2. Дайте характеристику раствору Рингера как лекарственной формы.

На основании требований нормативной документации, регламентирующей условия производства и показатели качества инфузионных растворов, объясните требования, предъявляемые к данной лекарственной форме.

Объясните принцип стерилизации фильтрованием и дайте характеристику используемым с этой целью фильтрующим материалам и установкам.

Ответ

При различных патологических состояниях, сопровождающихся потерей крови, шоком, нарушением водно-солевого баланса, кислотно-основного равновесия организма, возникает необходимость введения значительных объемов кровозамещающих жидкостей - инфузионных растворов.

К инфузионным растворам относятся растворы парентерального применения объемом 100 мл и более.

К инфузионным растворам, как и к растворам для инъекций, предъявляются требования:

• Стерильность;

• Стабильность;

• Апирогенность;

• Чистота (отсутствие механических примесей);

• Нетоксичность.

Помимо общих требований еще предъявляются специфические в соответствии со свойствами плазмы крови:

• Изотоничность;

• Изоионичность;

• Изогидричность;

• Изовязкость.

Изотонические растворы - растворы, осмотическое давление которых равно осмотическому давлению биологических жидкостей организма (плазма крови, лимфа, слёзная и спинномозговая жидкость).

Осмотическое давление организма = 7,4 атм при t = 37°С (0,74 МПа). При введении гипертонических растворов происходит плазмолиз эритроцитов, если же вводится жидкость с малым осмотическим давлением (гипотонический раствор) - гемолиз - клетки могут погибнуть. Чтобы избежать таких осмотических сдвигов, необходимо изотонировать раствор до уровня осмотического давления биологических жидкостей организма.

Для определения изотонических концентраций растворов различных веществ используют в основном расчеты тремя методами:

1. По закону Вант - Гоффа и уравнение Менделеева - Клайперона;

2. Криоскопическим методом по закону Рауля;

3. С применением изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду (наиболее простой метод расчета);

Изотонический эквивалент лекарственного вещества по натрию хлориду показывает количество натрия хлорида, которое создает такое же осмотическое давление, как и 1,0 этого вещества в тех же условиях. Чтобы рассчитать изотоническую концентрацию любого раствора надо изотоническую концентрацию раствора натрия хлорида (0,9%) разделить на изотонический эквивалент вещества.

Например, изотонический эквивалент глюкозы (е) = 0,18, изотоническая концентрация = 0,9/0,18 = 5%.

Раствор Рингера имеет состав (согласно Приказу МЗ CP России):

• Натрия хлорида 0,9;

• Калия хлорида 0,02;

• Кальция хлорида 0,02;

• Натрия гидрокарбоната 0,02;

• Воды для инъекций до 100 мл.

Изот. NaCl= 1, 0

Изотоническая концентрация раствора Рингера:

С изот. = 0,9/1,0 = 0,9 %, остальные субстанции входят в минимальных количествах, не оказывает существенного влияния на изотоническую концентрацию раствора Рингера. При приготовлении инфузионного раствора Рингера необходимо учитывать физико - химические свойства входящих компонентов:

• Все вещества должны быть апирогенными и иметь квалификацию «х.ч.» или «ч. да»;

• Натрия гидрокарбонат медленно растворяется в холодной воде, но взбалтывание, нагревание недопустимы , т.к. быстро разлагается с выделением углекислого газа и карбоната натрия (колбы и подставки прикрывать стеклом);

• Разлагаясь при нагревании натрия гидрокарбонат, при охлаждении раствора реакция идет в обратном нагревании с образованием исходного продукта:

t

2NaHCO3 » Na₂C0₃ + С0₂ + Н₂0;

• Флакон с раствором укупоривать только под обкатку;

• Во избежание разрыва флакона в результате накопления СО² его заполнять на ¾ (около 80%) номинального объема;

• Разгружать стерилизатор не ранее чем через 20-30 минут (после снижения давления до атмосферного);

• Вскрывать флакон с раствором не ранее чем через 2 часа после стерилизации, чтобы полностью прошла обратная реакция;

• Растворять и перемешивать без резкого взбалтывания при t не > 20°С;

• При растворении всех входящих компонентов сразу во всем объеме воды для инъекций может образоваться нерастворимый осадок СаСОз;

2NaHCO3 + CaCl² = СаСО_э + 2NaCl + 2С0₂ + Н₂0;

Поэтому при изготовлении раствора Рингера рассчитанный объём воды для инъекций делят на 2 части и готовят два раствора:

