Metodicheskoe_posobie_Immunodefitsity

21

Продолжение табл. 4

Различают первичные (врождённые) и вторичные

(приобретённые) иммунодефициты.

Первичные иммунодефициты – наследственные заболевания, при которых имеются дефекты генов, ответственных за работу определённого механизма иммунитета (например, дефект гена, ответственного за синтез иммуноглобулинов).

Вторичные иммунодефициты – приобретённые заболевания, возникающие под влиянием различных факторов: ионизирующая радиация, инфекционные агенты, неблагоприятная экологическая

22

ситуация, стрессы и т.д. Вторичные иммунодефициты, как правило, являются синдромом, осложняющим течение основного заболевания.

Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты являются достаточно редкими заболеваниями (частота встречаемости в среднем составляет 1:10000 человек). В большинстве случаев их клинические проявления отмечаются уже в раннем детском возрасте, а иногда – с первых дней жизни. При тяжёлых формах первичных иммунодефицитов прогноз неблагоприятный – больные редко доживают до 20-летнего возраста. При лёгких формах с возрастом происходит некоторая компенсация дефектов иммунной системы.

Классификация первичных иммунодефицитов

1)Иммунодефициты, связанные с нарушением фагоцитарной функции;

2)Иммунодефициты вследствие недостаточности и ослабления функции белков системы комплемента;

3)Иммунодефициты вследствие недостаточности гуморального звена иммунной системы;

4)Иммунодефициты вследствие недостаточности клеточного звена иммунной системы;

5)Иммунодефициты вследствие комбинированных дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

1) Иммунодефициты, связанные с нарушением фагоцитарной функции

ДЕФЕКТ АДГЕЗИИ ЛЕЙКОЦИТОВ К ЭНДОТЕЛИЮ (СИНДРОМ «ЛЕНИВЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ» = СИНДРОМ ШВАРТЦМАНА) – заболевание, при котором нарушается биосинтез молекул клеточной адгезии на поверхности фагоцитов, необходимых для соединения с соответствующими поверхностными молекулами эндотелия сосудов. Вследствие

23

этого нейтрофилы и макрофаги не могут выйти из кровотока в очаг воспаления и осуществить фагоцитоз бактерий. Пример – наследственный дефект экспрессии β2-интегринов: LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen-1 = CD11a/CD18), Mac-1

кожных покровов, гингивиты, глубокие абсцессы, перитониты, остеомиелиты; характерно нарушение заживления ран.

Диагноз: определение методом проточной цитометрии снижения экспресии у нейтрофилов и макрофагов молекулы CD11 (α-субъединица β2-интегринов) и CD18 (главный компонент β2-интегринов).

Принципы терапии: для коррекции инфекционных осложнений – курсы антибиотикотерапии. Необходима трансплантация костного мозга.

НАРУШЕНИЕ ХЕМОТАКСИСА ФАГОЦИТОВ

Синдром Чедиака-Хигаши – наследственное заболевание, характеризующееся развитием иммунодефицита, частичным альбинизмом, прогрессирующей нейропатией, склонностью к кровотечениям, а также наличием гигантских гранул во многих клетках, особенно в лейкоцитах периферической крови. В основе патогенеза – мутация гена LYST (CHS1) 1-й хромосомы. В результате нарушается формирование внутриклеточных гранул различных клеток: лизосом лейкоцитов и фибробластов; азурофильных гранул нейтрофилов; гранул тромбоцитов; меланосом меланоцитов. Тип наследования: аутосомнорецессивный.

Клиника: симптомы заболевания появляются в раннем детском возрасте. Характерны: 1) частичный альбинизм – кожа вокруг глаз, волосы (патология меланосом), часто сопровождается фотофобией – слезотечением и непереносимостью яркого света; 2) иммунодефицит, проявляющийся тяжёлыми рецидивирующими инфекциями

24

кожи, дыхательных путей, ЖКТ (нарушение хемотаксиса нейтрофилов и их микробицидной активности из-за неспособности слияния лизосом с фагосомами); 3) неврологические нарушения (задержка умственного развития, поражения мозжечка и периферической нервной системы; патогенез обусловлен нарушением образования миелиновых оболочек); 4) геморрагический синдром (нарушение формирования гранул тромбоцитов, тромбоцитопения).

