Глава 1. Острый и хронический гломерулонефриты

Острый гломерулонефрит (ГН) – ГН, характеризующийся внезапным развитием гематурии, протеинурии, артериальной гипертензии (АГ) и отеков, в части случаев с преходящим нарушением функции почек, которые сочетаются с морфологической картиной острого диффузного пролиферативного ГН.

Острый ГН часто связан с инфекционными заболеваниями. Одним из таких постинфекционных нефритов является острый постстрептококковый гломерулонефрит (ОПСГН), который отличается от других острых ГН типичными серологическими и гистологическими признаками.

Морфологическая картина ОПСГН включает:

• признаки воспаления:

- в начале заболевания – полиморфноядерные нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги (фаза экссудации);

- в разгаре заболевания – макрофаги;

• пролиферацию:

- внутриклубочковую (часто);

- полулуния: очаговые (часто), распространенные (редко);

• иммунные депозиты:

- IgG (иммуноглобулин G), С3, пропердин – диффузный гранулярный тип отложения («звездное небо» на ранних этапах, «гирлянды» - на поздних);

- субэпителиальные (горбы), субэндотелиальные и мезангиальные.

В случаях преобладания пролиферации мезангиальных и эндотелиальных клеток используется термин «пролиферативный нефрит»; в случаях, когда преобладает инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами, применяют термин «экссудативный ГН».

Клинические и лабораторные особенности ОПСГН включают:

- предшествующую стрептококковую инфекцию (латентный период ОПСГН составляет 1-2 недели после фарингита, 3-6 недель после кожной инфекции; в течение латентного периода иногда выявляется микрогематурия);

- возможное субклиническое течение;

- неспецифические симптомы (общее недомогание, слабость, тошнота, иногда с рвотой); у 5-10 больных также возможны тупые боли в пояснице, которые объясняют растяжением капсулы почек в результате отека перенхимы;

- развернутый остронефритический синдром – у 40 больных (отеки, гематурия, АГ, олигурия); у 96 больных отмечают как минимум два из этих симптомов;

- отеки –главная жалоба большинства больных (для подростков характерны отеки на лице и лодыжках, для детей младшего возраста – генерализованные отеки);

- АГ (развивается более чем у 80% больных, но только у половины из них требует назначения антигипертензивных ЛС; редко осложняется развитием энцефалопатии);

- иногда застойную сердечную недостаточностьв результате задержки жидкости и АГ;

- гематурию, которая служитобязательным симптомом ОПСГН; при этом у 2/3 больных обнаруживают микрогематурию, у 1/3 – макрогематурию, которая после увеличения диуреза обычно исчезает. Микрогематурия может служить единственным проявлением острого эндокапиллярного пролиферативного ГН и сохранятся в течение многих месяцев после острого периода. С помощью фазово-контрастной микроскопии выявляют дисморфные (измененные) эритроциты, указывающие на клубочковое происхождение гематурии;

- протеинурию (выраженная протеинурия - ≥ 3 г/сут – наблюдается только у 4%детей с клиникой ОПСГН, у взрослых – значительно чаще). Иногда транзиторное нарастание протеинурии отмечается через 1-2 недели болезни по мере восстановления СКФ;

- цилиндрурию (эритроцитарные, гранулярные и пигментные цилиндры наблюдаются часто; при тяжелом экссудативном гломерулонефрите возможно обнаружение лейкоцитарных цилиндров);

- лейкоцитурию (нередко);

- снижение СКФ – у 25%больных в начале заболевания (при этом уровень креатинина в сыворотке крови может повышаться до 2 мг/дл и более);

- выявление антистрептококковых антител:

- у больных с фарингитом более чем в 95% случаев;

- у больных с инфекцией кожи в 80% случаев;

- ложноположительные результаты – 5%.

- ранняя антибактериальная терапия подавляет антительный ответ – возможность получения нормальных титров антител на фоне приема антибиотиков;

- снижение уровня комплемента (гемолитической активности)СН5 и/илиС3, С4 - более чем в 90% случаев;

- гипергаммаглобулинемию – в 90%случаев;

- поликлональную криоглобулинемию – в 75% случаев.

