Детская психиатрия под ред. Эйдемиллера / Глава 3-32, приложение

По нарастанию противотревожного действия: сонапакс, хлорпротиксен, эглонил (седуксен, феназепам — из группы «малых» транквилизаторов), лепонекс.

По нарастанию активирующего, психостимулирующего эффекта: сона­ пакс, карбидин, этаперазин, френолон, трифтазин, эглонил, метеразин, галоперидол, триседил, пипортил, мажептил.

Механизм действия нейролептиков

Психические расстройства возникают в результате нарушения нейромедиаторных процессов в ЦНС. В качестве медиаторов передачи нервных им­ пульсов в синапсах выступают серотонин, норадреналин, ацетилхолин, дофа­ мин и т. д.

Психотропные средства оказывают воздействие в тех же структурах мозга, что и медиаторы, способствуя их накоплению или разрушению. Механизмы действия нейролептиков многоплановы и разносторонни и не до конца вы­ яснены. В их комплексном воздействии на нейромедиаторные системы моз­ га важное место занимают:

1) блокирующее действие на 02-рецепторы, а таким образом — на син­ тез и высвобождение дофамина, с чем связаны антипсихотическое действие и экстрапирамидные расстройства;

752 я Глава 20

2)нейролептикам свойственно адренолитическое и связанное с этим ги­ потензивное действие;

3)холинолитические эффекты;

4)антигистаминное действие.

У разных нейролептиков в зависимости от их химической структуры на­ личие и соотношение этих эффектов выражены в различной степени.

Побочные действия нейролептиков

Очень тесно связаны с терапевтическими эффектами и выражены по-раз­ ному в зависимости от химической структуры препарата. Здесь мы рассмат­ риваем эффекты группы антипсихотических средств в целом, индивидуаль­ ные особенности препарата рассматриваются ниже.

Соматические побочные действия

1.Нейролептики, как указано выше, блокируют дофаминергические ре­ цепторы в мезолимбическои системе, экстрапирамидной системе, гипоталаму­ се, вызывая экстрапирамидные и нейроэндокринные изменения (гинекомас­ тию, галакторею, аменорею, увеличение массы тела).

2.В связи с наличием холинолитического эффекта нейролептики вызы­ вают нарушения аккомодации, сухость во рту, запоры.

3.За счет наличия адренолитического действия, при употреблении ней­ ролептиков возможна гипотензия.

4.Агранулоцитоз является следствием прямого токсического действия на костный мозг, встречается в ранней фазе лечения и сопровождается лихо­ радкой.

5.Токсическая кардиомиопатия проявляется в поздней стадии лечения.

6.При нарушении кровообращения предпочтительнее назначение бутирофенонов (галоперидол), так как адренолитические эффекты больше вы­ ражены у алифатических фенотиазинов и производных пиперидина.

7.Фенотиазины могут угнетать дыхание — у больных с хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания безопаснее использование бутирофенонов и оригинальных препаратов.

8.Нейролептики могут нарушать терморегуляцию (галоперидол у де­ тей при передозировке вызывает гипотермию), повышается масса тела (уси­ ление аппетита и снижение двигательной активности), гинекомастия, амено­ рея. Аминазин снижает секрецию гормона роста.

9.При длительном употреблении нейролептиков в крови возможен аг­ ранулоцитоз.

10.Возможно поражение клеток печени (алифатические фенотиазиды и тиоксантены).

11.Снижение моторики и секреции ЖКТ (запоры, адинамические непро­ ходимости).

12.Затруднение мочеиспускания, задержка мочи, недержание мочи — по­ бочный эффект нейролептиков, особенно у детей.

Фармакотерапия нервно-психических расстройств • 753

13.Кожные реакции на прием нейролептиков: эксфолиативный дерма­ тит, многоформная эритема, фоточувствительность — на фенотиазины, пио­ дермия — на лепонекс, токсикодермия — на галоперидол.

14.Обострение или ухудшение узкоугольной глаукомы — серьезное ос­ ложнение при назначении нейролептиков; наличие этого заболевания у па­ циентов или в семейном анамнезе — противопоказания для назначения ней­ ролептиков.

15.Длительное применение фенобарбитала индуцирует печеночные фер­ менты, что приводит к снижению уровня нейролептиков в крови.

