретируют экзотоксин, который вызывает вакуолизацию и гибель эпителиальных клеток. За это свойство он получил название вакуолизирующий цитотоксин, а ген, отвечающий за его синтез, назван Vас A. Имеется также ген, отвечающий за выработку протеина, обладающего выраженными иммуногенными свойствами. НР имеет широкий спектр липополисахаридов, которые являются мощными иммуномодуляторами и стимуляторами иммунной системы.
Американским Институтом Рака НР причислен к канцерогенам I класса, он разрушает СОЖ, способствует развитию атрофии. Последовательность изменения СОЖ в какой-то степени может повышать риск развития язвы и рака желудка. У лиц, инфицированных в более позднем возрасте, наиболее вероятно развитие язвы ДПК.
Коротко напомним, что в желудке выделяют кардию, дно, тело желудка (они составляют верхние 4/5 части желудка и объединяются в понятие фундальный отдел).Нижняя 1/5 часть желудка называется антропилорический отдел. Основная функция фундального отдела – секреция соляной кислоты и пепсина, антропилорического – эвакуаторная.
Учитывая сказанное топографически различают антральный, фундальный и пангастрит.
Попав в желудок, НР внедряются в слой слизи, покрывающий антральный отдел, где они менее подвержены действию HCl, и располагаются на поверхности эпителиальных клеток. Первичным механизмом повреждения является инфильтрация слизистой оболочки нейтрофилами. Стимулом для нейтрофильной инфильтрации служат липополисахариды, нейтрофил-активирующий белок, уреаза, фактор активации тромбоцитов, вакуолизирующий цитотоксин и другие. Кроме прямого действия эти факторы вызывают выделение эпителиальными клетками интерлейкина-8 и других цитокинов: ФНО, ИЛ-1, запускающих каскад воспалительных реакций. Активация нейтрофилов стимулируется биологически активными липидами (лейкотриены В, С) и продуктами активации комплемента. Будучи привлеченными в очаг воспаления, нейтрофилы далее сами выделяют цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО) и свободные кислородные радикалы, что постоянно поддерживает воспаление в СОЖ.
Далее НР способствует лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрации слизистой оболочки. Наиболее часто это Т-хелперы I типа. Нарушение баланса в их пользу вызывает повышение продукции гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-2. Уменьшение доли Т-хелперов II типа, отвечающих за цитопротекцию, может способствовать язвообразованию. Гуморальный иммунный ответ представлен в острой фазе повышением продукции иммуноглобулинов А и М, затем иммуноглобулинов G. Так развивается хронический антральный хеликобактерный гастрит.
Выделяют две формы гастрита В – антральную (раннюю стадию болезни, без секреторной недостаточности) и диффузную (поздняя стадия, с секреторной недостаточностью). При этом типе гастрита секреторная (кислото- и пепсинообразующая) активность длительное время сохраняется нормальной, так как обычно слизистая оболочка поражается не диффузно, а мозаично. Секреция иногда может быть повышенной. Это создает предпосылки для возникновения пограничных язв желудка (на границе щелоче- и кислотопродуцирующих зон слизистой). Прогрессирование процесса приводит к постепенному снижению ацидопептической активности и атрофии слизистой. У некоторых пациентов с данным типом гастрита в крови выделяют аутоантитела к G клеткам и снижение концентрации гастрина в ткани желудка.
Неинфекционные причины хронического гастрита:
Иммунологические факторы приводят к формированию аутоиммунного атрофического гастрита – хронического гастрита типа А (autoimmunological). Это - аутосомно-доминантное заболевание, при котором аутоиммунный ответ направлен против париетальных (обкладочных) клеток желудка (против водородно-калиевой АТФазы) и внутреннего фактора Кастла. Чаще всего поражается фундальный отдел и тело желудка.
Антиген высвобождается из обкладочных клеток, денатурируется, становится чужеродным. Развивается гиперергическая реакция замедленного типа, которая сопровождается клеточной реакцией с инфильтрацией СОЖ. Лимфоциты и плазматические клетки становятся носителями антител. В конечном итоге возникает гуморальная иммунологическая реакция с появлением в крови циркулирующих антител к обкладочным клеткам. В дальнейшем антитела проникают к обкладочным клеткам и принимают участие в реакции антиген-антитело на обкладочных клетках, что приводит к их повреждению. Срок жизни этих клеток укорачивается, а в результате иммунологической блокады нарушается созревание новых клеток. В дальнейшем возникает прогрессирующая атрофия фундальных желез, дисрегенерация, нарастающая секреторная недостаточность вплоть до ахлоргидрии. Аутоиммунные реакции приводят к деструкции слизистой желудка, в последующем - к тотальной атрофии слизистой тела и дна. В связи с этим повышается вероятность метаплазии слизистой (полипозные разрастания, рак желудка). Нарушение поступления в организм витамина В ведет к развитию мегалобластической анемии.
