Основы ксенобиологии

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тверской государственный университет»

Н.В. Костюк

ОСНОВЫ КСЕНОБИОЛОГИИ

Конспект лекций

Тверь, 2007

Введение

Все поступающие в организм вещества можно условно разделить на две группы:

Взаимодействие организма с ксенобиотиком складывается из нескольких этапов: поглощение, распределения, превращения и выделения.

аппликация СРЕДА

поглощение

распределение действие

биотрансформация

ОРГАНИЗМ

экскреция

Большинство ксенобиотиков вызывают какую-либо ответную реакцию организма, т.е. являются биологически активными веществами (БАВ). По характеру вызываемого действия БАВ подразделяют на лекарства и токсины. Чужеродные вещества являются предметом изучения фармакологии, токсикологии и в последнее время – ксенобиологии.

Ксенобиология – раздел биологии, изучающий закономерности и пути поступления, выведения, распространения, превращения чужеродных химический соединений в живом организме и механизмы вызываемых ими биологических реакций.

3

Резорбция через кожу

Кожа – самый протяженный орган. Площадь поверхностных кожных покровов взрослого человека составляет в среднем 1,6 м2. Кожа состоит из нескольких слоев. Для резорбции наибольшее значение имеет верхний слой эпидермис, который состоит из ороговевших клеток. Его толщина равна 20-40 мкм, поверхность покрыта жировой смазкой. В роговом слое содержится 5-15% воды. При длительном контакте с водой или водосодержащими средами количество воды в роговом слое увеличивается до 50%, однако, в кровоток вода не проникает. Расстояние, отделяющее роговой слой от капилляров дермального слоя составляет в среднем 0,2- 0,4 мм. В области роста волос, устий сальных и потовых желез целостность рогового слоя нарушается. Здесь же вокруг волосяных фолликулов, сальных и потовых желез локализуется разветвленная сеть капилляров. Кроме того, кожа представляет собой электрически заряженную мембрану. Её наружная поверхность несет отрицательный заряд.

Проникновение веществ через кожу осуществляется тремя путями: через эпидермис (до 99 % вещества), через сальные и потовые железы, через волосяные фолликулы. При трансэпидермальном проникновении веществ возможно как прохождение их непосредственно через клетки, так

5

и через межклеточные пространства. Наиболее распространен механизм пассивного транспорта через мембраны.

На скорость резорбции ксенобиотика через кожу влияют следующие факторы.

1.Площадь и локализация резорбирующей поверхности. Между количеством вещества, проникающего через кожу, и площадью контакта существует прямая зависимость. Наибольшей способностью к резорбции обладает кожа мошонки и подмышечной впадины. Например, для паратиона квота резорбции составляла: наружная область предплечья – 9 %, ладонь - 12 %, живот – 19 %, лоб – 36 %, подмышечная впадина – 64 %, мошонка – 100 %.

2.Свойства самого ксенобиотика, прежде всего, способность растворятся в липидах – липофильность. Гидрофильные, особенно заряженные, молекулы через кожу практически не проникают. Достаточно легко преодолевают кожный барьер липофильные молекулы (хлорированные углеводороды). Однако вещества совсем не растворяющиеся в воде через кожу тоже проникнуть не могут. Они депонируются в жировой смазке и эпидермисе и кровью не захватываются.

3.Экзогенные факторы. Механические повреждения кожи, повреждения рогового слоя эпидермиса, повреждения жировой смазки приводит к усилению резорбции ксенобиотиков. Увлажненная кожа лучше всасывает, чем сухая. На скорость резорбции веществ, находящихся в составе эмульсий, растворов, мазей, влияют свойства носителя (растворителя, мазевой основы).

Резорбция через слизистые оболочки

Слизистые оболочки, не зависимо от того, образованы они многослойным или однослойным эпителием, кубическими или плоскими клетками, лишены рогового слоя и жировой пленки на поверхности. Они покрыты водной, иногда с примесью слизи, пленкой. Их функция состоит в осуществлении обмена веществом между организмом и внешней средой. Эти отличия от кожи объясняют, почему многие вещества достаточно легко проникают через слизистые оболочки.

Резорбция веществ через слизистые определяется следующими факторами:

-агрегатным состоянием вещества (газ, аэрозоль, взвесь, раствор);

-дозой и концентрацией ксенобиотика;

-видом слизистой оболочки, её толщиной;

-продолжительностью контакта;

-интенсивностью кровоснабжения;

6

- дополнительными факторами (параметры среды, степень наполнения желудка и т.д.).

При сравнении разных слизистых оболочек оказывается, наиболее вероятным проникновение вещества через органы дыхания и стенку тонкой кишки. Это объясняется их большой площадью поверхности, малой толщиной слизистых и хорошим кровоснабжением.