Общие принципы лечения (Мухин Н.А., Козловская Л.В., Шилов Е.М. и др., 2008) включают:

- режим и диету:

- постельный режим в первые 3-4 недели болезни при значительных отеках, макрогематурии, выраженной АГ и СН;

- значительное ограничение потребления натрия (до 1-2 г/сут) и воды в острый период болезни, особенно при выраженных признаках нефрита (быстром начале с отеками, олигурией и АГ). В первые 24 ч рекомендуют полностью прекратить прием жидкости, что само по себе может привести к уменьшению отеков. В дальнейшем прием жидкости не должен превышать диуреза;

- ограничение приема белка до 0,5 г/кг в сутки в случае значительного снижения СКФ и развития олигурии;

- лечение стрептококковой инфекции (больные и их родственники).

Такая терапия прежде всего показана, если ОПСГН возникает после перенесенного фарингита, тонзиллита, гнойничкового поражения кожи, особенно при положительных результатах посевов с кожи, зева, а также при высоких титрах антистрептококковых антител в крови;

- нормализацию АД, уменьшение отеков;

- поддержание водно-электролитного баланса;

- лечение осложнений (энцефалопатия, гиперкалиемия, отек легких, ОПН);

- иммунодепрессивную терапию – при нефротическом синдроме и затянувшемся течении ГН.

Лечение стрептококковой инфекции.

В первые дни ОПСГН назначают:

- феноксиметилпенициллин в/м 125 мг 4 р/сут, 7-10 сут.

В случае развития аллергической реакции на пенициллины назначают:

- эритромицин внутрь 250 мг 4 р/сут, 7-10 сут.

Терапия при отеках.

При периферических отеках назначают:

- гидрохлортиазид внутрь 50-100 мг 1 р/сут, утром натощак, до исчезновения отеков (только при СКФ > 30 мл/с) или

- фуросемид внутрь 80-120 мг 1 р/сут утром натощак, до исчезновения отеков (при любой СКФ).

В случае отека легких назначают:

- фуросемид 40-1000 мг в/в струйно, до 4-6 р/сут (в зависимости от диуреза и клинических проявлений)

и/или

- морфин 5-10 мг в/в струйно, однократно.

Гипотензивная терапия

При АГ назначают:

- нифедипин внутрь 10 мг 3-6 р/сут под контролем АД, длительно

и/или

- каптоприл внутрь 6,25-25 мг 2-3 р/сут под контролем АД, длительно или

- лизиноприл внутрь 2,5-10 мг 1 р/сут под контролем АД, длительно или

- периндоприл внутрь 2-4 мг 1 р/сут под контролем АД, длительно или

- рамиприл внутрь 1,25-5 мг 1 р/сут под контролем АД, длительно или

- фозиноприл внутрь 10 мг 1-2 р/сут под контролем АД, длительно или

- эналаприл внутрь 2,5-10 мг 2 р/сут под контролем АД, длительно.

Лечение энцефалопатии, судорожного синдрома

В случае гипертонической энцефалопатии применяют:

- фуросемид в/в струйно 40-200 мг под контролем АД, однократно (при недостаточности диуретическом эффекте возможно повторное введение ЛС)

и/или

- нитроглицерин, р-р с концентрацией 100 мкг/мл, в/в капельно с начальной скоростью 5 мкг/мин под контролем АД (каждые 3-5 мин возможно увеличение скорости инфузии максимально до 100-200 мкг/мин), длительность лечения определяют индивидуально или

- нитропруссид натрия, р-р, в/в капельно 1-1,5 мкг/кг/мин под контролем АД (при необходимости скорость введения постепенно увеличивают до 8 мкг/кг/мин), длительность лечения определяют индивидуально (р-р готовят непосредственно перед применением: сначала растворяют содержимое 1 ампулы в 5 мл 5% р-ра декстрозы, затем разводят дополнительно в 1000, 500 или 250 мл 5% р-ра декстрозы). Применение неразведенного р-ра нитропруссида натрия недопустимо,

и/или

- магния сульфат, 20-25 р-р, в/м или в/в струйно медленно 5-20 мл, кратность введения определяется клинической ситуацией.