При хроническом аутоиммунном гастрите вырабатывается несколько видов аутоантител:
Антитела против париетальных клеток:
«классические» аутоантитела против микросомальных антигенов париетальных клеток;
цитотоксические антитела, специфичные для аутоиммунного гастрита;
антитела к гастринсвязывающим белкам, блокируют рецепторы к гастрину;
антитела против протонового насоса, обеспечивающего секрецию HCI.
Аутоантитела против внутреннего фактора (гастромукопротеина):
блокирующие связывание витамина В с внутренним фактором;
образующие комплекс с витамином В.
Аутоантитела с помощью комплемента могут оказывать цитотоксическое действие на париетальные клетки, т.е. разрушать их.
В связи с неспецифическим характером микросомальных аутоантител к париетальным клеткам возможно перекрестное поражение клеток других тканей с развитием аутоиммунного тиреоидита Хашимото, гипопаратиреоза, сахарного диабета I типа, витилиго и т.д.
Для хронического гастрита А типа характерно увеличение количества G клеток, продуцирующих гастрин, что ведет к повышению его содержания в желудочном содержимом и крови. Это объясняется тем, что при атрофии слизистой желудка уменьшена продукция соляной кислоты, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к возрастанию продукции гастрина.
Химические факторы (НПВС, алкоголь, рефлюкс желчи в культю резецированного желудка) приводят к формированию гастрита типа С (chemical – химически-токсически индуцированный) или рефлюкс-гастрита. Химический гастрит развивается в результате рефлюкса дуоденального содержимого, содержащего значительное количество неконъюгированных и дегидроксильных желчных кислот, эндогенных поверхностно-активных веществ, детергентов, обладающих выраженными агрессивными свойствами и способных повреждать липидный слой клеточных мембран, а также при приеме НПВС, алкоголя, препаратов железа и калия. Заброс дуоденального и кишечного содержимого в желудок или его культю наблюдается после пилоропластики и резекций желудка, холецистэктомии, при дуоденостазе. Как уже упоминалось, нередко химический гастрит является следствием приема НПВС. Наиболее часто поражается антральный отдел желудка, реже – луковица ДПК.
НПВС оказывают многостороннее повреждающее действие на СОЖ: уменьшают выработку желудочной слизи и бикарбонатов, снижают кровоток в СОЖ, уменьшают агрегацию тромбоцитов, способствуют выработке соляной кислоты и пепсиногена, стимулируют апоптоз эпителиальных клеток, повышают образование свободных радикалов, ФНО и увеличивают хемотаксис нейтрофилов, влияют на внутриклеточное содержание кальция, снижают образование глутатиона, разобщают окислительное фосфорилирование, увеличивают синтез токсичных для СОЖ лейкотриенов В. Аспирин (единственный из НПВС) ингибирует синтез оксида азота, что вызывает нарушение кровообращения и прилипание лейкоцитов к сосудистому эпителию в СОЖ.
НПВС проникают посредством диффузии через мембрану в цитоплазму эпителиальных клеток, где ионизируются и накапливаются, повреждая клетку. Основной механизм действия НПВС заключается в том, что эти препараты блокируют как циклооксигеназу-2, участвующую в активации воспалительных процессов, так и циклооксигеназу-1, которая способствует выработке простагландинов (прежде всего Е и I), обеспечивающих защиту СОЖ. Таким образом, под влиянием НПВС равновесие между факторами защиты и агрессии сдвигается в пользу последних.
Факторы риска развития НПВС – гастропатии: пожилой возраст (самый значимый фактор), язвенная болезнь в анамнезе, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, печени и других внутренних органов, прием диуретиков и ингибиторов АПФ, прием высоких доз НПВС, одномоментный прием нескольких НПВС (кроме низких доз аспирина), сочетанный прием НПВС и глюкокортикостероидов, или НПВС и антикоагулянтов, первые 3 месяца приема НПВС.
Питание (недоброкачественная пища, употребление слишком горячих напитков, нарушение режима и ритма питания – систематическое недоедание или переедание, однообразное питание, грубая или острая пища) и факторы внешней среды (ионизирующее излучение, угольная или силикатная пыль, работа в горячих цехах, нервно-психический фактор и др.). Эта группа экзогенных факторов ведет к секреторной недостаточности в течение длительного времени, но чаще вероятность трансформации в рак.
