электив-пособие

использованием меченных тритием веществ позво- лили установить окончательно этот факт.

При ферментативном гидролизе происходит гидролиз амидной связи в мидодрине и высвобождение активного лекарства и глицина.

неионизированной форме преодолевает гематоэнцефалический барьер и ферментативно окисляется в ЦНС в заряженное пиридиниевое производное . Образовавшаяся четвертичная соль медленно выводится из мозга, что приводит к накоплению формы «А» и ее постепенному превращению в исходное лекарство в процессе гидролиза. При этом увеличивается и длительность центрального эффекта.

4. В качестве пролекарств известны амиды не

препарат фопурин .Данный препарат содержит фосфамидную группировку и подвергается гидролизу в организме, что обеспечивает пролонгированный эффект.

O

N

NH-P N Фопурин

(CH3)2N N N

ароматическую первичную аминогруппу, является их превращение в азосоединения. При этом устра-

няется опасность быстрого дезаминирования лекарства в организме. В организме под действием редуктаз эти соединения восстанавливаются в соответствующий амин.

Примером такого типа пролекарств является салазосульфодиметоксин. В промышленности его

102

Салазодиметоксин накапливается в ткани кишечника и постепенно расщепляется на два

меркаптогруппы, а также в случае соединений, содержащих α-аминоамидную группировку, появ- ляются дополнительные возможности их химической модификации. При взаимодействии лекарств с кар-

Эфедрин кетон модифицированный эфедрин пролекарство)

4. МОДИФИКАЦИЯ ПО КАРБОКCИЛЬНЫМ ГРУППАМ

Существенным недостатком препаратов, содержащих карбоксильные группы, является их побочное ульцерогенное действие, выражающееся при приеме внутрь в поражении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Очевидно, такие осложнения связаны с кислотным характером большинства этих соединений и их низкой растворимостью в воде. Поэтому вполне обоснованными являются многочисленные попытки

104

тем или иным способом биообратимо «замаскировать» их кислотную функцию.

Основной реакцией, используемой для получения пролекарств, в этом случае, так же как и при модификации спиртов и фенолов, является реакция образования сложных эфиров. По отношению к исходной карбоновой кислоте эта реакция называется не ацилированием, а этерификацией. Превращение карбоновых кислот даже в самые простые (метиловые) эфиры приводит к снижению их гастротоксичности при практически полном сохранении противовоспалительных свойств.

Общие схемы реакций:

1. Взаимодействие с фенолами. Карбоновые кислоты с фенолами не реагируют, но с фенолами реагируют хлорангидриды или ангидриды карбоновых кислот.

2. Взаимодействие спиртов возможно как с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот, так и с самими кислотами.

Наиболее известными препаратами- пролекарствами по карбоксильной группе являются производные салициловой кислоты: салол (фенилсалицилат) и метилсалицилат. Салициловая

105

салициловой кислоты (салол). Он используется перорально при инфекционных заболеваниях кишечника. В щелочном содержимом последнего салол распадается на соли салициловой кислоты и фенола, которые и оказывают дезинфицирующее действие.

В отечественной медицинской практике применяются еще один сложный эфир салициловой кислоты по карбоксильной группе — метилсалицилат , который также следует рассматривать как ее пролекарство:

O

C-O-CH3

OH

Метилсалицилат

Метилсалицилат представляет собой жидкость, используется наружно в виде мазей и линиментов. Внутрь он не употребляется, так как при его гидролизе образуется токсичный метиловый спирт.

Другим способом модификации групп СООН является образование амидов.

Общая схема реакции:

106

связи с нейтральной реакцией водных растворов никотинамид, в отличие от свободной никотиновой кислоты, не вызывает местной реакции при инъекциях.

называемых «двойных эфиров». Химическое название

ацилоксиметиловые эфиры быстро гидролизуются в крови животных и человека. Первоначальной стадией гидролиза этих «двойных» эфиров является

превращается в исходное лекарство, отщепляя молекулу формальдегида:

спонтанно

R1-COOH + HO-CH2-OH

лекарство O

H2O H-C

H

формальдегид

107

Наряду с формальдегидом при конструировании пролекарств такого типа могут быть использованы и другие альдегиды (ацетальдегид, бензальдегид).

Наиболее интересные результаты использования модификации лекарств этим методом были получены для ампициллина .

Существует способ химической модификации аспирина и других карбоксилсодержащих нестероидных противовоспалительных средств (индометацина, кетопрофена, ибупрофена, напроксена, диклофенака и др.) путем образования триглицеридов :

O

CH2-O-C-R

лекарство

расщепляются под действием ферментов. Они устойчивы в кислой среде, поэтому при приеме внутрь не подвергаются существенному гидролизу в желудке, и их гастротоксичность значительно снижена. В то же время, благодаря высокой липофильности, они легко проникают сквозь стенки кишечника, обеспечивая высокую биодоступность лекарства. Производное противовоспалительного средства индометацина, полученное этим способом,

более активно. Чем простой

108

5. МОДИФИКАЦИЯ ГИДРОКСИКИСЛОТ.

Одним из перспективных способов модификации

γ- гидроксикислот является образование лактонов.

CH2- CH2-OH CH2- CH2

γ-гидрокси- лактон масляная кислота γ-гидроксимасляной

кислоты

Схимической точки зрения, эта реакция

Так γ-оксимасляная кислота при внутривенном введении проявляет анестезирующие свойства и

всасывания в кишечнике. Превращение этой кислоты в соответствующий лактон приводит к сильному увеличению всасываемости препарата из ЖКТ. В организме лактон быстро гидролизуется, вновь превращаясь в окоикислоту. В результате, пероральное введение лактона приводит к достижению высокой концентрации у-оксимасляной кислоты в организме, сравнимой с концентрацией, достигаемой при внутривенном ее введении.

109