При наличии судорожного синдрома к терапии добавляют:

- диазепам в/в струйно 10-30 мг, однократно (при необходимости введение ЛС повторяют через 1 ч, затем через 4 ч).

Терапия ГКС.

Больным с развившимся и длительно (более 2 недель) сохраняющимся нефротическим синдромом, стабильно повышенным уровнем креатинина без тенденции к дальнейшему нарастанию и возвращению к норме в случае невозможности проведения биопсии почки показано:

- преднизолон внутрь 1 мг/кг/сут (2/3 дозы в утренний прием, после еды, 1/3 дозы в дневной прием, после еды), 1-2 мес.

В случае быстро прогрессирующей почечной недостаточности и выявления полулуний при биопсии почек рекомендовано:

- метилпреднизолон в/в капельно 500-1000 мг 1 р/сут ежедневно, 3-5 сут.

Хронический гломерулонефрит (ХГН) – это воспалительное заболевание почек иммунного генеза с преимущественным исходным поражением клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных структур, клинически проявляющееся почечными и/или внепочечными симптомами с неуклонно прогрессирующим течением и исходом в почечную недостаточность.

Этиология.

Причинные факторы большинства форм ХГН неизвестны. Установлена роль инфекции – бактериальной, особенно нефритогенных штаммов β-гемолитического стрептококка группы А, вирусов гепатита В и С, ВИЧ – инфекции; лекарственных препаратов (D-пеницилламин и др.); опухолей и других факторов экзо- и эндогенного происхождения.

В патогенезеХГН выделяют ряд основных механизмов, которые можно разделить на две группы:

1. Иммунные, или иммуновоспалительные (иммунный ответ, иммунное воспаление, склеротические изменения).

2. Неиммунные (гемодинамические, метаболические).

Иммунные механизмы связаны с образованием иммунных комплексов (ИК) "антиген-антитело" в присутствии комплемента. При этом происходит пассивный занос ИК в клубочек и их осаждение на гломерулярной базальной мембране (ГБМ) и в мезангии.

Особенно важны эффекторные реакции клеточного иммунитета, в которых участвуют сенсибилизированные лимфоциты и моноциты - макрофаги. В местах отложения иммунных комплексов или в местах их образования происходит активация системы комплемента, вероятно, по альтернативному пути - без участия факторов С₂и С₄. Это приводит к образованию мембраноатакующего комплекса: С_5b-C₉или полиС₉, встраивающегося в базальные мембраны клеток и ГБМ и нарушающего их проницаемость. У нейтрофилов и моноцитов имеются рецепторы к С_3b, которые могут активировать эти клетки с последующим повреждением окружающих тканей. С_5aи C_3a, являющиеся анафилотоксинами, способствуют запуску местных процессов воспаления и влияют на микроциркуляцию в сосудистой системе клубочков.

Под влиянием разнообразных патологических стимулов (антигены, ЦИК, продукты тромбоцитов, компоненты комплемента и др.) моноциты активируются и выделяют в кровь широкий спектр биологически активных веществ: ИЛ-1, ФНОα, фибронектин и др. У больных ХГН отмечено нарушение грануломоноцитопоэза в костном мозге, приводящее к образованию функционально неполноценных моноцитов (макрофагов), т.о. страдает антигенпредставляющая, фагоцитарная, метаболическая функции моноцитов и развивается гиперпродукция медиаторов воспаления. Основная часть ИЛ-1 выводится через почки, где его концентрация в 4 - 8 раз выше, чем в других тканях. Следовательно, независимо от места образования в организме ИЛ-1 может концентрироваться в почечной ткани и вызывать целый комплекс реакций острого воспаления, активную пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию мезангиального матрикса.

