Тема 2 – Ацилирование. Ацилирующие средства (5 часов)

Цель: ознакомить обучающихся с процессами ацилирования и применением их в химико-фармацевтической промышленности.

Задания:

1. Общие сведения о процессах ацилирования.

2. Ацилирующие средства.

3. Ацилирование аминов.

Форма выполнения: рефераты по заданиям темы

Критерии выполнения: самостоятельная работа с литературой по заданиям темы и подготовка реферата

Сроки сдачи: 8 неделя

Критерии оценки: 1 ч СРС = 0,66 балла, 0,663,35 = 2,5 балла

Литература

1 Зелинский Ю.Г. и др. Выделение и очистка веществ в химфармпромышленности / Ю.Г. Зелинский, Б.В. Шемерянкин, Н.М. Шмаков. – М.: Медицина, 1982. – 240 с.

2 Пасет Б.В., Антипов М.А. Практикум по техническому анализу и контролю в производстве химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков: [Для хим. – фармац. техникумов]. – М.: Медицина, 1981, 272 с.

3 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

4 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

5 Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

Контроль (вопросы):

1. Дать пояснение определению ацилированию органических веществ?

2. В чем заключается ацилирование аминов?

3. Какие реакции заложены в основе ацилирования оксигрупп?

4. Как осуществляется ацилирование дикетеном и амидом ацетоуксусной кислоты?

ПРИЛОЖЕНИЕ

Ацилированием называется процесс замены водороды аминогруппы или оксигруппы в органических соединениях (ацилом) - остатком кислородсодержащей минеральной кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты (получающимся отнятием гидроксила от молекулы кислоты).

Ацилирование используют, как метод для введения ацильной группы в лекарственную основу вещества с целью уменьшения его токсичности, например в фенетидин или анилин – для получения фенацетина или антифебрина. С другой целью, вводят ацил временно для уменьшения реакционной способности аминов и фенолов, «защиты» амино- или оксигрупп от атаки других реагентов, если при реакции замещения можно предполагать, что имеющиеся аминогруппа или оксигруппа могут привести к нежелательным соединениям, например при сульфохлорировании или нитровании ароматических аминов и фенолов. Когда же надобность в «защите» минует, ацильную группу устраняют гидролизом. Примером таких реакции является получение сульфацила (альбуцида), где первая ацетильная группа вводится для «защиты» аминогруппы при сульфохлорировании, а вторая – в сульфамидную группу. После чего ацильную группу удаляют гидролизом.

В качестве ацилирующих средств применяют некоторые кислоты, обладающие различной ацилирующей способностью в зависимости от степени диссоциации, а также замещенные кислоты: ангидриды кислот; хлорангидриды кислот; амиды и сложные эфиры кислот. Выбор ацилирующего агента в каждом случае индивидуален и объясняется большой реакционной способностью.

При ацилировании аминов контролируется скорость реакции, которая увеличивается с увеличением основности амина.

Большое распространение получили в химико-фармацевтической промышленности в качестве ацилирующих агентов следующие хлорангидриды: фосген, хлористый ацетил, хлористый бензоил, метиловый и этиловый эфир хлоругольной кислоты, бензолсульфохлорид, фенилуретансульфохлорид. Значение хлоругольных эфиров в качестве ацилирующих средств велико. Они с успехом заменяют дорогостоящие агенты: муравьиную и уксусную кислоты.

Для введения ацетильной группы в амины и фенолы в последнее время предложены кетены, являющиеся внутренними ангидридами уксусной кислоты. Кетен – нестойкий газ (температура сжижения – 41 ⁰), легко димеризуется даже при 0 ⁰ в дикетен (жидкость с удельным весом 1,09 при 20 ⁰), кипящую при 127,4 ⁰, которая путем пиролиза при 550-600 ⁰ вновь переходит в кетен.

Кетен является продуктом получения пиролиза ацетона при 675-750 ⁰ в электропечи сопротивления с цельносварной трубчаткой из сихромаля.

Процесс присоединения кетена к ароматическим аминам сопровождается образованием моноацетильных производных.

Учитывая, что фенолы, как соединения содержащие оксигруппы и подвергаемые ацилированию вещества, труднее вступают в данную реакцию с кислотами, в качестве ацилирующих агентов предлагаются хлорангидриды кислот. Примером ацилирования фенолов может служить получение салола.

Для получения исходных продуктов синтеза пиразолоновых производных, например 1-фенил-3-метил-5-пиразолона, используют для ацетилирования дикетен, как один из реакционноспособных соедиений. Дикетен (ацетилкетен – димер кетена) – внутренний ангидрид ацетоуксусной кислоты. По описанию дикетен – прозрачная, негигроскопичная жидкость, не растворимая в воде, легко растворяется в органических растворителях, обладает острым запахом, пары вызывают слезотечение. По токсичности в ряду с кетенами, он менее токсичен.

При ацилировании аминов, имеющих две аминогруппы обычно замещается лишь один атом водорода аминогруппы. Незамещенный атом водорода обладает кислотными свойствами и может замещаться металлом с образованием соли. При действии сильных ацилирующих средств, взятых в избытке, возможно последовательное вхождение двух ацильных групп. Примерами существования диациламинов построены группы сульфаниламидных препаратов. По другому типу существования диацилдиаминов построены группы барбитуратов.