Резорбция в ротовой полости.

Многие вещества достаточно быстро всасываются уже в ротовой полости. В резорбции участвуют все отделы ротовой полости. Проникать через слизистые могут лишь вещества, находящиеся в полости рта в молекулярной форме. Поэтому растворы лучше резорбируются, чем взвеси. Взвеси плохо растворимых веществ, во-первых, имеют меньшую площадь контакта с поверхностью слизистой, во-вторых, большая часть вещества находится в агрегатном состоянии, препятствующем резорбции.

Оттекающая от слизистой полости рта кровь поступает в малый круг кровообращения, а затем общий кровоток. Поэтому при резорбции в ротовой полости, всосавшиеся ксенобиотики распределяются в организме минуя печень, что сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений.

Резорбция в желудке.

В целом ксенобиотики плохо всасывается в желудке, что, прежде всего, связано с высокой кислотностью желудочного сока. Соединения не способные к диссоциации в водных растворах, даже при рН=1,0 не несут заряда, и они легко проходят через слизистую желудка (дихлорэтан, четыреххлористый углерод и т.д.). Сильные кислоты и щелочи в любом растворе полностью диссоциированы, и потому переходят в кровь лишь в случае разрушения слизистой оболочки (химический ожег). Для слабых кислот и слабых оснований большое значение имеет величина рКа, определяющая, какая часть растворенного вещества будет находиться в ионизированной и неионизированной форме при данных значениях рН среды. Для слабых кислот кислая среда способствует превращению вещества в неионизированную форму, для слабых оснований низкие значения рН (высокие концентрации водородных ионов в среде) способствует превращению веществ в ионизированную форму. Поэтому в желудке лучше абсорбируются слабые кислоты.

Так, рКа синильной кислоты составляет 9,2. Это означает, что при рН 9,2 около 50% молекул HCN находится в диссоциированной форме (ион CN-). Если рН смещается в кислую сторону, то большая часть, или даже практически все молекулы, переходят в форму недиссоциированного соединения, хорошо растворяющегося в липидах. Поэтому слизистая желудка практически не является барьером для синильной кислоты, а

7

прием цианидов через рот сопровождается быстрым превращением их в кислоту и немедленной резорбцией.

Алкалоид стрихнин, практически полностью ионизирован в кислой среде желудка и потому, при пероральном введении, интоксикация этим веществом у экспериментальных животных не наблюдается, если желудочно-кишечный тракт лигирован между желудком и кишкой.

На резорбцию ксенобиотика сильно влияет содержимое желудка. Если вещество поступает в желудок с пищей, то возможно взаимодействие с её компонентами: растворение в жирах и воде, абсорбция белками и т.д. Поскольку градиент концентрации ксенобиотика при этом снижается, уменьшается и скорость диффузии в кровь. Хорошо известно, что резорбция алкоголя в желудке значительно замедляется при приеме с жирной пищей. Из пустого желудка вещества всасываются лучше, чем из наполненного. Однако, поскольку прием пищи сопровождается изменением рН содержимого и увеличением времени эвакуации из желудка, порой может наблюдаться и увеличение степени резорбции некоторых ксенобиотиков.

Резорбция в кишечнике.

Молекулы – субстраты обмена веществ и структурные элементы живого (глюкоза, аминокислоты, нуклеотиды) резорбируются в кишечнике посредством активного транспорта. Ксенобиотики, наоборот, всасываются преимущественно путем пассивного транспорта. Следовательно, резорбция ксенобиотика процесс дозо-зависимый: чем больше данного вещества в кишечнике, тем выше скорость его всасывания, но при этом процент всосавшегося вещества сохраняется постоянным.

В целом резорбция веществ в кишечника подчиняется тем же законам, что и в желудке, хотя имеются существенные особенности.

–Размеры молекулы. Как правило, с увеличением молекулярной массы проникновение соединений через слизистую уменьшается. Например, инулин, манитол медленнее всасываются, чем низкомолекулярные спирты. Однако в кишечнике новорожденных млекопитающих (крысята, поросята и т.д.) отмечается резорбция даже высокомолекулярных соединений, таких как инсулин, антитела.

–Заряд молекулы. Одновалентные ионы (Cl-, NO2-, NO3-, Na+, K+, Tl+)

легко проникают через слизистую, для ионов с большим зарядом (Mg2+,

Pb2+, Fe3+, SO42-) этот процесс затруднен. Исключение составляют ионы кальция. У человека квота резорбции Са2+ составляет около 30% при поступлении в количестве около 1 г в сутки. Трехвалентные ионы вообще не резорбируются в кишечнике.