Нарушенные процессы взаимодействия клеток системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) с клетками сосудистого эндотелия, тромбоцитами, фибробластами, лимфоцитами запускают каскад процессов вторичной альтерации, в частности, через активацию кининовой системы. Это приводит к нарушениям почечной гемодинамики, развитию гиперкоагуляции на фоне сниженной активности системы фибринолиза и активации фибропластических процессов с развитием склерозирования нефронов.

Механизмы прогрессирования ХГН связаны не только с непосредственным поражением гломерулярного аппарата, но и интерстициального пространства. Дополнительным фактором аутоагрессии является повреждение канальцев почек вследствие длительной протеинурии.

Неиммуновоспалительные механизмы прогрессирования ХГН.

В соответствии с гипотезой Бреннера, по мере прогрессирования поражения почек функцию склерозированных нефронов берут на себя оставшиеся, что приводит к гипертрофии клубочкового аппарата почек, системной гипертензии и другим изменениям. В свою очередь гиперфильтрация, выступая в роли дополнительного фактора вторичной альтерации, повреждает клубочки, способствуя их склерозированию.

Системная артериальная гипертензиятакже ведет к прогрессированию склеротических процессов в почечной ткани.

В патогенезе гиперлипидемиипри ХГН рассматривается роль гипоальбуминемии, которая приводит к активизации синтеза липопротеидов в печени (преимущественно богатых триглицеридами - низкой и очень низкой плотности). Мезангиальные клетки, аккумулирующие значительное количество липидов, превращаются в так называемые "пенистые клетки", формирующие атероматозные бляшки в ткани почек. Существует прямая связь между переполнением мезангия липидами и гломерулярным склерозом, а также между концентрацией сывороточного холестерина и частотой гломерулярных повреждений. Гиперлипопротеидемия вызывает патологическую активацию мезангиальных макрофагов, что приводит к запуску иммунных механизмов гломерулонефрита, замыкая порочный круг.

Размеры повреждений ГБМ даже при самых активных вариантах ХГН намного меньше диаметра эритроцита с учетом его конформационных возможностей. Поэтому основное место проникновения эритроцитов в мочу - перитубулярные капилляры, т.е. гематурия имеет капиллярно-канальцевое происхождение. Это подтверждается наличием ранних воспалительно-дистрофических изменений перитубулярных капилляров при ХГН. Исключение составляют случаи некротических изменений в клубочках почки.

При изучении протеинурии важным является качественный состав белков в моче. В нормальной почке свободно фильтруются и реабсорбируются около 4 г/сут низкомолекулярных белков: альбумины, фрагменты легких цепей Ig, микроглобулины, гормоны - вазопрессин, инсулин, глюкагон, АКТГ, паратгормон, гормон роста), лизоцим, некоторые ферменты. Появление в моче высокомолекулярных белков (глобулинов, трансферринов и т.п.) свидетельствует о грубой мембранной патологии. Исключение составляет белок Тамма-Хорсвалла, секретируемый эпителием восходящей части петли Генле. В моче здоровых людей обнаруживается 30-60 мг/сут этого белка. Увеличение концентрации протеина и закисление мочи при воспалении приводят к его агрегации с образованием геля, являющегося матриксом почечных цилиндров.

Все перечисленные механизмы в конечном счете приводят к развитию нефросклероза.

Морфологические варианты ХГН:

1. Мембранозная нефропатия.

2. Мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный).

3. Мезангиопролиферативный.

4. Минимальные изменения (липоидный нефроз).

5. Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС).

6. Фибропластический (стадия нефросклероза).

Первичный идиопатический ГН – заболевание с первичным поражением почек.

Вторичный ГН – поражение почек в рамках системного или иных заболеваний, а также вследствие лечебных вмешательств.

Выделяют пролиферативные формы (характеризуются увеличением числа клеток в клубочке):

- мезангиопролиферативный;

- мембранознопролиферативный (мезангиокапиллярный) и непроли-феративные формы (при которых поражаются слои клубочкового фильтра, образующие основной барьер для белков, а именно подоциты и базальная мембрана) –

- мембранозная нефропатия;

- болезнь минимальных изменений;

- фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Метод верификации диагноза - пункционная нефробиопсия.