Диагноз: 1) микроскопия – в цитоплазме нейтрофилов отмечаются аномальные крупные гранулы; аномальное хаотичное расположение гранул меланина по стержню волоса; 2) снижение хемотаксического ответа нейтрофилов (определяют in vivo с помощью метода «кожного окна» по Ребюку и in vitro в камере Бойдена); 3) общий анализ крови – нейтропения, тромбоцитопения; 4) генотипирование – выявления мутаций

гена LYST (CHS1) 1-й хромосомы.

Принципы терапии: проводится лечение неврологических нарушений и геморрагического синдрома соответствующими препаратами. Для коррекции инфекционных осложнений – курсы антибиотикотерапии. Необходима трансплантация костного мозга.

НАРУШЕНИЯ КИСЛОРОДОЗАВИСИМЫХ БАКТЕРИЦИДНЫХ МЕХАНИЗМОВ

Хроническая гранулёматозная болезнь – наследственное заболевание, при котором отмечается нарушение функции

НАДФН-оксидазы нейтрофилов. Этот ферментный комплекс катализирует восстановление молекулярного кислорода до супероксидного радикала, который затем превращается в перекись водорода и другие активные формы кислорода (например, гидропероксидный и гидроксильный радикалы). Эти вещества необходимы нейтрофилам для уничтожения фагоцитированных микроорганизмов.

Вследствие дефекта НАДФН-оксидазы в активированных нейтрофилах не происходит «кислородный взрыв», не

25

образуются необходимые активные метаболиты кислорода. Поглощённые бактерии остаются жизнеспособными внутри нейтрофилов. Возникший острый воспалительный процесс переходит в хроническую форму: развивается клеточный иммунный ответ по типу гиперчувствительности замедленного типа, что приводит к формированию очагов хронического воспаления – гранулём (скоплений макрофагов и лимфоцитов), сопровождающихся деструкцией тканей. Тип наследования: сцеплен с Х-хромосомой, но возможен и аутосомно-рецессивный вариант.

Клиника: болезнь проявляется уже в первые месяцы жизни ребёнка в виде рецидивирующих инфекций. Характерно поражение кожи и подкожной клетчатки, гнойный лимфаденит с поражением шейных и подмышечных лимфатических узлов, пневмонии, абсцессы (в печени, головном мозге, перианальной области и т.д.), поражение ЖКТ, половых путей, мочевыделительной системы. В очагах воспаления обнаруживаются гранулёмы. Среди возбудителей – пиогенные микроорганизмы, вырабатывающие каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas), патогенные грибы Aspergillus и Candida.

Диагноз: 1) общий анализ крови – нейтропения; 2) гистологическое исследование поражённых тканей – характерно образование гранулём, состоящих из моноцитов и нейтрофилов; 3) нарушение способности нейтрофилов генерировать активные формы кислорода в ответ на антигенную стимуляцию (отрицательный тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), снижение хемилюминесценции нейтрофилов); 4) снижение фагоцитарной активности нейтрофилов

– способности уничтожать каталазо-позитивные бактерии in vitro; 5) генотипирование – выявление мутаций соответствующих генов.

Принципы терапии: курсы антибактериальных и противогрибковых препаратов. Необходима трансплантация костного мозга.

26

2) Иммунодефициты вследствие недостаточности и ослабления функции белков системы комплемента

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Первичные дефекты одного или нескольких компонентов системы комплемента проявляются главным образом нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов. Тип наследования: преимущественно аутосомно-рецессивный. Клиника: инфекционные заболевания, вызываемые пиогенными бактериями (Streptococci, Neisseria и т.д.), в некоторых случаях – аутоиммунные заболевания. Диагноз: в плазме крови больных отмечаются низкие уровни соответствующих белков системы комплемента. Принципы терапии: курсы антибиотиков для лечения инфекционных осложнений.

ЧАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

Ранние компоненты системы комплемента C1q, C1r, C1s, C2 и C4 в норме участвуют в элиминации иммунных комплексов. Поэтому их дефект способствует развитию аутоиммунных заболеваний, в патогенезе которых ключевое значение играют циркулирующие иммунные комплексы (например системная красная волчанка).