Неврологические побочные действия

Встречаются чаще соматических и психических.

Препараты, вызывающие побочные неврологические симптомы, встречаю­ щиеся у детей и подростков, можно классифицировать следующим образом.

1-я группа — препараты, вызывающие резко или умеренно выраженные полиморфные неврологические побочные действия почти у всех больных — мажептил, пипортил, триседил, галоперидол, трифтазин, метеразин.

2;я группа — препараты, вызывающие разнообразные, умеренно выра­ женные неврологические побочные реакции у 50% пациентов: эглонил (внут­ римышечное введение), неулептил, этаперазин.

3-я группа — препараты, вызывающие побочные неврологические дей­ ствия редко (аминазин, тизерцин, френолон, хлорпротиксен, сонапакс, карбидин, пропазин) или не вызывающие побочных неврологических проявле­ ний: лепонекс, эглонил.

Неврологические побочные действия сводятся к 4 синдромам: \) ранние дискинезии;

2)паркинсонизм;

3)акатизия;

4)поздние дискинезии.

Паркинсонизм и поздние дискинезии характерны для более старшего возраста.

На протяжении 1-2 недель с момента назначения нейролептика могут проявляться непроизвольные, периодически повторяющиеся кратковременные сокращения мышц лица, насильственные глотательные движения, перемеще­ ния языка в полости рта, синдром кривошеи (голова непроизвольно повора­ чивается в сторону или приводится к плечу).

Нередко наблюдаются гиперкинезы в форме тремора, атетоидных дви­ жений, баллизма (размашистые движения руками), окулогирные кризы — насильственное стойкое уклонение взора (чаще вверх). Иногда вначале по­ являются боли (как результат мышечной гипертонии), «стягивания» или пре­ обладает скованность, замедленность движений, скудость мимики, изменения осанки и походки.

Помимо ранних дискинезии, типичным побочным эффектом нейролепти­ ков является акатизия — неусидчивость, стремление постоянно менять поло­ жение тела, таксикинезия (непреодолимая потребность в движении), акай-

754 • Глава 20

Таблица 26

Классификация нейролептиков по П. Деникеру

рия (назойливость), которые часто усиливаются к вечеру, нарушают ночной сон, камуфлируя истинную клиническую картину.

Феномен акатизии состоит из 2 компонентов: объективного состояния моторного беспокойства и субъективного стремления к движению. Беспокой­ ство не имеет определенной локализации и может быть подавлено на несколь­ ко мгновений волевым усилием.

Отличительной чертой акатизии, хоть и реже выявляемой клинически, и тем труднее, чем меньше возраст, является ее субъективный компонент, то есть внутреннее состояние беспокойства, чувства дискомфорта, напряжения, непри­ ятные ощущения («тянет вверх», «скручивает»), которые могут сопровождать­ ся дисфорией, тревогой.

В ряде исследований указывается, что нейролептическая акатизия при­ водит к общему ухудшению клинического состояния больных, например, ши­ зофрении. Единственным надежным и радикальным средством лечения ака­ тизии является снижение дозы нейролептика или его полная отмена.

Приводим еще одну классификацию нейролептиков, в которой учитыва­ ются терапевтические и побочные эффекты этих лекарств (табл. 26).

Барнетил (сультоприд, топрал)

Нейролептик бензамидного ряда.

Обладает антипсихотическим и седативным действием. Не имеет антидепрессивного действия.

Фармакокинетика: не куму лиру ется в тканях, распределяется равномерно в течение 2 ч. Свободно проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Незначительно метаболизируется, до 90% выводится с мочой, 10% — с ка­ лом. Т ' / 2 = 3~5 ч. Равновесная концентрация с первого дня лечения. При приеме внутрь достигается максимальная концентрация через 2 ч, при в/м введении — через 25 мин.

Фармакотерапия нервно-психических расстройств • 755

Показания:

1)состояния возбуждения и агрессивности, острое маниакальное состоя­ ние, хронический алкоголизм;

2)острые и хронические психозы с тревогой, манией, бредом, галлюцина­ циями.

Для купирования возбуждения — 0,4-0,8 г/сут в/м. Форма выпуска: табл. 400 мг, амп. 100 мг.