Показаниями к нефробиопсии являются:

- уточнение морфологической формы;

- оценка активности;

- дифференциальная диагностика с системными заболеваниями сое-динительной ткани, быстропрогрессирующим ГН, амилоидозом.

В нефробиоптате при ХГН выявляются следующие морфологические изменения:

- мембранозный ГН – диффузное утолщение базальной мембраны клубочков с формированием субэпителиальных выступов, окружающих отложения иммунных комплексов (зубчатый вид базальной мембраны);

- мембранопролиферативный (мезангиокапиллярный) ГН– диф-фузная пролиферация мезангиальных клеток и инфильтрация клубочков макрофагами, увеличение мезангиального матрикса, утолщение и удвоение базальной мембраны;

- мезангиопролиферативный ГН – диффузная пролиферация мезангиальных клеток и инфильтрация клубочков макрофагами; увеличение площади мезангиального матрикса.

- ХГН с минимальными изменениями – световая микроскопия не позволяет выявить какие-либо изменения, при электронной микроскопии – «слияние» (сглаживание) ножек подоцитов;

- фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) – сегментарное спадение капилляров менее чем в 50% клубочков с отложением аморфного гиалинового материала;

- фибропластический ГН – исход всех гломерулопатий, характеризуется выраженностью фибротических процессов.

Клиническая классификация ХГН.

По формам:

1. Гипертоническая форма.

2. Нефротическая форма.

3. Смешанная форма.

4. Латентная форма.

5. Гематурическая форма.

По фазам:

1. Обострение (активная фаза, рецидив) - появление нефритического синдрома, снижение функции почек.

2. Ремиссия (неактивная фаза) - улучшение или нормализация (реже) лабораторных и экстраренальных проявлений (отеков, АГ).

По патогенезу:

1. Первичный (идиопатический).

2. Вторичный – ассоциированный с общим или системным заболеванием.

Клиническая картина.

Гипертоническая форма.

Составляет примерно ¹/₅  всех случаев хронического гломерулонефрита. При этой форме изменения в моче обычно минимальны, протеинурия не превышает 1 г/сут., иногда микрогематурия, цилиндрурия. Ведущее клиническое проявление этой формы — артериальная гипертензия, которая вполне удовлетворительно переносится больными, в связи с чем они нередко поздно обращаются к врачу. Повышению АД сопутствуют гипертрофия левого желудочка, изменения глазного дна.

Нередко наблюдаются такие осложнения, как инсульт, инфаркт миокарда; более часто развивается левожелудочковая сердечная недостаточность. Течение медленное, неуклонно прогрессирующее, с исходом в терминальную почечную недостаточность.   

Признаки мочевого синдрома появляются, как правило, одновременно с АГ или предшествуют ей.

Нефротическая форма.

Клиническая картина представлена нефротическим синдромом.

Нефротический синдром(НС)- это клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя отеки вплоть до анасарки и последовательно развивающиеся признаки: массивную протеинурию (более 3,5 г в сутки), превышающую компенсаторные возможности организма; гипо- и диспротеинемию (с преобладанием гипоальбуминемии, гипер-α_2-глобулинемии); гипер- и дислипидемию (с липидурией).

Гиперлипидемия возникает в результате повышения синтеза липидов печенью (в ответ на гипоальбуминемию) и торможения процессов липолиза (в первую очередь - в ткани почек).

Отеки имеют смешанный генез - падение онкотического давления плазмы крови, задержка натрия и воды в результате повышенного образования альдостерона и первично-почечной ретенции натрия.

Течение зависит от морфологического варианта - умеренно прогрессирующее при мембранозном и мезангиопролиферативном варианте или относительно быстро прогрессирующее при мезангиокапиллярном, фибропластическом гломерулонефрите, фокально-сегментарном гломерулосклерозе.

