Дефицит внимания и гиперактивность у детей и подростков.36

Гиперактивность или дефицит внимания начинается в детском возрасте с трудностей в концентрации внимания, импульсивности и повышенной гиперактивности. Хотя данное состояние наиболее эффективно лечится психостимуляторами³⁷(см. раздел 6), существуют данные об эффективности бупропиона. В контролируемых исследованиях было обнаружено, что имипрамин и дезипрамин эффективны при лечении поведенческих и когнитивных нарушений, связанных с дефицитом внимания. Имипрамин и дезипрамин использовались в дозах от 2 до 5 мг/кг/сутки. Преимуществами антидепрессантов являются стойкий эффект и прием суточной дозы один раз в день. Основным недостатком ТЦА является их более высокая токсичность (например, антихолинергические и кардиотоксические эффекты и отдельные случаи необъяснимой внезапной смерти у детей). Учитывая высокие цифры коморбидных аффективных и тревожных расстройств, при дефиците внимания могут быть полезны также СИОЗС.

Хронические болевые синдромы.

Трициклические антидепрессанты оказались достаточно эффективными при различных хронических болевых синдромах, даже при отсутствии диагностируемой большой депрессии и зачастую в меньших дозах, чем те, что используются при депрессии. Например, при лечении нейропатической боли анальгетический эффект амитриптилина обнаруживался при его более низком уровне в крови, чем необходимо для развития антидепрессивного эффекта, и наступал раньше (через 1-2 недели лечения), чем ожидался собственно антидепрессивный эффект. В исследованиях у животных имипрамин и амитриптилин продемонстрировали способность потенцировать морфиновую анальгезию и проявили собственный анальгетический эффект.

В клинической практике ТЦА используются при лечении хронических болевых синдромов, особенно при нейропатических болях (например, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии или невралгии тройничного нерва). У больных с головными болями напряжения, болями в спине и прочими хроническими болями в некоторых случаях эмпирически была обнаружена эффективность ТЦА. Наиболее широко при лечении хронических болевых синдромов используются имипрамин и амитриптилин. В одном исследовании было показано, что дезипрамин по эффективности эквивалентен амитриптилину. В том же исследовании флуоксетин оказался неэффективен. Вследствие предпочтительного спектра побочных эффектов лечение следует начинать с дезипрамина. При неэффективности можно попытаться назначить имипрамин, амитриптилин или даже кломипрамин. Из числа новых антидепрессантов в отношении лечения хронических болевых синдромов представляют интерес миртазапин и нефазодон.

Исследовалась также возможность применения ТЦА (особенно амитриптилина) для профилактики мигрени, но результаты были неоднозначны. Хотя в некоторых исследованиях было обнаружено, что амитриптилин превосходит плацебо, он оказался менее эффективен, чем β-блокатор пропранолол. Эффекты применения СИОЗС при головных болях также различны: у некоторых пациентов отмечается облегчение состояния, у других — ухудшение симптоматики.

Выбор антидепрессанта.

В настоящее время практикующему врачу доступно значительное число различных антидепрессантов (табл. 3.3), включая СИОЗС, ТЦА и родственные им соединения, ИМАО и прочие препараты (бупропион, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, ребоксетин и тразодон).

Таблица 3.3. Антидепрессанты (препараты и дозы)