Эндогенные же факторы (хронические инфекции – генитальные, оральные и др., гормональные нарушения; нарушения обмена веществ – сахарный диабет, ожирение; рефлекторные воздействия с органов ЖКТ; хроническая недостаточность кровообращения, гипоксия и др.) вызывают секреторную недостаточность в течение 7-10 лет. Эндогенные гастриты редко дают раковую трансформацию.
Кроме хронических гастритов типов А, В, С и смешанных вариантов (А+В; В+С; А+С), различают также особые формы гастритов.
Радиационный гастрит возникает у больных, получающих радиационную терапию, или у пораженных при воздействии ионизирующего излучения. В связи с большим количеством митозов СОЖ весьма чувствительна к ионизирующему излучению: возникают повреждения слизистой (вплоть до коагуляционного некроза) с последующей вторичной воспалительной реакцией.
Гранулематозной гастрит характеризуется наличием эпителиоидно-клеточных гранулем, обычно в сочетании с воспалительной инфильтрацией слизистой оболочки; встречается при болезни Крона, саркоидозе, туберкулезе, реакции стенки желудка на инородное тело.
Эозинофильный гастрит характеризуется выраженной инфильтрацией СОЖ эозинофилами, а также полиморфноядерными лейкоцитами, лимфоцитами, макрофагами, IgE, плазматическими клетками. Поражается антральный отдел желудка. Инфильтрация приводит к утолщению стенок желудка в антральном отделе, что приводит к обструкции вхождению пищи из пищевода в желудок. Этот гастрит встречается при пищевой аллергии, бронхиальной астме и др. видах аллергии. Под влиянием терапии глюкокортикостероидами эозинофильный гастрит может подвергнуться обратному развитию через апоптоз эозинофилов.
Лимфоцитарный гастрит – выраженная лимфоцитарная инфильтрация поверхностного и ямочного эпителия в результате иммунной реакции на действие неких антигенов. Предполагаемые причины – НР, целиакия, болезнь Менетрие, лимфома желудка.
Коллагенозный гастрит. Предполагается, что в основе заболевания лежит иммунная патология, приводящая к нарушению функции фибробластов.
Инфекционный гастрит является следствием воздействия микроорганизмов (кроме НР), особенно при снижении защитных свойств СОЖ (атрофический гастрит) или при системной патологии (ВИЧ-инфекция, алкоголизм). Флегмонозный гастрит вызывается стрептококками, стафилококками, кишечной палочкой и газообразующими бактериями. Возможен гастрит, вызванный сифилисом, цитомегаловирусным и паразитарным поражением желудка.
Гипертрофические гастропатии – состояния, при которых утолщение складок тела и дна желудка происходит за счет увеличения числа эпителиальных клеток СОЖ. К гипертрофическим гастропатиям относят:
болезнь Менетрие (гигантский гипертрофический гастрит);
синдром Золлингера-Эллисона (гастринома);
гипертрофическая гиперсекреторная гастропатия.
В патогенезе болезни Менетрие важную роль играет фактор роста-а, который вырабатывается эпителиоцитами желудка и стимулирует их пролиферацию. Мезенхимальные клетки и гранулоциты продуцируют еще один цитокин – фактор роста гепатоцитов, который так же усиливает пролиферацию эпителия желудка, а также активирует ИЛ-1b, запускающий воспаление. Для болезни Менетрие типичны грубые извитые складки слизистой оболочки с гиперплазией слизистых клеток и уменьшением числа париетальных и главных клеток. Гиперплазия эпителиоцитов желудка сопровождается образованием зазоров между ними, что обуславливает потери альбумина через патологически измененную слизистую оболочку в просвет желудка. Снижение протеолитической активности желудочного сока как причина недостаточного переваривания пищи в желудке, а также рост коллоидно-осмотического давления содержимого желудка, поступающего в ДПК из-за миграции в просвет желудка альбумина, вызывает осмотическую диарею. Гипоальбуминемия может обусловить интерстициальные отеки.
Лечение должно включать высококаллорийную, богатую белками (до 150-200 г белка в сутки) диету, большие дозы антихолинергических препаратов (атропин в суточной дозе 0,4 мг) или блокаторы Н – рецепторов гистамина (циметидин в дозе 200 мг 3 раза в день и 400 мг на ночь, ранитидин 200 мг 2 раза в день).