1. В стерильную ёмкость отмеривают воды для инъекций 2/3 части, растворяют натрия хлорид (предварительно депирогенизированной при t = 180°С - 2 часа), калия хлорид, добавляют 10% или 50% концентрированный раствор кальция хлорида, перемешивают до полного растворения всех лекарственных веществ;

2. В другой отдельной стерильной емкости во второй части воды для инъекций растворяют натрия гидрокарбонат в закрытом сосуде;

Оба приготовленных раствора стерилизуют при 120°С - 8 минут, после чего в асептических условиях вскрывают оба раствора переливают в один флакон. Провизор - аналитик контролирует раствор на качественное и количественное содержание всех компонентов и рН раствора. Флакон укупоривают той же резиновой пробкой, закрывают под обкатку, контролируют на отсутствие механических включений, оформляют этикеткой и предупредительной надписью «Изготовлено асептически. Срок годности 1 день».

После объединения раствора Рингера рН раствора должен быть 7,8 - 8,2.

Раствор Рингера относится к плазмозамещающим растворам - регулятором водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия. Кроме основных требований и изотоничности эти растворы должны быть изогидричны, соответствовать по концентрации водородных ионов плазме крови изотоничны, что обеспечивается введением компонентов указанного состава (калия хлорид, кальция хлорид, натрия гидрокарбонат, натрия хлорид).

Для удаления частиц и микробов размеров от 5 - 0,05 мкм можно использовать стерильную фильтрацию (микрофильтрацию) и ультрафильтрацию для удаления пирогенных веществ и частиц размером от 0,1 - 0,001 мкм.

Все аппараты для фильтрования в промышленности называются фильтрами; основная рабочая часть их фильтровальные перегородки, к которым предъявляются такие требования:

• Должны хорошо задерживать твердые частицы;

• Иметь малое гидравлическое сопротивление потоку фильтрата;

• Легко регенерироваться;

• Обладать устойчивостью к химическому воздействию разделяемых фаз;

• Не набухать в жидкой среде;

• Иметь достаточную механическую прочность;

• Обладать теплостойкостью при температуре фильтрования;

• Быть доступными и дешевыми;

Фильтровальные установки классифицируются по:

1.Материалам, из которых они изготовлены:

• Хлопчатобумажные;

• Шерстяные;

• Синтетические;

• Стеклянные;

• Керамические;

• Металлические;

• Металлокерамические, что удобно при выборе химически устойчивых фильтров, надежных при использовании;

2. По структуре:

• Гибкие;

• Негибкие;

3.По физическим свойствам:

• Сжимаемые;

• Несжимаемые;

• Зернистые;

4.По принципу работы:

• Работающие в режимах атмосферного давления;

• При разрежении (вакууме);

• При избыточном давлении;

Аппараты для фильтрования:

1. Нутч-фильтры работают под вакуумом, полуются чистые промытые осадки. Нецелесообразно применять для жидкостей со слизистыми осадками, фильтровать эфирные и спиртовые извлечения.

2. Друк-фильтры, работают под избыточном давлением до 12 атм, просты по устройству, высоко производительны, позволяют фильтровать вязкие и летучие жидкости, но выгрузку осадка, чистку и сборку фильтра надо делать вручную.

Рамный фильтр - это пресс - фильтр, работающий под давлением до 12 атм. Имеет все преимущества фильтров. Однако для фильтрования требуются очень прочные материалы/

1. Фильтр «грибок» работает и под вакуумом и при избыточном давлении. Состоит из емкости для фильтруемой жидкости, фильтра в виде воронки («грибок»), на который закрепляется фильтрующая ткань (вата, марля, бумага и т.д.), сборника фильтрата, вакуумного насоса.

Таким образом, фильтрование - важный процесс. Качество растворов зависит от правильно подобранных аппаратов для фильтрования, материалов, скорости фильтрации и др. составляющих.

Стерилизовать раствор Рингера следует термическими методами в паровых стерилизаторах при t 120 °С - в зависимости от объема:

До 100 мл - 120 °С-8мин.

До 500 мл - 120 °С - 12 мин.

До 1000 мл - 120 °С - 15 мин.

Радиационный способ стерилизации основан на бактерицидном действии у - лучей (гамма -лучей), источниками которых служат изотопы Со⁶⁰ (кобальта 60) и Cs¹³⁷ (цезия 137).

Метод рекомендован для изделий из пластмасс, изделий разового применения, перевязочных материалов. Стерилизация с помощью ультрафиолетового излучения лекарственных веществ в штангласах и их растворов в ампулах и флаконах невозможна, т.к. обычное стекло поглощает ультрафиолетовое излучение.