Препарат	Дозировки лекарственных форм (мг)	Средняя доза (мг в сутки)	Интервал применяемых доз (мг/сутки)	Терапевтический уровень в плазме (нг/мл)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:
Флуоксетин (Прозак, Фрамекс, Флоксэт и др.)	К, Т: 10, 20 ЖК: 20 мг/5мл*	20	5-80
Флувоксамин (Феварин*)	Т: 50, 100	150-200	50-300
Пароксетин (Паксил, Рексетин)	Т: 20, 30	20	10-50
Сертралин (Золофт, Стимулотон и др.)	Т: 50, 100	100-150	50-200
Циталопрам* (Ципрамил)	Т: 20, 40	20	10-60
Циклические соединения:
Имипрамин (Мелипрамин и др.)	Т: 10*, 25, 50* К: 75*, 100*, 125*, 150* Ин: 25 мг/2 мл	150-200	50-300	>225а
Дезипрамин** (Петилил* и др.)	Т: 10, 25, 50, 75, 150 К: 25, 50	150-200	50-300	>125
Амитриптилин (Саротен, Эливел, Амиксид*ви др.)	Т: 10, 25, 50, 100*, 150* Ин: 10 мг/мл; 20 мг/мл	150-200	50-300	>120(?)6
Нортриптилин** (Памелор и др.)	К: 10, 25, 50, 75 ЖК: 10 мг/5 мл	75-100	25-150	50-150
Миансерин* (Леривон)	Т: 30	30-90	30-120
Доксепин (Синекван и др.)	К: 10, 25, 50, 75, 100, 150 ЖК: 10 мг/мл	150-200	25-300	100-250 (?)
Тримипрамин** (Сурмонтил)	К: 25, 50, 100	150-200	50-300
Протриптилин** (Вивактил)	Т: 5, 10	15-40	10-60
Мапротилин (Лудиомил)	Т: 10, 25, 50, 75 Ин: 25 мг/5 мл	100-150	50-200
Амоксапин** (Азендин)	Т: 25, 50, 100, 150	150-200	50-300
Кломипрамин (Анафранил, Клофранил и др.)	К: 10, 25, 50, 75* Ин: 25 мг/2 мл	150-200	50-250
Другие препараты:
Бупропион** (Велбутрин, Зибан)	Т: 75, 100	200-300	100-450
Венлафаксин (Эффексор, Эффектин-депо)	К: 75, 100	75-225	75-375
Тразодон (Триттико, Дезерил и др.)	Т: 50, 75*, 100, 150*, 300	200-300	100-600
Нефазадон** (Серзон)		200-300	100-600
Миртазапин* (Ремерон)	Т: 15, 30, 45	30	15-60
Милнаципран* (Иксел)	К: 25, 50	100	30-200
Тиапентин* (Коаксил)	Т: 12,5	37,5	12,5-50
Ингибиторы моноаминооксидазы:
Фенелзин** (Нардил)	Т: 15	45-60	15-90
Транилципромин** (Парнат)	Т: 10	30-50	10-90
Моклобемид* (Аурорикс)	Т: 150, 300	300-600	150-900
Пирлиндол* (Пиразидол)	Т: 25, 50	150-300	50-400

К, капсулы; Ин, инъекционные формы; ЖК, жидкий концентрат или раствор; Т, таблетки.

а — сумма (имипрамин + дезипрамин).***

б — сумма (амитриптилин + нортриптилин).***

в — выпускается с хлордиазепоксидом

* Вставка редактора.

** Препарат или лекарственная форма не зарегистрированы в России.

*** Речь идет о суммарной концентрации в плазме крови принимаемого (первичного) препарата и его активного метаболита в стабильной фармакокинетической фазе. Для большинства антидепрессантов корреляция между концентрацией в крови и терапевтическим эффектом отсутствует.

Для успешного применения антидепрессантов требуется:

1. Правильный выбор пациентов согласно тщательной диагностической оценке.

2. Выбор препарата с приемлемым для данного пациента спектром побочных явлений.

3. Адекватные дозы.

4. Курс лечения должен длиться как минимум четыре, желательно шесть недель при лечении депрессии или панического расстройства и как минимум двенадцать недель при лечении ОКР.

Многие больные депрессией или паническим расстройством не достигают клинического улучшения вследствие неадекватного дозирования, короткой продолжительности лечения или сочетания данных факторов.

Как и в случае с антипсихотическими препаратами, врач не может детально знать все антидепрессанты, представленные на рынке. Врачу достаточно освоить применение нескольких препаратов с различным профилем побочных эффектов и механизмом действия. Наиболее важными доводами в пользу выбора того или иного препарата являются его эффективность при конкретном расстройстве и спектр побочных явлений. Эффективность доступных антидепрессантов при большой депрессии, включая различные ее подтипы, а также при других расстройствах описана в параграфе «Показания». Хотя различные классы антидепрессантов несколько различаются по эффективности лечения различных подтипов депрессии и ОКР, основным клинически значимым различием между антидепрессантами является спектр их побочных явлений. Все ТЦА и близкие к ним соединения (мапротилин и амоксапин) вызывают антихолинергические побочные эффекты и ортостатическую гипотензию. Все они обладают кардиотоксичностью у предрасположенных больных или при передозировке (табл. 3.4). Определяя принципы лечения депрессии, эксперты сходятся во мнении, что препаратами первого ряда должно быть новое поколение антидепрессантов (например, СИОЗС), вследствие их безопасности и высокой переносимости, что важно при проведении длительной поддерживающей терапии. Хотя СИОЗС и венлафаксин в начале лечения могут вызывать возбуждение, бессонницу, тошноту, головную боль и сексуальную дисфункцию, тем не менее они легче переносятся больными, чем циклические соединения. ИМАО могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая ортостатическую гипотензию, требуют соблюдения пищевого режима и могут взаимодействовать с другими препаратами.