Побочные действия:

1)заторможенность, сонливость, ранние дискинезии шейной и плечевой мускулатуры;

2)поздние дискинезии;

3)злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, бледность, вегетативные расстройства);

4)ортостатическая гипотония, брадикардия, аритмия;

5)аменорея, гинекомастия, ожирение, импотенция, фригидность. Противопоказания:

1)брадикардия;

2)феохромоцитома;

3)гипокалиемия;

4)лактация;

5)прием ряда сердечных препаратов, трициклических АД;

6)повышенная чувствительность;

7)эпилепсия;

8)паркинсонизм;

9)тяжелые сердечные заболевания;

10)беременность.

Взаимодействие: взаимное ослабление с сердечными гликозидами, трициклическими АД, леводопой; усиливает действие гипотензивных, анальге­ тиков, антигистаминных препаратов, барбитуратов, транквилизаторов, алко­ голя.

Сероквель (кветиапин)

Фумарат кветиапина. Проявляет высокое сродство к серотониновым ре­ цепторам по сравнению с допаминовыми. Имеет высокое сродство к гистаминовым и некоторым адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холи- норецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

В клинических исследованиях показал эффективность в лечении пози­ тивных и негативных симптомов шизофрении. Эффективен при приеме 2 раза в сутки.

Фармакокинетика: хорошо всасывается в ЖКТ. Прием пищи не оказы­ вает действия на биодоступность. На 83% связывается с белками плазмы кро­ ви. V /2 приблизительно составляет 7 ч. Около 73% метаболитов выводится почками, а 21% — кишечником.

Показания: острые и хронические психозы.

Форма выпуска: табл. по 25, 100 и 200 мг. Суточная доза у взрослых от 150 до 450-750 мг.

756 • Глава 20

Безопасность и эффективность у детей и подростков не исследовалась. Побочные эффекты аналогичны всей группе, но не часты.

Просулыган

Нейролептик из группы бензамидов.

Блокирует допаминовые рецепторы, вызывая антипсихотический эффект. Имеет антидепрессивное, противорвотное и умеренное растормаживающее действие. В средних дозах не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Фармакокинетика: концентрация в плазме пропорционально дозе.

Т'/ 2 = 7-9 ч.

Максимальная концентрация при приеме внутрь — через 4,5 ч. Выделяется с почками в неизменном виде и с молоком. Мишень-синдром: астенодепрессивный.

Показания:

1; депрессии различной этиологии;

2)депрессии при хроническом алкоголизме;

3)психозы с астенодепрессивный синдромом с навязчивостями;

4)нарушения поведения;

5)мигрень;

6)язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Дозы 200-600 мг — до 2 г/сут.

Форма выпуска табл. 200 мг. Побочные явления:

1)возбуждение, головокружение, расстройства сна;

2)артериальная гипотензия;

3)диспептические явления;

4)нарушения цикла, аменорея. Противопоказания:

1)феохромоцитома;

2)гипертензия;

3)беременность;

4)эпилепсия.

Взаимодействие с другими лекарствами:

с гипотензивными средствами — усиливает; усиливает депрессивный эффект опийных препаратов, анальгетиков, барбитуратов, анксиолитиков.

Эглонил (сульпирид, бетамак)

Нейролептик бензамидного ряда.

До 600 мг/сут — растормаживающий и антидепрессивный эффекты, свы­ ше 600 мг/сут — антипсихотический эффект

Фармакокинетика: при приеме внутрь максимальная концентрация — через 4-5 ч, при в/м введении — через 25 мин. Концентрация в крови про­ порциональна дозе. Связывается с белками крови не более 40%. Быстро про­ никает во все органы и ткани, медленнее в мозг (накапливается в гипофи­ зе). Выводится почками в неизмененном виде, с молоком.

Т'/ 2 = 7ч.

Фармакотерапия нервно-психических расстройств • 757

Выпускается в табл. по 200 мг. Показания:

1)деперсонализационный синдром, сенесто-ипохондрический синдром;

2)астенодепрессивный синдром психотического генеза;

3)психосоматические расстройства;

4)острые и хронические психозы с бредовым синдромом, спутанностью сознания (в дозе свыше 600 мг/сут);

5)психозы с заторможенностью (до 600 мг/сут);

6)неврозы с астенодепрессивным синдромом;

7)дефицитарная симптоматика (малые дозы).