Синдром Золлингера-Эллисона сопровождается резким повышением кислотопродукции желудка и увеличением количества париетальных клеток и является следствием многократного увеличения уровня гастрина в результате наличия гормонально-активной опухоли гастриномы (из G-клеток поджелудочной железы) или гиперплазии G и ECL – клеток СОЖ.
Установлено, что более 80% гастрином расположены в анатомической области, известной как «треугольник гастриномы». Границами треугольника являются: место слияния пузырного и общего желчного протоков – сверху; точка между средней и нижней третями ДПК – снизу; и область соединения головки и тела поджелудочной железы – медиально. При внепанкреатической локализации гастрином они чаще всего наблюдаются в ДПК.
Синдром обычно сочетается с рецидивирующими пептическими язвами.
Кроме стимулирующего воздействия на секрецию кислоты, гастрин обладает выраженным трофическим действием на ткани ЖКТ. Гастрин усиливает синтез ДНК и белков в клетках СОЖ и в клетках других тканей. Гипергастринемия при синдроме Золлингера-Эллисона вызывает два синергических эффекта: гиперстимуляцию париетальных клеток желудка, и как следствие, увеличение секреции кислоты и увеличение количества секретирующих париетальных клеток. Гиперсекреция кислоты при гастриноме приводит к таким клиническим проявлениям, как язвенная болезнь и диарея.
Клиническая картина при синдроме Золлингера-Эллисона в основном связана с гиперсекрецией кислоты и ее последствиями. Более чем у 90% пациентов с гастриномой наблюдается развитие язв в верхних отделах ЖКТ. Клинические проявления язвы не отличаются от таковых при «доброкачественной язве», но язвы хуже поддаются лечению. Как и при обычной язвенной болезни, язвы у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, как правило, одиночные и чаще локализуются в проксимальном отделе ДПК. Язвенная болезнь, рефрактерная к стандартной терапии, рецидивирующие язвы после предшествующей хирургической операции, диарея или такие осложнения, как стенозы, перфорация или кровотечения, должны насторожить врача в отношении синдрома Золлингера-Эллисона.
Кроме пептических язв, другим общим проявлением синдрома Золлингера-Эллисона является диарея. Патогенез диареи сложный, но в основном связан с гиперсекрецией желудочного сока. В некоторых случаях причиной диареи является большой объем желудочного секрета, достигающий нескольких литров в день. Кроме того, причиной диареи может быть инактивация панкреатических ферментов высокой кислотностью желудочного сока, что приводит к стеаторее и мальдигестии. Из-за снижения pH в тонкой кишке происходит повреждение ее слизистой оболочки, что приводит к уплощению кишечных ворсинок и синдрому мальабсорбции, напоминающему спру. В кислой среде плохо растворяются желчные кислоты, поэтому при синдроме Золлингера-Эллисона нарушается эмульгирование жиров, а вследствие этого – всасывание витамина В и других жирорастворимых веществ и витаминов. Возможно, что гипергастринемия непосредственно повышает секрецию калия и снижает абсорбцию натрия и воды в тонкой кишке, что ведет к «секреторной» диарее. При синдроме Золлингера-Эллисона секреторная диарея может также встречаться в сочетании с гиперсекрецией других гормонов, например ВИП.
Двадцать пять процентов больных с гастриномой имеют синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1). При этом аутосомно-доминантно наследуемом, генетическом нарушении часто поражаются паращитовидные железы, поджелудочная железа, гипофиз и реже, надпочечники и щитовидная железа. При МЭН-1 основной причиной смертности являются последствия синдрома Золлингера-Эллисона (осложнения язв и операций на желудке и поджелудочной железе).
Гиперпаратиреоидизм и, как следствие, гиперкальциемия, имеют прямое стимулирующее влияние на секрецию кислоты в желудке, что обнаруживается также у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и МЭН-1. Известно, что внутривенное введение кальция у здоровых людей стимулирует секрецию кислоты. Кроме того, кальций стимулирует высвобождение гастрина из G-клеток и гастрином. Известно, что устранение гиперкальциемии за счет удаления паращитовидных желез приводит к снижению как базальной секреции кислоты, так и уровня гастрина в крови у больных с гастриномой при МЭН-1. Таким образом, нормализация обмена кальция может играть важную роль в лечении этой группы больных.
Существует два основных направления лечения больных с синдромом Золлингера-Эллисона: ликвидация гиперсекреции кислоты в желудке (Н-антагонисты, блокаторы протоновой помпы, соматостатин) и оперативное удаление опухоли.