Таблица 3.4. Сравнительные клинические характеристики антидепрессантов

Категория и препарат	Выражен-ность седативного эффекта	Выражен-ность антихолинер-гического эффекта	Способность вызывать ортостати-ческую гипотензию	Средняя доза для взрослых (мг/сутки)	Диапазон доз (мг/сутки)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Циталопрам	Низкая	Очень низкая	Очень низкая	20-40	20-80
Флуоксетин	Очень низкая	Очень низкая	Очень низкая	20	10-80
Пароксетин	Низкая	Низкая	Очень низкая	20	10-50
Сертралин	Очень низкая	Очень низкая	Очень низкая	100-150	50-200
Флувоксамин*	Низкая	Очень низкая	Очень низкая	150-200	50-300
Другие антидепрессанты нового поколения
Бупропион	Отсутствует	Очень низкая	Очень низкая	300-450	200-450
Миртазапин	Высокая	Очень низкая	Очень низкая	30-45	15-45
Нефазодон**	Умеренная	Очень низкая	Умеренная	300-600	150-600
Ребоксетин	Очень низкая	Очень низкая	Очень низкая	8-10	4-12
Тразодона	Высокая	Очень низкая	Высокая	150-400	150-600
Венлафаксин	Низкая	Очень низкая	b	75-225	75-375
Милнаципран*	Отсутствует	Очень низкая	Очень низкая	100	50-200
Тианептин*	Низкая	Очень низкая	Очень низкая	37,5	12,5-50
Трициклические и родственные циклические соединенияс
Амитриптилин	Высокая	Очень высокая	Высокая	150-200	75-300
Амоксапин**	Низкая	Умеренная	Умеренная	150-200	75-300
Кломипрамин	Высокая	Высокая	Высокая	150-200	75-250
Дезипрамин	Низкая	Умеренная (самая низкая из ТЦА)	Умеренная	150-200	75-300
Доксепин	Высокая	Высокая	Умеренная	150-200	75-300
Имипрамин	Умеренная	Высокая	Высокая	150-200	75-300
Мапротилин	Умеренная	Низкая	Умеренная	150-200	75-250
Нортриптилин**	Умеренная	Умеренная	Самая низкая из ТЦА	75-100	40-150
Протриптилин**	Низкая	Высокая	Низкая	30	15-60
Тримипрамин**	Высокая	Умеренная	Умеренная	150-200	75-300
Ингибиторы моноаминооксидазы
Изокарбоксазид**	—	Очень низкая	Высокая	30	20-60
Фенелзин**	Низкая	Очень низкая	Высокая	60-75	30-90
Транилципромин**	—	Очень низкая	Высокая	30	20-90
Пирлиндол* (Пиразидол)	Низкая	Низкая	Низкая	150-300	50-400

a— Тразодон связан с развитием сердечных аритмий и приапизма.

b— Венлафаксин вызывает у некоторых пациентов дозозависимое повышение артериального давления.

c— Все трициклические и родственные соединения обладают четко установленной аритмогенной способностью.

* — Вставка редактора. — Прим. ред.

** — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.

Врач общей практики должен уметь применять как минимум два СИОЗС и хотя бы один из прочих антидепрессантов последнего поколения. Вследствие того что психиатры часто привлекаются к лечению тех пациентов, которые не отреагировали на начальную терапию, они должны владеть более широким спектром препаратов, включая новые антидепрессанты, ТЦА и ИМАО. Далее приведены основные принципы выбора антидепрессанта:

1. Целесообразно применять тот препарат, который хорошо помогал и переносился в прошлых эпизодах.

2. Для лучшего обеспечения соблюдения больным режима терапии следует избегать препаратов с высокой антихолинергической активностью (например, амитриптилина, протриптилина). (Вследствие высокой эффективности кломипрамина при лечении ОКР и тяжелой депрессии он используется, несмотря на свою высокую антихолинергическую активность.)