8

–Отделы кишечника. Все отделы кишечника принимают участие в резорбции ксенобиотиков. С наивысшей скоростью всасывание происходит в тонкой кишке. Резорбция в толстой кишке происходит сравнительно медленно, т.к. 1) имеет меньшую площадь поверхности слизистой, 2) концентрация ксенобиотика в этом отделе ниже, чем в вышележащих. Для веществ, поступающих через рот, время пребывания их в желудке в целом отсрочивает резорбцию, поэтому скорость перехода веществ из желудка в двенадцатиперстную кишку имеет решающее значение. Холодные растворы быстрее покидают желудок. В этой связи холодные растворы токсикантов порой оказываются более токсичными, чем теплые.

–Содержимое кишечника может выступать в качестве инертного наполнителя, в который включено вещество и из которого замедляется его резорбция. Желчные кислоты, обладая свойствами эмульгаторов, способствуют всасыванию жиров и жирорастворимых ксенобиотиков.

Микрофлора кишечника может вызвать химическую модификацию

молекул токсикантов. Например, кишечная микрофлора может превращать нитраты в нитриты. Образующиеся ионы NO2- проникают в кровь и вызывают образование метгемоглобина, т.е. токсикацию организма. E. coli содержит ферменты, имеющие значение для судьбы токсикантов в организме. Так, под влиянием этих энзимов, в кишечнике возможно расщепление глюкуронидов. Конъюгаты ксенобиотиков с глюкуроновой кислотой (конечные метаболиты веществ, выделяющиеся в кишечник с желчью) - плохо растворимые в жирах и хорошо растворимые в воде соединения, в связи с чем резорбция их в кишечнике затруднена. После отщепления глюкуроновой кислоты липофильность отделившихся молекул существенно возрастает, и они приобретают способность к обратной резорбции в кровоток. Это явление может лежать в основе феномена печеночно-кишечной циркуляции токсиканта.

Резорбция в легких.

Легкие – орган, предназначенный для осуществления обмена газообразным веществом между организмом и окружающей средой. Легкость резорбции веществ легкими обусловлена двумя факторами: большой площадью всасывающей поверхности (у взрослого человека до 70 м2) и небольшой толщиной капиллярно-альвеолярного барьера. Наблюдается следующая закономерность: чем хуже вещество растворяется в воде, тем глубже оно проникает в легкие.

Резорбция газов. Процесс проникновения и распределения в организме газообразного вещества состоит из нескольких последовательных этапов: поступления газа в легкие, его растворение в стенке альвеолы, диффузия газа в кровь, конвекция в кровяном русле, диффузия в ткани. Спустя некоторое время после вдыхания газа

9

устанавливается равновесие в системе распределения ксенобиотика в воздухе, крови и тканях. Причем, время "уравнивания концентраций" можно изменять путем сознательного или бессознательного усиления или ослабления вентиляции легких. Продолжение ингаляции после достижения равновесия не приведет к увеличению содержания ксенобиотика в тканях. С другой стороны, если парциальное давление газа в окружающем, а затем и альвеолярном воздухе снижается (пострадавшего выносят из зоны заражения) равновесие нарушается и газ из организма устремляется в просвет альвеол и во внешнюю среду. С помощью форсированной вентиляции легких можно обеспечить быстрое снижение концентрации газообразного вещества в крови. Так, например, поступают при оказании помощи отравленным некоторыми газообразными или летучими веществами. Пострадавшим ингалируют карбоген - воздух с повышенным содержанием СО2 ,который стимулирует вентиляцию легких.

Переход газа из альвеолы в кровоток осуществляется посредством диффузии и зависит от следующих факторов.

1. Растворимости газа в крови. Растворимость веществ в крови обычно выше растворимости в чистой воде. Это обусловлено взаимодействием газообразных веществ с составными частями крови. Например:

Растворимость газов в жидкостях зависит от температуры и, как правило, с повышением температуры растворимость понижается. Состояние равновесия между кровью и газом при прочих равных условиях устанавливается тем быстрее, чем с большей скоростью растворяется газ.

2.Градиента концентрации газа между альвеолярным воздухом и кровью. Количество газа, растворенного в жидкости, всегда пропорционально величине парциального давления газа (закон Генри).

3.Интенсивности кровотока. Интенсивность легочного кровотока идентична минутному объему сердечного выброса. Чем выше минутный объем, тем больше крови в единицу времени попадает в альвеолярные капилляры, тем больше газа уносится оттекающей от легких кровью и переносится к тканям, тем быстрее устанавливается равновесие в системе распределения газа между средой и тканями.

4.Состояния легочной ткани. Стенка капилляра в норме не представляет собой существенного препятствия для диффундирующих газов. Только в патологически измененных легких (отек легких, клеточная инфильтрация альвеолярно-капиллярного барьера) проникновение газов в кровь затруднено. Уменьшение числа капилляров в легких (эмфизема) -

10