Лица с дефектом С3-компонента предрасположены к

инфекциям, вызываемым пиогенными бактериями (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas и т.д..). Инфекции возникают вследствие того, что нарушается опсонизация бактерий (C3b – опсонин, облегчающий их фагоцитоз). Заболевания обычно протекают в тяжёлой форме и представляют угрозу для жизни больного.

При дефиците конечных компонентов активации комплемента (С5-С9) нарушается образование Мембрано-

атакующего комплекса (С5b6789). В результате у больных отмечаются тяжёлые бактериальные инфекции. В частности,

повышается восприимчивость к инфекциям, вызываемым

27

Neisseria meningitidis (менингококковая инфекция). Данный возбудитель обусловливает развитие менингитов и менингоэнцефалитов. Часто развивается менингококцемия – генерализованная форма, характеризующаяся бактериемией с массивной гибелью менингококков и проявляющаяся развитием инфекционно-токсического шока и тромбогеморрагическим синдромом. Кроме того, у больных с дефицитом конечных компонентов активации комплемента повышена чувствительность к Neisseria gonorrhoeae (гонококковая инфекция).

Недостаточность С1-ингибитора обусловливает развитие наследственного ангионевротического отёка. C1-ингибитор

обладает массой биологических эффектов. Он блокирует классический путь активации комплемента, а также подавляет активность других плазменных медиаторов воспаления – кининовую и фибринолитическую системы, а также систему свёртывания крови. В результате при недостаточности C1ингибитора происходит накопление медиаторов (брадикинин, анафилотоксины C3a и C5a), увеличивающих сосудистую проницаемость и способствующих развитию периферических отёков. Заболевание обусловлено мутациями в 11-й хромосоме. В большинстве случаев (85%) отмечается полный дефицит синтеза C1-ингибитора, в 15% случаев – его синтез не нарушен, но отсутствует функциональная активность. Тип наследования: аутосомно-доминантный.

Клиника: заболевание обычно начинается в раннем детском возрасте в виде приступов с яркой симптоматикой. У больного отмечаются отёки, которые могут быть локализованы в различных областях: на лице, туловище, конечностях; на слизистых оболочках ЖКТ, дыхательных и мочеполовых путей. При вовлечении в процесс слизистой оболочки кишечника появляются сильные боли в животе, а при отёке верхних дыхательных путей возникает картина асфиксии. Отёки часто возникают после воздействия провоцирующего фактора: механическая травма (в том числе хирургическое вмешательство), интенсивная физическая нагрузка, охлаждение, психоэмоциональный стресс, на фоне

28

инфекционных заболеваний, менструаций, во время беременности. Отёк кожных покровов имеет следующие особенности: беловатой окраски, плотный, есть чёткая граница со здоровой кожей; отсутствует местная гиперемия и зуд; отмечается болезненность и чувство «распирания тканей»; при надавливании на отёк ямки не остаётся. С возрастом заболевание постепенно прогрессирует.

Диагноз: в плазме крови отмечается низкий уровень C1ингибитора либо отсутствует его функциональная активность.

Принципы терапии: неэффективны антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды. В период обострения: внутривенно свежезамороженная (или свежая) нативная плазма (источник C1-ингибитора), ε-аминокапроновая или транексамовая кислота (подавляют избыточный фибринолиз). При отёке гортани – госпитализация в ЛОР-отделение. При развитии абдоминального синдрома ‒ наблюдение хирурга. Во всех случаях назначаются препараты, стимулирующие синтез C1-ингибитора в печени (например, Даназол).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) – заболевание, обусловленное дефектом у эритроцитов мембранных белков протектина (CD59) и фактора,

ускоряющего инактивацию комплемента (CD55). Протектин

защищает нормальные клетки от мембран-атакующего комплекса (С5b6789) белков комплемента, препятствуя полимеризации

компонента С9. Белок CD55 разрушает СЗ-конвертазу и С5-

конвертазу классического и альтернативного путей активации комплемента. При отсутствии у эритроцитов мембранных молекул CD59 и CD55 развивается их комплемент-опосредованный лизис.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия является приобретённым заболеванием. Она вызвана соматическими мутациями клетокпредшественников эритроцитов (вероятно, и клеткипредшественницы миелопоэза).