3. У пациентов с ранней бессонницей некоторые врачи все еще предпочитают применение на ночь седативных трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина). Во избежание антихолинергических и кардиоваскулярных побочных эффектов с целью коррекции сна лучше назначать миртазапин и нефазодон, рассчитывая на то, что их дневная седация со временем уменьшится. Альтернативу седативным антидепрессантам может представлять временное назначение бензодиазепинов или других гипнотических средств в комбинации с СИОЗС. При этом расчет делается на последующее уменьшение дозы и отмену гипнотических препаратов после облегчения симптомов депрессии. Седативный трициклический антидепрессант амитриптилин долго пользовался популярностью среди врачей, но в силу своего антихолинергического действия, самого сильного среди ТЦА, он не должен быть препаратом первого выбора. У тразодона антихолинергические побочные эффекты отсутствуют. Препарат обладает сильным седативным эффектом, но его эффективность в качестве монотерапии при депрессии остается под вопросом. Тразодон иногда применяется вместо бензодиазепинов (в дозе 50-300 мг на ночь) для лечения ранней бессонницы у пациентов с депрессией, получающих СИОЗС. У большинства депрессивных больных сон со временем улучшается на фоне лечения любым эффективным антидепрессантом, даже не обладающим седативным эффектом (при условии, что бессонница связана с депрессией). При применении седативных препаратов, наряду с их полезными свойствами, могут длительно сохраняться и побочные эффекты, негативно влияющие на повседневную деятельность и соблюдение режима терапии.

4. Большинство ТЦА производится в виде генериков, которые имеют минимальную стоимость. Однако при рассмотрении прочих прямых и непрямых затрат на лечение, экономические преимущества препаратов первых поколений исчезают.

5. Пациентам, желающим избежать седации, обычно подходят СИОЗС, но наименьшим седативным действием обладают бупропион, ребоксетин и венлафаксин. Среди ТЦА наименьшее седативное воздействие оказывают дезипрамин и нортриптилин.

6. У пожилых пациентов, особенно страдающих запорами или глаукомой, а также у мужчин с аденомой предстательной железы следует применять препараты с минимальными антихолинергическими свойствами, такие как СИОЗС и прочие новые средства. Среди ТЦА наименьшим, но все равно значительным антихолинергическим эффектом обладают дезипрамин и нортриптилин.

7. СИОЗС, бупропион, миртазапин, ребоксетин и венлафаксин обычно не вызывают ортостатическую гипотензию, в то время как прием ТЦА и ИМАО часто сопровождается ее развитием. Некоторое понижение артериального давления может развиваться при приеме тразодона и в меньшей степени нефазодона. Нортриптилин имеет преимущество над остальными ТЦА в силу своей относительно меньшей способности вызывать ортостатическую гипотензию. С применением ТЦА связывают также редкие случаи развития артериальной гипертензии. У небольшого процента пациентов гипертензия может развиваться также после приема высоких доз венлафаксина.

8. У пациентов с заболеваниями сердца, а также с нарушением проводимости следует избегать назначения ТЦА, вследствие их хинидиноподобных свойств.

9. У пациентов с эпилепсией может развиваться первичное депрессивное расстройство или вторичная депрессия. Так как все ТЦА и близкие к ним препараты, а также бупропион могут снижать порог судорожной готовности, предпочтительно применять СИОЗС или другие новые препараты. При использовании комбинации любого антидепрессанта с антиконвульсантом врач должен быть готов к возможным фармакокинетическим взаимодействиям.

10. Большинство антидепрессантов могут вызывать или отягощать сексуальную дисфункцию. ТЦА связаны, главным образом, с эректильной дисфункцией у мужчин. СИОЗС, венлафаксин и ИМАО наиболее часто вызывают задержку оргазма или аноргазмию у мужчин и у женщин. (Данный побочный эффект может оказаться полезным у мужчин с преждевременной эякуляцией.) Может иметь место также снижение либидо. Тразодон связан с развитием тяжелого, но редко возникающего приапизма у мужчин. Бупропион, нефазодон, ребоксетин и миртазапин реже других антидепрессантов вызывают сексуальные нарушения.

11. До сих пор применяются два циклических соединения, которые мы использовать не рекомендуем. Мапротилин обладает высоким риском развития судорожных припадков в дозах свыше 200 мг в сутки, а иногда при меньших дозах. Это ограничивает возможность назначения препарата в адекватных терапевтических дозах. Амоксапин обладает нейролептическим эффектом, что делает его прием аналогичным применению комбинации нейролептика и антидепрессанта, но врач при этом не может контролировать их соотношение. В дополнение к этому, при приеме амоксапина развиваются такие нейролептические побочные эффекты, как акатизия, которые чрезмерно осложняют терапию.

12. Комбинированные препараты, такие как сочетание ТЦА и нейролептика или ТЦА и бензодиазепинового производного, не рекомендуются, так как они не позволяют индивидуально дозировать компоненты препарата.

13. Большинство пациентов с депрессией имеют одно или более коморбидное расстройство, которое должно влиять на выбор препарата в начале лечения. Препарат, применяемый в начале лечения, должен быть эффективен как для лечения коморбидного расстройства, так и для терапии депрессии (как, например, в случае СИОЗС при ОКР или бупропиона при дефиците внимания).