Нефротический синдром периодически рецидивирует, реже наблюдается персистирование нефротического синдрома с постепенным нарастанием его признаков.

Смешанная форма ХГН.

Встречается менее, чем у ¹/₁₀ больных хроническим гломеруло-нефритом и характеризуется сочетанием нефротического синдрома и высокой артериальной гипертензии. Имеет неуклонно прогрессирующее течение.

Латентная форма, или изолированный мочевой синдром (ИМС).

Это самая частая форма хронического гломерулонефрита. Проявляется лишь изменениями в анализах мочи: лейкоцитурия, цилиндрурия – гиалиновые и эритроцитарные, умеренная протеинурия не более 1-3 г/сут, микрогематурия; иногда также незначительным повышением АД без морфологических изменений внутренних органов (миокард, глазное дно и т.д.).

Отеки и артериальная гипертензия отсутствуют. Может трансформироваться в нефротическую или гипертоническую формы.

В большинстве случаев латентный гломерулонефрит выявляется случайно при обследовании по поводу другого заболевания или при профилактическом осмотре и исследовании мочи.

Особенности клинических проявлений в зависимости от морфологической формы ХГН.

1. Мезангиопролиферативный: протеинурия, гематурия, в части случаев – нефротический синдром, АГ. При отложенииIgклассаAвыделяютIgA-нефропатию.

IgA-нефропатия имеет два наиболее частых клинических варианта: повторные эпизоды макрогематурии и персистирующую микрогематурию. Наиболее частое клиническое проявление — рецидивирующую макрогематурию, обычно совпа­дающую с инфекцией верхних дыхательных путей или, реже, с гастроэнтеритом - в начале болезни наблюдают у 40-50% больных. У 30-40% болезнь протекает бес­симптомно, ее выявляют только при исследовании мочи (наличие эритроцитов, эритроцитарных цилиндров и протеинурии). Болезнь впервые может проявиться признаками острого или хронического нарушения функции почек.

Гематурия. У многих больных болезнь характеризуется рецидивами макрогема­турии, которые у 80% больных сочетаются с инфекцией верхних дыхательных путей (синфарингитной гематурии). Макрогематурия появляется одновремен­но с началом болезни или в ближайшие 2-3 сут, сохраняется не менее трех дней,у трети больных ей сопутствует боль в пояснице (предположительно из-за рас­тяжения капсулы почки). Цвет мочи обычно бурый (наличие сгустков крови не типично). Начало болезни с эпизодов макрогематурии более свойственно моло­дым больным, в то время как изолированная микрогематурия чаще наблюдается у больных старшего возраста.

Протеинурия у больныхIgA-нефропатией обычно небольшая (<1 г/сут) и редко возникает без гематурии.

Острая почечная недостаточностъ в сочетании с артериальной гипертензией, отеками и олигурией встречается менее чем у 5% больных и имеет в своей основе два различных механизма — тяжелое острое иммунное повреждение с развитием некротизирующего гломерулонефрита с полулуниями или пре­ходящую окклюзию канальцев эритроцитами, при разрешении которой функ­ция почек, как правило, восстанавливается.

Артериальную гипертензию чаще обнаруживают при продолжительном суще­ствованииIgA-нефропатии, особенно при развитии ХБП.

Хроническая болезнь почек у больных IgA-нефропатией обычно прогрессирует медленно. Терминальная стадия ПН (ТПН) каждый год наступает у 1-2% всех больныхIgA-нефропатией.

2. Мембранозная нефропатия (МН):нефротический синдром или протеинурия у большинства больных, артериальная гипертензия (на поздних стадиях), функция почек ухудшается медленно. У больных МН с нефротическим синдромом чаще, чем при других морфологических вариантах, развиваются тромботические осложнения, включающие тромбоз почечных вен, эмболию легочных сосудов и тромбозы глубоких вен конечностей.

3. Мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). МКГН классифицируют на основании особенностей морфологических изме­нений ткани почек, выделяемых при электронной и световой микроскопии (табл. 21-1).

Таблица 21-1