Клиника: пациенты страдают от кризов внутрисосудистого гемолиза эритроцитов, которые происходят на протяжении всего времени суток. В моче больных появляются молекулы свободного гемоглобина (гемоглобинурия), что вызывает её потемнение. Изменение окраски мочи ярко выражено в её утренней (наиболее

29

концентрированной) порции. Поэтому ранее считалось, что гемолиз возникает только в ночное время, что отразилось в названии болезни. Активация белков комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов. Это повышает риск тромбообразования – развиваются артериальные и венозные тромбозы, которые могут стать причиной смерти этих пациентов.

Диагноз: 1) общий анализ крови – признаки гемолитической анемии (снижение количества эритроцитов, увеличение ретикулоцитов); 2) общий анализ мочи – гемоглобинурия; 3) определение методом проточной цитометрии снижения экспрессии у эритроцитов мембранных молекул CD59 и CD55.

Принципы терапии: трансфузии эритроцитарной массы (при тяжёлом состоянии больного и низком уровне гемоглобина); при тромбозах – антикоагулянты, дезагреганты; трансплантация костного мозга.

3) Иммунодефициты вследствие недостаточности гуморального звена иммунной системы

ТРАНЗИТОРНАЯ ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ У ДЕТЕЙ (ТРАНЗИТОРНАЯ МЛАДЕНЧЕСКАЯ ГИПОГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ) – развивается между 1-м и 2-м годами жизни ребёнка (обычно в 3-6 мес.). Заболевание обусловлено тем, что в указанный возрастной период материнские IgG, прошедшие через плацентарный барьер, постепенно разрушаются, а синтез собственных иммуноглобулинов ещё не достиг оптимального уровня.

Клиника: результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы являются частые инфекции верхних дыхательных путей, среднего уха, кожи, слизистых ЖКТ и мочеполовых путей.

Диагноз: в плазме крови отмечается резкое снижение титра IgG (с 13 по 30 месяц жизни ребёнка). Уровни IgM и IgA в некоторых случаях также могут быть снижены.

Принципы терапии: антибиотикотерапия для коррекции инфекционных осложнений. Уровень IgG обычно нормализуется

30

к 2-4 годам жизни ребёнка, что приводит к самопроизвольному выздоровлению.

АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ, СЦЕПЛЕННАЯ С Х- ХРОМОСОМОЙ (БОЛЕЗНЬ БРУТОНА) – заболевание, возникающее вследствие мутации гена, кодирующего тирозинкиназу btk (Bruton’s tyrosine kinase). Фермент необходим для нормальной дифференцировки пре-В-клеток в зрелые В-лимфоциты. Поэтому у больного ребёнка отмечается полное отсутствие в организме зрелых В-лимфоцитов и плазматических клеток. Следствием этого является полное отсутствие в плазме крови всех классов иммуноглобулинов. Тип наследования: сцепленный с X-хромосомой (болеют только мальчики).

Клиника: симптомы заболевания начинают проявляться после 3-4 месяца жизни ребёнка вследствие истощения запаса материнских IgG, прошедших плацентарный барьер. Характерны тяжёлые рецидивирующие инфекции, вызванные пиогенными внеклеточными бактериями – бронхиты, пневмонии, отиты, конъюнктивиты, поражения слизистой ЖКТ, кожи и подкожной клетчатки.

Диагноз: 1) резкое снижение в плазме крови уровней IgG, IgM и IgA; 2) отсутствие в периферической крови зрелых В- лимфоцитов: методом проточной цитометрии определяется низкая экспрессия характерных маркеров В-клеток – мембранных молекул CD19 (является частью их антиген-распознающего рецептора) и CD20 (кальциевый канал мембраны В-лимфоцитов); 3) генотипирование – выявление мутаций гена btk в X-хромосоме.

Принципы терапии: заместительная терапия иммуноглобулинами; антибиотикотерапия при наличии бактериальных инфекций. По показаниям – муколитики, антигистаминные препараты, местные антисептики.

СЕЛЕКТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ IgA – наиболее распространённая форма гуморального иммунодефицита. Возникает вследствие нарушения дифференцировки зрелых В- лимфоцитов в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Генетический механизм заболевания связан с дефектами 18-й