Побочные явления:

1)со стороны ЦНС — редко ранние дискинезии, поздние дискинезии, сон­ ливость;

2)ортостатическая гипотензия;

3)транзиторная гипертермия;

4)гинекомастия, аменорея, импотенция, ожирение.

Противопоказания: феохромоцитома, повышенная чувствительность. Осторожно — у беременных, при почечной недостаточности, эпилепсии. Лекарственное взаимодействие: эффект ослабляется леводопой, усилива­

ет гипотензивные, алкоголь, седативные, анальгетики, снотворные, опийные, транквилизаторы.

Тиапридал (тиаприд)

Нейролептик бензамидного ряда.

Избирательно блокирует допаминовые В2-рецепторы.

Обладает антипсихотическим, анксиолитическим и анальгезирующим дей­ ствием.

Фармакокинетика: в течение 1 ч распределяется в организме. Проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, не связывается с белками крови. Биодос­ тупность 75%. При в/м введении пик концентрации -- через 30 мин, внутрь — через 1 ч.

Незначительно метаболизируется в печени. 70% выводится с мочой в не­ изменном виде. Т 1 /, = 29-36 ч.

Показания:

1)алкогольная абстиненция;

2)возбуждение и агрессия при хроническом алкоголизме;

3)делирий;

4)коррекция мышления и поведения у пожилых;

5)дискинезии.

Дозы взрослых до 300 мг/сут, у детей 100-200 мг/сут. При необходимости — до 1,8 г/сут.

Выпускается в табл. по 100 мг. Побочные явления:

1)злокачественный нейролептический синдром;

2)ранние дискинезии;

758 • Глава 20

3)экстрапирамидная симптоматика;

4)поздние дискинезии;

5)ортостатическая гипотензия;

6)аменорея, ожирение, импотенция;

7)гипертермия.

Противопоказания:

1)прием леводопы и этанола;

2)феохромоцитома.

Осторожно при эпилепсии, почечной и сердечно-сосудистой недостаточ­ ности, болезни Паркинсона.

Лекарственное взаимодействие: является антагонистом леводопы, усили­ вает гипотензию, анальгетики, снотворные, транквилизаторы, алкоголь, опий­ ные, антигистаминные.

Лепонекс (клозапин, азалептин)

Трициклическое производное дибензодиазепина.

Блокирует допаминовые рецепторы в ЦНС, оказывает периферическое и центральное холиноблокирующее действие.

Имеет антипсихотический, седативный, антигистаминный и антисеротониновый эффекты. Не вызывает экстрапирамидных расстройств и общего уг­ нетения.

Фармакокинетика: всасывается при приеме внутрь до 90-95% независи­ мо от приема пищи. Биодоступность — 50-60%. Максимальная концентра­ ция при приеме внутрь — через 2 ч. С белками крови связывается 95%. Пол­ ностью метаболизируется в печени. Т / 2 = 6-26 ч (в среднем 12 ч), поэтому назначается 2 раза в сутки. Выделяется 50% с мочой и 30% с калом в виде метаболитов.

Показания:

1) при шизофрении — мишень-синдромы: галлюцинации, бред, тревога, агрессивность, то есть аффективно-бредовой, аффективно-кататонический, ге- бефрнно-кататонический, полиморфный синдромы; действие — обрывающее; 2) нарушения поведения у детей и подростов с агрессивностью, психомо­ торной возбудимостью при олигофрении, психопатии, психопатоподобном

синдроме.

Дозы с 25 мг до 400-600 мг с постепнным увеличением и последующим снижением.

Форма выпуска: табл. по 25 мг.

Побочные явления: риск возникновения при суточной дозе более 450 мг.

1)агранулоцитоз (в первые 18 нед), эозинофилия;

2)сонливость, усталость, головокружение, редко — акатизия, тремор;

3)сухость во рту, гипертермия, повышенное слюноотделение;

4)тахикардия, гипотония (ортостатическая), аритмия;

5)тошнота, рвота, запоры, задержка мочеиспускания;

6)ожирение, кожные реакции;

7)судорожный синдром.

Фармакотерапия нервно-психических расстройств • 759

Противопоказания:

1)агранулоцитоз;

2)алкогольный и токсический психоз;

3)коматозные состояния;

4)тяжелые заболевания печени, почек, сердца;

5)судорожный синдром.

Назначается в тех случаях, когда нет эффекта от лечения классическими нейролептиками (из-за опасности агранулоза).

Обязателен клинический анализ крови.

Нельзя назначать с препаратами, которые тоже вызывают гранулоцитопению, в частности с нейролептиками-депо.

Контроль крови 1-2 раза в месяц. Относительные противопоказания:

1)аденома простаты;

2)глаукома;

3)заболевания печени, почек, сердца;

4)лактация.

Лекарственные взаимодействия: потенцирует этанол, ингибиторы МАО, наркотические анальгетики, антигистаминные средства, производные бензадиазепина (гипотензия, остановка дыхания, коллапс), гипотензивные средства, подавляющие дыхание.

Зипрекса (оланзапин)

Препарат бензодиазепинового ряда.

Блокирует серотониновые, допаминовые и альфа-адренорецепторы, Н^гистаминовые адренорецепторы. Оказывает антипсихотическое, анксиолитическое, седативное действие.

Фармакокинетика: быстро всасывается в ЖКТ, пик концентрации при приеме внутрь через 5-8 ч. TV2 У ЛИЦ Д° 65 лет — 29-30 ч, старше 65 лет — 49-55 ч.

Метаболизируется в печени. Выводится почками. Показания:

мишень-синдромы: аффективно-бредовой, галлюцинаторно-бредовой при шизофрении (враждебность, подозрительность, эмоциональный и социальный аутизм).

Дозировка индивидуальная, начиная с 10 мг/сут и постепенно увеличи­ вая.

Форма выпуска: табл. по 5 мг, 10 мг. Побочные явления:

1)редко — экстрапирамидные расстройства, акатизия;

2)редко — поздние акатизии;

3)редко — повышение аппетита, запоры, тошнота;

4)редко — ортостатическая гипотензия, периферические отеки;

5) часто — увеличение массы тела, увеличение уровня пролактина в плазме;

760 • Глава 20

6) редко — гинекомастия, галакторея. Противопоказания:

1)повышенная чувствительность;

2)аденома простаты;

3)судорожный синдром;

4)глаукома;

5)поражения печени, почек;

6)беременность, лактация.

Лекарственные взаимодействия: усиливает действие этанола и других нейротропных препаратов, ослабляет эффект леводопы. Активированный уголь уменьшает абсорбцию зипрекса из ЖКТ.

Карбидин (дикарбин)

Производное индола.

Обладает антипсихотическим, антидепрессивным и адренолитическим дей­ ствием.

Психотропный эффект — быстро возникающий стимулирующий и мед­ ленно развивающийся антипсихотический.

Фармакокинетика не исследована.

Мишень-синдром: депрессивно-параноидный при шизофрении, алкоголь­ ный психоз.

Назначается после еды от 12,5 мг, постепенно до 75-150 мг/сут —• 400600 мг/сут. У подростков максимальная суточная доза 75-100 мг в 3 при­ ема.

Форма выпуска: табл. по 25 мг.

Побочные явления: скованность, тремор рук, гиперкинезы. Противопоказания:

1)выраженные нарушения функции печени;

2)отравление опиоидными анальгетиками.

Лекарственные взаимодействия: усиливает действие опиоидных аналь­ гетиков, анестетиков.

Рисполепт(рисперидон)

Производное бензизоксазола.

Антагонист серотонинергических, D-дофаминергических, альфа-адренер- гических рецепторов, не оказывает действия на холинергические рецепторы.

Имеет антипсихотический эффект (бред, галлюцинации, автоматизмы), анксиолитический (уменьшает страх, агрессивность).

Фармакокинетика: всасывается полностью в ЖКТ. Пик концентрации — через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы 88%, частично метаболизируется с образованием активного метаболита. Устойчивый уровень — в течение 1 дня, метаболита — 4-5 дней. Через неделю выводится 70% с мочой, 14% — с калом. Т'/ 2 = 3 ч, активного метаболита — 24 ч.

Показания: продуктивная симптоматика и негативная симптоматика при шизофрении и других психозах.

Дозировка — 2-16 мг/сут в 1-2 приема.